Nghiên cứu đặc điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh nhân tâm thần phân liệt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐINH VIỆT HÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ
ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN
TÂM THẦN PHÂN LIỆT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

ĐINH VIỆT HÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐIỆN NÃO ĐỒ VÀ MỘT SỐ
ĐA HÌNH TRÊN GEN COMT, ZNF804A Ở BỆNH NHÂN
TÂM THẦN PHÂN LIỆT

Chuyên ngành: Khoa học Thần kinh
Mã số: 9720159

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. TRẦN HẢI ANH

2. GS. TS. CAO TIẾN ĐỨC

HÀ NỘI - 2020


iii
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của tôi. Các số
liệu nêu trong luận án có nguồn gốc rõ ràng, đã công bố theo đúng quy định.
Các kết quả nghiên cứu trong luận án do tôi tự tìm hiểu, phân tích một cách
trung thực, phù hợp với thực tiễn của Việt Nam. Các kết quả này chưa từng
được công bố trong bất kỳ nghiên cứu khoa học nào. Nếu có gì sai trái tôi xin
hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
Tác giả luận án

Đinh Việt Hùng


iv
LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và hoàn thành luận án, tôi đã nhận được nhiều sự
hướng dẫn, giúp đỡ, tạo điều kiện của các thầy giáo, cô giáo và nhà khoa học
trong nước. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lòng

cảm ơn chân thành tới Ban Giám đốc Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh
viện Quân y 103, Phòng Sau đại học đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi được
học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó giáo sư -Tiến sĩ Trần Hải Anh,
Giáo sư - Tiến sĩ Cao Tiến Đức, Phó giáo sư - Tiến sĩ Bùi Quang Huy, Phó
giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Sinh Phúc, Phó giáo sư - Tiến sĩ Ngô Ngọc Tản, Tiến
sĩ Nguyễn Minh Hải, Tiến sĩ Đặng Tiến Trường, Tiến sĩ Nguyễn Lê Chiến là
những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình
nghiên cứu và hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành biết ơn các thầy, cô giáo và cán bộ nhân viên Bộ
môn-Khoa Tâm thần Học viện Quân y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ
tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, các đồng nghiệp, bạn bè và người
thân luôn bên cạnh cổ vũ động viên tôi trong suốt thời gian học tập.
Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020
Tác giả luận án

Đinh Việt Hùng


v
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN..................................................................................................iii
LỜI CẢM ƠN........................................................................................................iv
MỤC LỤC...............................................................................................................v
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT.................................................................viii
DANH MỤC CÁC BẢNG....................................................................................ix
DANH MỤC CÁC HÌNH.....................................................................................xi
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU...................................................................3

1.1. Bệnh tâm thần phân liệt..........................................................................3
1.1.1. Khái niệm về tâm thần phân liệt.....................................................3
1.1.2. Bệnh sinh tâm thần phân liệt..........................................................4
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt.........................................14
1.2. Điện não đồ..........................................................................................19
1.2.1. Điện não đồ ở người thường.........................................................19
1.2.2. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt................................22
1.3. Biến đổi gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt............28
1.3.1. Gen ZNF804A và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt......28
1.3.2. Gen COMT và các đa hình trong bệnh tâm thần phân liệt...........34
1.4. Nghiên cứu điện não và gen trong tâm thần phân liệt ở Việt Nam......41
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................43
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................43
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân..........................................................43
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng.......................................................43
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................43
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................43
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................43
2.2.2. Phân nhóm nghiên cứu.................................................................43
2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................44
2.2.4. Thiết bị và vật liệu nghiên cứu......................................................44
2.2.5. Phương pháp nghiên cứu lâm sàng tâm thần phân liệt................49
2.2.6. Phương pháp nghiên cứu điện não đồ..........................................51
2.2.7. Phương pháp nghiên cứu đa hình gen..........................................56


vi
2.3. Xử lý số liệu.........................................................................................60
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................61
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...............................................................62

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu..........................................62
3.2. Đặc điểm các rối loạn tâm thần ở bệnh nhân tâm thần phân liệt..........63
3.2.1. Tiền sử bản thân và gia đình.........................................................63
3.2.2. Ảo giác..........................................................................................64
3.2.3. Hoang tưởng.................................................................................66
3.2.4. Các rối loạn khác..........................................................................68
3.3. Điện não đồ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt........................................70
3.3.1. Năng lượng điện não đồ................................................................70
3.3.2. Biên độ điện não đồ......................................................................76
3.3.3. Tần số điện não đồ........................................................................81
3.3.4. Mối liên quan năng lượng và lâm sàng........................................86
3.3.5. Mối liên quan biên độ và lâm sàng...............................................90
3.3.6. Mối liên quan tần số và lâm sàng.................................................94
3.4. Đặc điểm đa hình của gen COMT, ZNF804A của đối tượng nghiên cứu
.....................................................................................................................98
3.4.1. Đặc điểm đa hình rs1344706 của gen ZNF804A..........................98
3.4.2. Đặc điểm đa hình rs165599 gen COMT.....................................103
Chương 4: BÀN LUẬN......................................................................................109
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu........................................109
4.1.1. Tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu................................109
4.1.2. Tiền sử gia đình và bản thân của bệnh nhân...............................110
4.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu....................................111
4.2.1. Đặc điểm ảo giác của đối tượng nghiên cứu...............................111
4.2.2. Đặc điểm hoang tưởng của đối tượng nghiên cứu......................113
4.2.3. Đặc điểm về rối loạn cảm xúc.....................................................116
4.2.4. Đặc điểm về rối loạn hoạt động..................................................116
4.2.5. Đặc điểm về các triệu chứng âm tính của đối tượng nghiên cứu117
4.3. Điện não đồ trên bệnh nhân tâm thần phân liệt..................................117
4.3.1. Biến đổi năng lượng các sóng điện não đồ.................................117
4.3.2. Biến đổi biên độ các sóng trên điện não đồ................................120

