NGHIÊN cứu đặc điểm mô BỆNH học và hóa mô MIỄN DỊCH u LYMPHÔ KHÔNG HODGKIN NGUYÊN PHÁT tại hệ THỐNG THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYấN H MY

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC Và HóA MÔ
MIễN DịCH
U LYMPHô KHÔNG HODGKIN NGUYÊN PHáT
TạI Hệ THốNG THầN KINH TRUNG ƯƠNG

LUN VN TT NGHIP BC S NI TR

H NI 2015


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYấN H MY

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC Và HóA MÔ
MIễN DịCH
U LYMPHô KHÔNG HODGKIN NGUYÊN PHáT
TạI Hệ THốNG THầN KINH TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Giai phõu bờnh

Mó s

: 62720105

LUN VN TT NGHIP BC S NI TR
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS TRINH QUANG DIN

H NI 2015


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành cuốn luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và gửi lời
cám ơn chân thành nhất tới Ban Giám Hiệu, phòng Đào tạo sau đại học,
phòng Quản lý sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS. TS Nguyễn Văn Hưng,
TS. Nguyễn Thúy Hương cùng tập thể Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy bảo,
giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội
trú và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy hướng dẫn, PGS.TS Trịnh
Quang Diện, người đã dạy bảo, chỉ dẫn tận tình và luôn động viên tôi trong
suốt quá trình làm luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo cùng tập thể khoa
Giải phẫu bệnh – Bệnh viện Việt Đức, Ban lãnh đạo cùng tập thể Trung tâm
Giải phẫu bệnh, tế bào học – Bệnh viện Bạch Mai, Ban lãnh đạo cùng tập thể
khoa Giải phẫu bệnh – Bệnh viện K, Ban lãnh đạo cùng tập thể phòng Giải
phẫu bệnh khoa Xét nghiệm – Bệnh viện Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều
kiện để tôi học tập và lấy số liệu nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy Phạm Kim Bình, người
Thầy, người Cha đã luôn dạy bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong học tập, quá

trình làm luận văn và trong cuộc sống.
Tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới PGS. TS Nguyễn Phúc Cương,
ThS. BS Nguyễn Sỹ Lánh, những người đã cho tôi những ý tưởng và góp ý
cho tôi trong quá trình làm luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS. Nguyễn Hữu Quốc,
người đã không quản ngại khó khăn, cần mẫn, nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá
trình nhuộm tiêu bản HMMD.


Tôi xin cám ơn những Bệnh nhân – những người Thầy đã cung cấp cho
tôi những kiến thức từ chính những bất hạnh về bệnh tật của họ.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và thân mật tới bạn bè, các anh chị
em học viên nội trú, cao học, chuyên khoa Giải phẫu bệnh, những người đã
động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và cũng như quá trình làm khóa
luận này.
Tôi xin gửi lời cám ơn tới gia đình: bố mẹ hai bên, các chị em và người
chồng yêu quý của tôi. Con cám ơn bố mẹ hai bên đã sinh thành, nuôi nấng
chúng con để con có ngày hôm nay! Cám ơn chị và các em đã luôn động viên,
yêu thương và dành cho tôi những điều tốt đẹp nhất! Cám ơn chồng, người
luôn sát cánh cùng tôi, luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôi!
Hà Nội, ngày 22 tháng 10 năm 2015
Nguyễn Hà Mỹ


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Hà Mỹ, học viên BSNT khóa 37 – Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Giải Phẫu Bệnh, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS.TS. Trịnh Quang Diện.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu
Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, Ngày 22 tháng 10 năm 2015
Người cam đoan

Nguyễn Hà Mỹ


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AIDS
ALK

Acquired immune deficiency Hội chứng suy giảm miễn
syndrom
dịch mắc phải
Anaplastic lymphoma kinase