4.3.3. Sự biến đổi tần số các sóng trên điện não đồ.............................122
4.3.4. Mối liên quan giữa lâm sàng và điện não đồ..............................123
4.4. Đa hình của gen ZNF804A, COMT trong bệnh tâm thần phân liệt...125


vii
4.4.1. Đa hình rs1344706 gen ZNF804A trong bệnh tâm thần phân liệt
...............................................................................................................125
4.4.2. Đa hình rs165599 gen COMT trong bệnh tâm thần phân liệt....128
KẾT LUẬN..........................................................................................................136
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................138
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN....................................................................................139
TÀI LIỆU THAM KHẢO..................................................................................140
PHỤ LỤC............................................................................................................. 159


viii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
ADN
C
C4
COMT
CS.
DISC1
EEG
EEGLAB
F
FFT

Fp
GABA
GMR
ICD-10

Viết đầy đủ
Deoxyribonucleic acid
Central
Component 4
Catechol-O-Methyltransferase

Tiếng Việt
Axit deoxy ribonucleic
Trung tâm
Yếu tố 4
Cộng sự

Disrupted in schizophrenia 1
Electroencephalogram
ElectroencephalographyLaboratory
Frontal
Fast Fourier Transform
Frontal Parietal
Gamma Aminobutyric Acid
Glutamate Metabotropic Receptor
International Classification of

Điện não đồ
Trán
Biến đổi Fourier nhanh

Trán đỉnh
Axit gamma amino butyric
Thụ thể chuyển hóa glutamat
Hệ thống phân loại bệnh quốc

Diseases-10
tế phiên bản 10
MATLAB MATrix LABoratory
MRI
Magnetic Resonance Imaging
Cộng hưởng từ
O
Occipital
Chẩm
P
Parietal
Đỉnh
PCR
Polymerase Chain Reaction
Phản ứng chuỗi polymerase
PRODH
Proline Dehydrogenase
PSD
Power Spectral Density
Phổ công suất
SNP
Single Nucleotide Polymorphism
Đa hình đơn
T
Temporal

Thái dương
TTPL
Tâm thần phân liệt
ZNF804A Zinc Finger Protein 804A
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 2.1. Cặp mồi xuôi-ngược sử dụng trong PCR cho rs165599 gen COMT và
rs1344706 gen ZNF804A..........................................................................................48
Bảng 2.2. Cài đặt các thông số kỹ thuật ban đầu đối với ghi điện não đồ..................53
Bảng 2.3. Chu trình nhiệt BigDye............................................................................59
Bảng 3.1. Phân bố về tuổi ở hai nhóm nghiên cứu....................................................62
Bảng 3.2. Phân bố về giới ở hai nhóm nghiên cứu.....................................................62
Bảng 3.3. Đặc điểm về tiền sử bản thân ở bệnh nhân TTPL.....................................63


ix
Bảng 3.4. Tần suất xuất hiện các loại ảo giác ở bệnh nhân TTPL.............................64
Bảng 3.5. Số loại ảo giác xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL.............................65
Bảng 3.6. Phân loại nội dung của ảo thanh ở bệnh nhân TTPL................................65
Bảng 3.7. Sự chi phối hành vi của các loại ảo thanh ở bệnh nhân TTPL..................66
Bảng 3.8. Tần suất xuất hiện các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL....................66
Bảng 3.9. Số loại hoang tưởng xuất hiện đồng thời ở bệnh nhân TTPL....................67
Bảng 3.10. Sự chi phối hành vi của các loại hoang tưởng ở bệnh nhân TTPL..........68
Bảng 3.11. Đặc điểm về rối loạn cảm xúc ở bệnh nhân TTPL..................................68
Bảng 3.12. Đặc điểm của hoạt động có ý chí ở bệnh nhân TTPL..............................69

Bảng 3.13. Các triệu chứng âm tính ở bệnh nhân TTPL..........................................69
Bảng 3.14. Tần suất alen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu............................100
Bảng 3.15. Tần suất alen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu..............101
Bảng 3.16. Tần suất alen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu................101
Bảng 3.17. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở hai nhóm nghiên cứu......................102
Bảng 3.18. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu........102
Bảng 3.19. Phân bố kiểu gen của rs1344706 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu..........103
Bảng 3.20. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu.................105
Bảng 3.21. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu..106
Bảng 3.22. Tần suất alen của đa hình rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu
....................................................................................................................... 106

Bảng

Tên bảng

Trang

Bảng 3.23. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở hai nhóm nghiên cứu...........107
Bảng 3.24. Phân bố kiểu gen của đa hình rs165599 ở nam giới hai nhóm nghiên cứu
............................................................................................................................... 107
Bảng 3.25. Phân bố kiểu gen đa hình rs165599 ở nữ giới hai nhóm nghiên cứu.....108


x
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 2.1. Hệ thống Neurofax EEG-9000 ghi điện não đồ.........................................46
Hình 2.2. Sơ đồ vị trí đặt các điện cực theo hệ thống 10 - 20%.................................52
Hình 2.3. Cửa sổ nhập thông tin sau khi khởi động chương trình............................52
Hình 2.4. Hình ảnh hiện thị quá trình ghi điện não đồ (ảnh chụp màn hình)............53
Hình 3.1. Đặc điểm tiền sử gia đình ở bệnh nhân TTPL...........................................64
Hình 3.2. Năng lượng sóng alpha ở điện não đồ nền.................................................70
Hình 3.3. Năng lượng sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng......................71
Hình 3.4. Năng lượng sóng delta ở điện não đồ nền..................................................72
Hình 3.5. Năng lượng sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.......................73
Hình 3.6. Năng lượng sóng theta ở điện não đồ nền..................................................74
Hình 3.7. Năng lượng sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng......................75
Hình 3.8. Biên độ sóng alpha ở điện não đồ nền.......................................................76
Hình 3.9. Biên độ sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng............................77
Hình 3.10. Biên độ sóng delta ở điện não đồ nền.......................................................78
Hình 3.11. Biên độ sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng............................79
Hình 3.12. Biên độ sóng theta ở điện não đồ nền......................................................80
Hình 3.13. Biên độ sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng...........................81
Hình 3.14. Tần số sóng alpha ở điện não đồ nền.......................................................82
Hình 3.15. Tần số sóng alpha ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng............................83
Hình 3.16. Tần số sóng delta ở điện não đồ nền........................................................83
Hình 3.17. Tần số sóng delta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.............................84
Hình 3.18. Tần số sóng theta ở điện não đồ nền........................................................85
Hình 3.19. Tần số sóng theta ở nghiệm pháp kích thích ánh sáng.............................85
Hình 3.20. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân................86
Hình 3.21. Mối liên quan năng lượng sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân..................87
Hình 3.22. Mối liên quan năng lượng sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân...................................87

xi
Hình

Tên hình

Trang

Hình 3.23. Mối liên quan năng lượng sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân.......88
Hình 3.24. Mối liên quan năng lượng sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân........89
Hình 3.25. Mối liên quan năng lượng sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân........89
Hình 3.26. Mối liên quan biên độ sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân.......................90
Hình 3.27. Mối liên quan biên độ sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân........................91
Hình 3.28. Mối liên quan biên độ sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân........................92
Hình 3.29. Mối liên quan biên độ sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân..............92
Hình 3.30. Mối liên quan biên độ sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân...............93
Hình 3.31. Mối liên quan biên độ sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân...............94
Hình 3.32. Mối liên quan tần số sóng alpha và ảo giác ở bệnh nhân.........................94
Hình 3.33. Mối liên quan tần số sóng delta và ảo giác ở bệnh nhân..........................95
Hình 3.34. Mối liên quan tần số sóng theta và ảo giác ở bệnh nhân..........................96
Hình 3.35. Mối liên quan tần số sóng alpha và hoang tưởng ở bệnh nhân................96
Hình 3.36. Mối liên quan tần số sóng delta và hoang tưởng ở bệnh nhân.................97
Hình 3.37. Mối liên quan tần số sóng theta và hoang tưởng ở bệnh nhân.................97
Hình 3.38. Mô tả kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên keo Agarose 1%
ở nhóm bệnh (A) và nhóm chứng (B).......................................................................98
Hình 3.39. Mô tả kết quả xác định kiểu gen rs1344706 của ZNF804A.....................99
Hình 3.40. Kết quả điện di sản phẩm PCR đoạn gen đích trên gel Agarose 1%.....103
Hình 3.41. Kết quả xác định kiểu gen của rs165599 của COMT.............................104


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tâm thần phân liệt (TTPL) là một nhóm bệnh loạn thần nặng, với đặc
trưng là các triệu chứng loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực,
hành vi thanh xuân và ngôn ngữ thanh xuân. Các triệu chứng của TTPL rất đa
dạng, phong phú và luôn thay đổi theo thời gian [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],
[8].
Trên thế giới có hàng chục triệu người bị TTPL, chiếm khoảng 1%
dân số thế giới và hàng năm tăng thêm 0,15% dân số. Tỷ lệ mắc bệnh này ở
Việt Nam là 0,3-0,8% và hàng năm tăng thêm 0,1-0,15% dân số [2].
Trong nhiều thập kỷ qua, các tác giả đã tập trung nghiên cứu bệnh
nguyên và bệnh sinh của tâm thần phân liệt theo các khuynh hướng như di
truyền [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], các chất dẫn
truyền thần kinh [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29],
[30], [31], [32], các yếu tố môi trường [19], [20]... Mỗi giả thuyết về tâm thần
phân liệt đều có ưu điểm và những mặt hạn chế của nó. Ví dụ, giả thuyết về
vai trò của các chất dẫn truyền thần kinh như dopamin [19], [21], serotonin
[22] hay glutamat [19], [23], [32] có thể giải thích được nhiều vấn đề về triệu
chứng dương tính, âm tính, điều trị bệnh bằng thuốc an thần, các tác dụng phụ
của thuốc... Nhưng giả thuyết này cũng còn những hạn chế khi không giải
thích được sự hình thành và tiến triển của bệnh. Những nghiên cứu về hình
thái bệnh học của não [20], [30], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],
[41], [42], [43], [44], [45], [46], điện sinh lý não [47], [48], [49], [50], [51],
[52], [53], [54], [55], chức năng tuần hoàn não, hoá sinh trong não, miễn dịch
học [20], [30], [33]… vẫn chỉ là các giả thuyết phản ánh một khía cạnh nào đó
của quá trình tiến triển của bệnh. Giả thuyết về di truyền, tuy có nêu được
nguồn gốc sinh học của bệnh tâm thần phân liệt và có ý nghĩa quan trọng,
nhưng vẫn chưa trả lời được một số câu hỏi như tại sao các cặp sinh đôi cùng


2

trứng lại có tỷ lệ mắc bệnh không giống nhau. Tương tự như vậy, các giả
thuyết về vai trò của điện sinh lý não vẫn còn chưa đồng nhất.
Ở Việt Nam, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu về tâm thần phân
liệt, nhưng phần nhiều dừng lại ở mức độ mô tả các triệu chứng lâm sàng, tiến
triển và điều trị bệnh và cũng đã có những quan tâm nghiên cứu điện não [48],
song vẫn còn đó những hạn chế cho mong muốn tìm hiểu về đặc điểm của
chúng trong bệnh lý thần kinh, đặc biệt với tâm thần phân liệt. Những nghiên
cứu về biến đổi ở mức phân tử, di truyền và gen trong bệnh tâm thần phân liệt
trên thế giới [1], [2] có đề cập tới vai trò của những gen như Catechol-Omethyltransferase và Zinc-finger protein 804A [13], [14], [15], [16], [17],
[18], [37] nhưng còn ít công bố về đặc điểm đa hình các gen này trên các
bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Việt Nam.
Trong những thập niên trước đây, các nghiên cứu về bệnh nguyên, bệnh
sinh, gồm cả điện não và những vấn đề di truyền của bệnh còn gặp nhiều khó
khăn, phức tạp cả về quy trình kỹ thuật và trang bị kỹ thuật chưa phù hợp với
hoàn cảnh ở trong nước. Đến nay, nhờ có những công cụ kỹ thuật và phương
pháp mới, như điện não đồ định lượng Quantitative electroencephalography
[49], [50], [51] và giải trình tự thế hệ mới [15] đã giúp cho định hướng nghiên
cứu sâu về cả điện não với nhiều chỉ số và di truyền phân tử trong tâm thần
phân liệt trở nên khả dĩ. Bởi vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc
điểm điện não đồ và một số đa hình trên gen COMT, ZNF804A ở bệnh
nhân tâm thần phân liệt” nhằm các mục tiêu sau:
1/ Mô tả điện não đồ và mối liên quan điện não đồ với đặc điểm lâm
sàng ở bệnh nhân tâm thần phân liệt.
2/ Phân tích tần suất alen và phân bố kiểu gen của đa hình rs1344706
trên gen ZNF804A, đa hình rs165599 trên gen COMT ở bệnh nhân tâm
thần phân liệt.


3
Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Bệnh tâm thần phân liệt
1.1.1. Khái niệm về tâm thần phân liệt
Thuật ngữ “Schizophrenia” gọi là tâm thần phân liệt (TTPL) bắt nguồn
từ chữ Hy Lạp “Schizo” có nghĩa là chia tách, phân rời và “phrenia” có nghĩa
là tâm hồn, TTPL là một nhóm bệnh có bệnh sinh khác nhau. Đây là một bệnh
loạn thần nặng tiến triển từ từ, có khuynh hướng mạn tính, căn nguyên hiện
nay chưa rõ ràng, làm cho người bệnh dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài,
thu dần vào thế giới bên trong, làm cho tình cảm trở nên khô lạnh dần, khả
năng làm việc, học tập ngày càng sút kém, có những hành vi, ý nghĩ kỳ dị,
khó hiểu [3], [4].
Bệnh TTPL có các rối loạn đặc trưng như: rối loạn tư duy, rối loạn cảm
xúc và hành vi. Các triệu chứng này gồm nhóm các triệu chứng dương tính
như: hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực; và các triệu chứng âm tính như:
cảm xúc cùn mòn, vô cảm, thu hẹp quan hệ xã hội, thu mình, suy giảm thích
thú, tư duy và ngôn ngữ nghèo nàn [5].
Theo Bùi Quang Huy (2011), TTPL là một bệnh tâm thần nặng với các
triệu chứng lâm sàng rất đa dạng. Tổn thương của bệnh thể hiện ở nhận thức,
tri giác, tư duy, cảm xúc, hành vi…Các triệu chứng của bệnh có thể khác nhau
ở các bệnh nhân và chúng thay đổi theo thời gian, nhưng tác động của bệnh
đối với bệnh nhân thường là nghiêm trọng và kéo dài. Bệnh thường bắt đầu ở
tuổi 25 và kéo dài suốt đời, gặp ở mọi tầng lớp xã hội. Bệnh nhân dần trở
thành gánh nặng cho gia đình và cho xã hội [3].
Đa số các nhà tâm thần học đều thống nhất rằng: bản chất của bệnh
TTPL là sự chia cắt tính thống nhất hoạt động tâm thần, gây rối loạn các chức
năng tâm thần. Quá trình tiến triển mạn tính của bệnh dẫn đến sự biến đổi
nhân cách người bệnh theo kiểu phân liệt: thiếu hoà hợp, tự kỷ, tư duy nghèo


4

nàn, cảm xúc cùn mòn, trí tuệ sa sút, hành vi lập dị thụ động…
1.1.2. Bệnh sinh tâm thần phân liệt
1.1.2.1. Vai trò của di truyền
* Nghiên cứu về gia đình bệnh nhân
Có nhiều bằng chứng đáng tin cậy cho thấy có vai trò rõ ràng của gen di
truyền trong bệnh TTPL [1], [3], [6]. Những người họ hàng bậc 1 của bệnh
nhân TTPL (bố, mẹ, anh, chị em và con) có tỷ lệ cùng bị bệnh này rất cao.
Còn những người họ hàng bậc 2 (cô, dì, chú, bác, ông, bà và cháu) của bệnh
nhân có tỷ lệ cùng bị TTPL giảm đi nhiều. Tuy nhiên, tỷ lệ cùng bị bệnh
TTPL ở các cặp sinh đôi cùng trứng chỉ từ 40-50% mặc dù họ có bộ gen di
truyền giống hệt nhau [1], [7], [17]. Điều này chỉ ra rằng gen di truyền không
phải là nguyên nhân duy nhất gây ra TTPL. Người ta tin rằng hiện nay có một
số gen góp phần gây ra bệnh TTPL, nhưng những gen bệnh này cần phối hợp
với các yếu tố khác mới gây ra bệnh TTPL [1], [8], [9], [10], [11], [17], [19].
Các yếu tố môi trường không thuận lợi là các biến cố trong quá trình
mang thai của phụ nữ, trẻ em sống trong môi trường căng thẳng... Khi một
người mang một lượng gen bệnh đủ lớn, kết hợp với yếu tố môi trường bất lợi
nêu trên, họ có thể bị bệnh TTPL. Còn người có ít gen bệnh hơn, nếu tiếp xúc
với các yếu tố môi trường không thuận lợi, vẫn có thể vượt qua mà không bị
TTPL [1], [17]. Người ta không tìm thấy một gen đơn lẻ nào có khả năng gây
ra bệnh TTPL. Nguy cơ mắc bệnh TTPL liên quan với các gen ở nhiều nhiễm
sắc thể [3], [12], [15], [16], [17], [19]. Tuy vai trò gây bệnh của mỗi một gen di
truyền là tương đối nhỏ, nhưng với một nhóm gen bệnh đủ lớn thì nguy gây
bệnh TTPL là rất cao.
Nghiên cứu di truyền mức độ phân tử sử dụng các phương pháp mới để
xác định trình tự gen trên người nói chung và gen trong nhiều bệnh, gồm cả
TTPL. Phương pháp đầu tiên dựa trên ADN là phân tích liên kết, nhằm phát


5

hiện các vùng trong bộ gen ở các mẫu của các gia đình bị bệnh và các cặp anh
chị em mà không xác định biến đổi của alen cụ thể. Các nghiên cứu di truyền
phân tử trong TTPL tiếp sau là giải pháp “gen ứng viên”, với thiết kế bệnhchứng để tìm hiểu các gen có khả năng gây mắc bệnh. Giải pháp này dựa trên
phát hiện từ phân tích liên kết dựa theo vị trí hoặc chức năng (ví dụ: các gen
mã hóa các protein liên quan chất dẫn truyền thần kinh dopamin hay
serotonin). Hiện đuợc biết có tới trên 1000 gen ứng viên, với một số được
quan tâm nhiều trong số đó như C4, PRODH, GRM3, DISC1, ZNF804A,
COMT... được đề cập tới ở đây [3], [9], [10], [11], [12], [15], [16], [17], [19],
[37], trong đó quan tâm chủ yếu về đa hình đơn nucleotid ở các gen này.
Đa hình đơn nucleotid (single nucleotide polymorphism, SNP) (sau đây
gọi tắt là đa hình) là loại biến đổi di truyền phổ biến nhất ở người. Mỗi đa
hình đại diện cho một sự khác biệt ở một nucleotid (đơn vị cơ sở trên ADN).
Ví dụ, một đa hình có thể thay thế cho nucleotid cytosin (C) bằng nucleotid
thyamin (T) ở một chuỗi ADN [9], [10], [11].
* Các nghiên cứu về một số gen bệnh
Đầu tiên nói về gen Component 4 (C4): gen có hai vị trí alen gần nhau
gọi là C4A, C4B và được nghiên cứu nhiều nhất những năm gần đây. Năm
1985, Rudduck và CS. nghiên cứu gen C4 ở 165 bệnh nhân TTPL và 330
người khỏe mạnh thấy có sự biến đổi về alen và kiểu gen ở C4B trong số
những bệnh nhân TTPL so với nhóm chứng. Để khẳng định vai trò quan trọng
của gen C4 trong cơ chế bệnh sinh TTPL thì Sekar và CS. (2016) khi phân
tích dữ liệu của 7751 đa hình từ 28799 bệnh nhân TTPL và 35986 người khỏe
mạnh, tác giả thấy các đa hình của C4 liên quan mật thiết với TTPL với
p=3,6×10(−24) [9], [10].
Khi nghiên cứu về gen Proline dehydrogenase (PRODH) thì Ota và CS.
(2014) chỉ ra rằng đa hình rs2904552 liên quan với TTPL, mối liên quan này


6
thể hiện ở tần suất alen G (p=0,002) và kiểu gen GG (p=0,048) khi phân tích

trên 12 đa hình của gen PRODH ở 192 bệnh nhân TTPL và 179 người khỏe
mạnh. Đồng thời tác giả cũng khẳng định gen PRODH làm thay đổi chức
năng của vỏ não ở bệnh nhân TTPL [11]. Còn Guo và CS. (2018) khi phân
tích đa hình rs372055 của gen PRODH trên 3398 bệnh nhân TTPL và 3171
người khỏe mạnh thì thấy những người mang alen T có nguy cơ cao bị TTPL
[12].
Với gen Glutamate receptor metabotropic 3 (GRM3) thì Fujii và CS.
(2003) thấy có sự khác biệt đáng kể về tần suất alen và phân bố kiểu gen của
đa hình rs1468412 giữa 100 bệnh nhân TTPL và 100 người khỏe mạnh Nhật
Bản (lần lượt với p=0,011 và p=8,3×10(-4)). Theo Bishop và CS. (2011) khi
nghiên cứu 95 bệnh nhân TTPL thì thấy đa hình rs1989796 và rs1476455 của
gen GRM3 có liên quan đến các triệu chứng loạn thần thông qua thang điểm
đánh giá loạn thần ngắn. Đối với alen C của đa hình rs1476455 có điểm số về
đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với người mang alen A (55,1 ±
10,4 so với 48,3±9,2; F=7,6; p=0,0071). Ngoài ra với alen C của đa hình
rs1989796 có điểm số về đánh giá loạn thần ngắn cao hơn đáng kể so với
người mang alen T (50,1±5,7 so với 55,8±10,5; F=7,1; p=0,0091). Điều này
cũng được khẳng định bởi Saini và CS. (2017) khi tìm thấy mối liên quan của
đa hình rs2237562, rs13242038 và rs917071 của gen GRM3 với TTPL ở
nghiên cứu 11318 bệnh nhân TTPL và 13820 người khỏe mạnh [13],[14],
[15].
Một gen nữa cũng được nhiều nhà nghiên cứu trên thế giới tập trung
phân tích đó là gen Disrupted-in-schizophrenia-1 (DISC1), gen này được
nhận diện toàn diện có liên quan đến TTPL trong nghiên cứu di truyền học ở
người Scotland với 2 đa hình rs751229 và rs 3738401 [16]. Gen DISC1 ở
người Châu Á là mối quan tâm lớn nhất của các nhà nghiên cứu, theo Kim
và CS. (2008) khẳng định vai trò của đa hình rs821616 ở 303 bệnh nhân


7

TTPL và 300 người khỏe mạnh Hàn Quốc với p=0,015. Sau đó Norlelawati
và CS. (2015) khi nghiên cứu vai trò của rs4658971, rs1538979 và
rs2509382 ở vị trí 11q14.3 của DISC1 ở 225 bệnh nhân TTPL và 350 người
khỏe mạnh thuộc dân tộc Mã Lai, tác giả thấy đa hình rs4658971 (p=0,030;
OR=1,43) và đa hình rs1538979 (p=0,036; OR=1,35) có liên quan với
TTPL; khi tìm mối liên quan của đa hình với giới tính thì tác giả thấy rằng
đa hình rs2509382 liên quan mật thiết với nam giới ở TTPL (p=0,0082;
OR=2,16) [17], [18].
1.1.2.2. Rối loạn các chất dẫn truyền thần kinh trung ương
* Dopamin
Trong số các giả thuyết hiện đại về TTPL, giả thuyết nhận được nhiều
thời gian và công sức nhất chính là giả thuyết về dopamin. Kaplan (2007) đã
cho rằng TTPL là hậu quả của hiện tượng tăng nồng độ dopamin ở khe
synap của các tế bào thần kinh hệ dopamin ở não. Mặt khác, nhiều công
trình nghiên cứu đã chứng minh được sự tăng hoạt động của các thụ cảm thể
dopamin ở não mà rõ ràng nhất là tăng hoạt động các thụ cảm thể dopamin
D2 ở não [19].
Một bằng chứng gián tiếp về tăng hoạt động của các thụ cảm thể
dopamin trong TTPL là hiệu quả điều trị TTPL của thuốc an thần kinh. Các
thuốc này có tác dụng điều trị TTPL do tác dụng ức chế các thụ thể dopamin
D2. Hiệu lực của thuốc phụ thuộc khả năng tác động của thuốc trên thụ cảm
thể D2. Frankle và CS. (2002) tổng hợp các nghiên cứu hình ảnh thần kinh
trên in vivo của phương pháp điều trị trong TTPL đều nhắm tới các thụ thể
dopamin, cho thấy ở liều lâm sàng hầu hết các loại thuốc an thần hiện đang
được cấp phép có tác động chặn thụ thể dopamin D2 [20]. Phân tích tổng hợp
của Howes và CS. (2012) với 44 nghiên cứu ở 618 bệnh nhân TTPL với 606
người khỏe mạnh, tác giả thấy hoạt động của hệ dopaminergic tăng hơn ở
bệnh TTPL [21].

8
* Seretonin
Giả thuyết serotonin trong TTPL xuất phát từ những nghiên cứu sớm về
tương tác giữa chất gây ảo giác D-lysergic acid diethylamide và serotonin ở
các hệ thống ngoại vi. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hai nhóm gây ảo giác
tâm thần-indoleamin (như D-lysergic acid diethylamide) và phenethylamin
(như mescaline) tạo tác dụng trung ương qua tác động lên các thụ thể
serotonin. Các dấu hiệu mạnh mẽ nhất chứng tỏ rằng serotonin đóng một vai
trò trong TTPL là hiệu quả của thuốc chống loạn thần không điển hình mới
đối kháng serotonin, có tác dụng làm giảm triệu chứng dương tính ở bệnh
nhân TTPL tốt hơn so với thuốc đối kháng dopamin [1].
Khi tổng hợp 50 nghiên cứu trên 8 thụ cảm thể serotonin khác nhau ở 684
bệnh nhân TTPL và 675 người khỏe mạnh, Selvaraj và CS. (2014) cho thấy các
thụ thể tăng là 5-HT1A vùng trán trước tăng (85 bệnh nhân và 94 người khỏe
mạnh) và thụ thể 5-HT2A vùng trán trước (168 bệnh nhân và 163 người khỏe
mạnh) trong TTPL so với chứng. Tác giả kết luận rằng rối loạn chức năng hệ
serotonergic có vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của TTPL [22].
Những năm gần đây các nghiên cứu về serotonin càng được chú trọng,
nghiên cứu Lowe và CS. (2018) cho thấy clozapine có ái lực cao hơn tại các vị
trí thụ thể 5-HT2A so với các vị trí D2, có vai trò quan trọng trong điều trị bệnh
TTPL [23]. Như vậy, rối loạn serotonin là một nguyên nhân dẫn đến bệnh TTPL,
nhưng thể hiện qua tương tác serotonin-dopamin trong não bộ của bệnh nhân
TTPL.
* Những bất thường của hệ thống GABA
GABA (gamma amnio butyric acid) là một dẫn truyền thần kinh được
tổng hợp trong não và đóng một vai trò quan trọng trong hệ thống thần kinh
trung ương và những nghiên cứu mới cho thấy có vai trò của hệ thống dẫn
truyền thần kinh này trong bệnh sinh của TTPL [24], [25], [26].
Yoon và CS. (2010) cho thấy giảm nồng độ GABA ở bệnh nhân TTPL có
liên quan đến nhận thức và ảo thị giác của bệnh nhân [27]. Marsman và CS.

(2014) cũng thấy GABA ở vùng não trán trước ở TTPL thấp hơn so với ở


9
người khỏe mạnh [28]. Rowland và CS. (2016) thì thấy nồng độ của GABA
thấp hơn đáng kể ở 31 bệnh nhân TTPL lớn tuổi so với ở 37 người lớn tuổi
khỏe mạnh, nhưng không giảm ở 29 bệnh nhân TTPL trẻ tuổi so với ở 40
người trẻ cùng độ tuổi. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng GABA giảm có tác động
đến chất lượng sống ở bệnh nhân TTPL [29].
* Những bất thường của hệ thống glutamat
Giả thuyết glutamat được thừa nhận trong cơ chế bệnh sinh TTPL, điều
này được thể hiện rằng các rối loạn tâm thần có thể được gây ra bởi rối loạn
hoạt động của các synap hệ glutamatergic và các thụ thể hệ này (như hệ thụ
thể NMDA, AMPA/kainate). Các bằng chứng cho giả thuyết này xuất phát từ
các nghiên cứu về nồng độ glutamat trong dịch não tủy của 20 bệnh nhân
TTPL thấp hơn nồng độ glutamat trong dịch não tủy của 44 người khỏe mạnh
(13,4±0,6 nmol/ml so với 25,8±0,7nmol/ml, p<0,001) [30]. Goff và CS.
(2001) cho rằng rối loạn chức năng dẫn truyền hệ glutamat có thể đóng vai trò
quan trọng trong bệnh sinh TTPL, đặc biệt các triệu chứng âm tính và suy
giảm nhận thức liên quan trong bệnh, hệ này cũng là nơi được cho là một
đích cho thuốc điều trị bệnh [31]. Các neuron hệ glutamatergic là các con
đường hưng phấn chính liên kết vỏ não, hệ limbic và đồi thị, đồng thời tác
giả cũng thấy có thay đổi ở trước và sau synap ở các neuron hệ này ở một
số vùng não trong TTPL. Năm 2017 Chen và CS. nhận thấy nồng độ
glutamat bất thường trong vỏ não trán trước ở 24 bệnh nhân TTPL so với ở
24 người khỏe mạnh [32]. Như vậy, các nghiên cứu đó ủng hộ cho giả
thuyết bất thường về glutamat-GABA trong bệnh nhân TTPL.
* Những bất thường của hệ thống noradrenergic
Đến nay, có nhiều bằng chứng cho thấy tầm quan trọng của noradrenalin
trong bệnh sinh của trầm cảm, nhưng vai trò của noradrenalin trong bệnh sinh

và điều trị TTPL thì ít được biết đến. Noradrenalin có vai trò trong các hoạt
động nhận thức và hành vi như tập trung sự chú ý, trí nhớ, khả năng làm việc,


10
đối phó với những thách thức... Do vậy, có thể cho rằng noradrenalin có vai
trò nào đó trong bệnh sinh của TTPL.
Có thể noradrenalin, dopamin và serotonin cùng tác động đến các tế bào
thần kinh dopamin ở não giữa, thùy trán của vỏ não. Noradrenalin tác động
lên các tế bào thần kinh ở não giữa, qua đó làm tăng hoạt động của hệ
dopamin, gián tiếp gây ra bệnh TTPL [7]. Thuốc điều trị TTPL hiện có thể tác
động lên cả các thụ thể hệ dopamin (D2), serotonin (5-HT1A, 5-HT2A, 5HT3) và α2C của noradrenalin [8].
1.1.2.3. Hình ảnh các vùng não ở bệnh nhân tâm thần phân liệt
Chụp cắt lớp vi tính sọ não và chụp cộng hưởng từ sọ não được coi là
biện pháp thăm dò không xâm lấn lý tưởng để nghiên cứu hình thể và chức
năng các vùng não trong bệnh tâm thần phân liệt. Nhiều tác giả đã nhận thấy
có các bất thường trên hình ảnh của các vùng não, đặc biệt là giãn não thất,
teo vùng trán, mất cân đối giữa hai bán cầu…
* Thể tích não chung
Các nghiên cứu đều cho thấy có những thay đổi xảy ra trong não bộ của
bệnh nhân TTPL, như giảm thể tích não chung... trong nhóm bệnh TTPL [33].
Trong nghiên cứu của Cahn và CS. (2002) ở 34 bệnh nhân TTPL bị bệnh lần
đầu đã dùng thuốc chống loạn thần trong 16 tuần và 36 người khỏe mạnh, tác
giả thấy giảm kích thước chất xám và thể tích não chung [34]. Nghiên cứu
tổng hợp về thể tích não ở bệnh nhân TTPL điều trị và không điều trị ở 317
nghiên cứu với 9000 bệnh nhân, Haijma và CS. (2013) thấy 8327 bệnh nhân
TTPL có thể tích não chung giảm 2,0% và thể tích chất trắng giảm xuống
mức độ tương tự ở cả hai nhóm, trong khi thể tích chất xám giảm ít hơn ở
những bệnh nhân không điều trị. Tác giả khẳng định mối liên quan giữa thời
gian bị bệnh và liều thuốc chống loạn thần với sự giảm thể tích chất xám [35].

Còn Van Erp và CS. (2016) nghiên cứu MRI não từ 15 trung tâm nghiên cứu
với 2028 bệnh nhân TTPL và 2540 người khỏe mạnh, thì thấy thể tích não


11
chung và thể tích đồi thị ở bệnh nhân TTPL giảm có ý nghĩa thống kê [36].
Theo Đặng Tiến Trường (2019) thì thể tích não chung: giảm thể tích não toàn
bộ, thân não, giảm thể tích chất trắng vỏ não hai bên và sự giãn rộng của não
thất bên hai bên, não thất ba và thể tích dịch não tủy ở nhóm TTPL so với
người khỏe mạnh [37].
Có hai loại teo não ở bệnh TTPL, đó là:
- Teo não xuất hiện sớm, ngay từ đầu, gặp ở các bệnh nhân TTPL có
các triệu chứng âm tính tiên phát như TTPL thể giản đơn, thể thanh xuân,
thể căng trương lực.
- Teo não xuất hiện sau một thời gian dài bị bệnh, khi bệnh nhân có các triệu
chứng âm tính như cảm xúc cùn mòn, mất ý chí, ngôn ngữ nghèo nàn rõ rệt.
* Các não thất
Trên hình ảnh chụp cắt lớp vi tính sọ não, người ta thấy rằng những bệnh
nhân TTPL có sự giãn rộng các não thất, tương ứng với giảm kích thước ở
một số vùng của vỏ não, giảm kích thước chất xám của vỏ não. Các bất
thường này có thể gặp ngay trong giai đoạn đầu của bệnh nhân TTPL, có thể
gặp ở TTPL giai đoạn ổn định hoặc tiến triển. Ở nghiên cứu của Shenton và
CS. (2001) khi tổng kết 55 nghiên cứu MRI trong TTPL, có tới 44 nghiên cứu
báo cáo có sự giãn rộng não thất [38]. Kết quả này cũng phù hợp với một số
phát hiện sau khi nghiên cứu cấu trúc não của bệnh nhân TTPL đã chết [33].
Brugger và CS. (2017) trong 108 nghiên cứu với 3901 bệnh nhân TTPL và
4040 người khỏe mạnh, đã thấy các biến đổi rõ ràng ở vỏ não trước, thùy trán,
thùy thái dương, đồi thị (nhỏ hơn), trong khi đó não thất giãn rộng ở bệnh
nhân [39]. Điều này lặp lại ở nghiên cứu của Wright và CS. (2000) cũng thấy
giãn não thất, trong đó giãn rộng nhất là não thất bên ở bệnh nhân TTPL [40].

Đặng Tiến Trường (2019) thấy ở não thất ba có sự giãn rộng ở nhóm TTPL
(1,12 ± 0,34cm3) so với ở nhóm chứng (0,80 ± 0,34cm3), còn ở não thất bốn
lại không thấy sự thay đổi trên TTPL (11,66±0,46cm3) so với ở nhóm chứng


12
(1,52±0,49cm3) [37]. Như vậy, giãn rộng não thất bên và não thất ba, giảm
kích thước của vỏ não là bằng chứng cho thấy bệnh nhân TTPL bị teo não.
* Thùy thái dương
Nghiên cứu hình ảnh về thùy thái dương của bệnh nhân TTPL đã được
Shenton và CS. (2001) tìm thấy có sự biến đổi ở 74% các nghiên cứu [38].
Wright và CS. (2000) tổng hợp ở 58 nghiên cứu với 1588 bệnh nhân TTPL,
nhận thấy rằng thể tích não chung của bệnh nhân TTPL nhỏ hơn (2%) và
giảm kích thước thùy thái dương hai bên (6% ở bên trái và 5% ở bên phải)
[40]. Còn theo Đặng Tiến Trường (2019) thì thể tích thùy thái dương giảm rõ
rệt, cụ thể thể tích thùy thái dương trái ở bệnh nhân là 10,59±1,45cm3 so với
người khỏe mạnh là 11,56 ±1,48cm 3; còn thể tích thùy thái dương phải ở bệnh
nhân là 10,55±1,46cm3 so với người khỏe mạnh là 11,06±1,34cm3 [37].
* Thùy trán
Tổng hợp qua 12 năm với 193 nghiên cứu, Shenton và CS. (2001) khẳng
định khối lượng thùy trán giảm xuống ở bệnh nhân tâm thần so với ở người
khỏe mạnh ở 59% các nghiên cứu [38]. Trước đó nghiên cứu của Gur và CS.
(1998) được tiến hành ở hai giai đoạn (giai đoạn đầu và sau gần 3 năm điều trị)
ở 40 bệnh nhân TTPL và 17 người khỏe mạnh. Tác giả thấy cả bệnh nhân ở
giai đoạn đầu và những bệnh nhân được điều trị đều có kích thước thùy trán và
thùy thái dương nhỏ hơn so với ở nhóm chứng. Như vậy, sự thay đổi kích
thước thùy trán xảy ra trước khi có biểu hiện lâm sàng [41]. Nghiên cứu tổng
hợp của Van Erp và CS. (2016) và Brugger và CS. (2017) cũng đều cho thấy
thể tích thùy trán giảm ở bệnh nhân TTPL [36], [39].
* Chất trắng

Wible và CS. (2001) nghiên cứu hình ảnh MRI trên 17 bệnh nhân TTPL
và 17 người khỏe mạnh, tác giả thấy kích thước, thể tích chất trắng giảm đáng
kể ở bệnh nhân TTPL [42]. Nghiên cứu cũng chỉ ra mối liên quan giữa giảm
thể tích thùy trán, thể tích chất trắng với triệu chứng âm tính, tương tự như kết


13
quả của Ho và CS. [43]. Đặng Tiến Trường (2019) thấy giảm rõ thể tích chất
trắng vỏ não hai bên ở nhóm TTPL (498,03±57,05cm 3) so với ở nhóm chứng
(537,52±51,69cm3) trong đó thể tích chất trắng vỏ não trái là
248,33±28,63cm3 và thể tích chất trắng vỏ não phải là 249,71±28,49cm3 [37].
* Chất xám
Những biến đổi về chất xám đã được Kalus và CS. (2004) đề cập liên
quan tới TTPL [44]. Đối với sự biến đổi chất xám thì Zhang và CS. (2017) đã
chỉ ra trong nghiên cứu hình ảnh 158 bệnh nhân TTPL và 83 người khỏe
mạnh. Kết quả cho thấy các bệnh nhân TTPL giảm thể tích chất xám ở vùng
đỉnh trái sau trung tâm tới vùng trán trái, thùy thái dương phải, thùy chẩm và
tiểu não. Các bệnh nhân khởi phát độ tuổi vị thành niên thay đổi thể tích chất
xám ở hồi đỉnh sau trung tâm trái, hồi cạnh hải mã và tiểu não, còn thể tích
chất xám giảm ở các bệnh nhân TTPL khởi phát độ tuổi trưởng thành tập
trung ở vùng chẩm phải và khối trán-thái dương [45]. Theo Đặng Tiến Trường
(2019) thì không có sự thay đổi thể tích chất xám vỏ não hai bên ở nhóm
TTPL (438,70±49,83cm3) so với ở nhóm chứng (454,94±52,70cm3) [37].
* Một số cấu trúc hệ limbic
Vai trò kiểm soát cảm xúc của hệ thống limbic cũng cần được xem xét để
có một đánh giá nhất định trong bệnh sinh TTPL. Các nghiên cứu giải phẫu
trên bệnh nhân TTPL đã chứng minh rằng có hiện tượng giảm kích thước của
hạnh nhân, vùng hồi hải mã, đồi thị và hồi đai ở bệnh nhân TTPL [37].
Các kết quả chụp não chụp cộng hưởng từ cũng chứng minh điều này,
với hồi hải mã không chỉ giảm về kích thước mà còn rối loạn chức năng,

chứng minh sự bất thường trong hệ thống dẫn truyền glutamat. White và CS.
(2008) đã đề cập đến việc giảm khối lượng cấu trúc limbic diễn ra sớm trong
TTPL và biểu hiện rõ ràng ở giai đoạn sau của bệnh [46].
* Hạch nền và tiểu não
Hạch nền và tiểu não có vai trò nhất định trong TTPL vì nhiều bệnh nhân
TTPL có rối loạn hành vi (nhăn mặt, dáng đi lảo đảo, hành vi kỳ dị) dù chưa


14
điều trị bằng thuốc và các rối loạn vận động là triệu chứng hay gặp nhất song
hành cùng các triệu chứng loạn thần. Các rối loạn vận động có liên quan với
chức năng hạch nền và tiểu não.
Van Erp và CS. (2016) nghiên cứu MRI trên 2028 đối tượng TTPL và
2540 người khỏe mạnh về cấu trúc não, thấy thể tích nhân bèo sẫm và cầu
nhạt lớn hơn ở người TTPL và có liên quan với thời gian bệnh (trong khi có
thể tích hải mã, hạnh nhân và đồi thị giảm) [36]. Với Zhang và CS. (2017)
thấy rằng có sự giảm thể tích chất xám ở tiểu não và thùy nhộng ở bệnh nhân
TTPL, đặc biệt ở những bệnh nhân khởi phát ở độ tuổi vị thành niên. Như vậy
tiểu não và thùy nhộng (có liên hệ với đồi thị và hệ limbic qua nhân sâu) có
thể làm gián đoạn chức năng của vòng đồi thị-limbic-tiểu não ở bệnh nhân
TTPL [45].
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt
Các triệu chứng trong TTPL vô cùng phong phú, vô cùng phức tạp và
luôn biến đổi, nhưng đa số tác giả đều chia ra 2 nhóm chính là triệu chứng
dương tính và triệu chứng âm tính.
1.1.3.1. Các triệu chứng dương tính
Triệu chứng dương tính là những triệu chứng xuất hiện trong quá trình
bị bệnh, rất phong phú, đa dạng và luôn biến đổi, xuất hiện nhất thời rồi lại
mất đi hay được thay thế bằng những triệu chứng dương tính khác. Triệu
chứng dương tính thường có trong giai đoạn đầu và giảm dần ở giai đoạn sau

của bệnh.
Triệu chứng dương tính trong TTPL bao gồm các biến đổi quá mức quá
trình tư duy (hoang tưởng), tri giác (ảo giác), lời nói (ngôn ngữ hỗn loạn) và
hành vi (hành vi thanh xuân và căng trương lực).
* Các hoang tưởng
- Hoang tưởng là triệu chứng cơ bản của TTPL với nội dung hoang
tưởng rất đa dạng và phong phú. Căn cứ vào nội dung của hoang tưởng, người