BCL

B-cell lymphoma

U lympho tế bào B

CD

Cluster of differentiation

Dòng biệt hóa

DLBCL
DNA
EBV

Diffuse large B-cell lymphôma
Deoxyribonucleic acid
Epstein–Barr virus

U lymphô tế bào B lớn lan tỏa
A xít deoxyribonucleic
Vi rút Epstein–Barr

GC
HE

Germinal centre
Hematoxylin-Eosin

Tâm mầm

HHV8
HIV

Human Herpesvirus-8
Human immunodeficiency virus

Vi rút Herpes-8 ở người

Vi rút gây suy giảm miễn dịch
ở người
Hóa mô miễn dịch

Immunoglobulin

Globulin miễn dịch

HMMD
Ig
MBH
MUM1

Multiple Myeloma 1

PCR

Polymerase chain reaction

PCNSL

Primary central nervous system U lymphô nguyên phát ở hệ
lymphôma
thống TKTƯ
Thần kinh trung ương
tâm thần kinh
thần kinh khu trú
tăng áp lực nội sọ
Working formulation
Công thức thực hành

World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới

TKTƯ
TTK
TKKT
TALNS
WF
WHO

Mô bệnh học
Phản ứng trùng hợp chuỗi


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1..........................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. U lymphô không Hodgkin nguyên phát ở TKTƯ..............................3
U lymphô nguyên phát ở hệ thống TKTƯ hầu hết gặp ở não, những vị
trí hiếm gặp khác bao gồm: màng não, mắt (dây thần kinh thị), và tủy
sống................................................................................................................3
1.1.1. Dịch tễ.................................................................................................3
1.1.2. Lâm sàng.............................................................................................4
1.1.3. Giải phẫu bệnh và các xét nghiệm khác.................................................4
1.1.3.4. Giải phẫu bệnh..................................................................................6
1.1.4. Tiên lượng và điều trị.........................................................................10
1.2. Phân loại u lymphô nguyên phát ở hệ thống TKTƯ........................10
1.3. U lymphô không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa................................13
1.3.1. Các giai đoạn biệt hóa lymphô B và sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch.....13

1.3.2. Tâm mầm (GC) và không tâm mầm (non-GC)....................................16
1.4. Nguyên nhân của PCNSL...................................................................18
1.5. Vai trò, ý nghĩa của các dấu ấn HMMD sử dụng trong nghiên cứu
......................................................................................................................19
Tóm lại, mục đích nghiên cứu sự bộc lộ các dấu ấn ở trên nhằm phục vụ
tiên lượng cho bệnh nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi chưa có
gắn với kết quả điều trị. Do vậy, kết quả nghiên cứu này sẽ chỉ cho cái
nhìn tổng quan về sự bộc lộ một vài dấu ấn trong DLBCL nguyên phát ở
hệ thống trung ương một cách đơn thuần...................................................20
Chương 2........................................................................................................21


ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................21
2.1. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn............................................................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..............................................................................21
2.1.3. Cỡ mẫu..............................................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu....................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................22
2.2.2. Quy trình và các kỹ thuật....................................................................22
2.2.3.Các biến số và chỉ số nghiên cứu..........................................................23
Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học u lymphô ác tính không
Hodgkin tại hệ thống TKTƯ theo WHO 2008..............................................23
Đặc điểm lâm sàng......................................................................................23
Tuổi, giới....................................................................................................23
Tiền sử bệnh tật...........................................................................................23
Tình trạng nhiễm HIV.................................................................................23
Các biểu hiện lâm sàng: hội chứng B, hội chứng tăng áp lực nội sọ, hội chứng
thần kinh khu trú, động kinh, biểu hiện tâm thần kinh....................................23
Các đặc điểm u trên chẩn đoán hình ảnh: số lượng u, vị trí u, kích thước lớn

nhất của u...................................................................................................23
Phương pháp phẫu thuật (sinh thiết/ phẫu thuật lấy u)....................................23
Dùng corticoid trước phẫu thuật...................................................................23
Đặc điểm mô bệnh học................................................................................24
Kích thước tế bào u (tế bào lớn/ tế bào nhỏ)..................................................24
Đặc điểm quanh mạch; hoại tử u..................................................................24
U lymphô tế bào B hay T.............................................................................24
Các biến thể hình thái của DLBCL: nguyên tâm bào, nguyên bào miễn dịch,
bất thục sản….............................................................................................24


Các biến thể hình thái theo giới, tuổi.............................................................24
Dưới nhóm HMMD của DLBCL: tâm mầm, không tâm mầm......................24
Xếp loại dưới nhóm tâm mầm hay không tâm mầm của DLBCL theo WHO
2008 theo bộ 3 dấu ấn CD10, BCL6, MUM1:..............................................24
Xếp loại dưới nhóm tâm mầm khi CD10 (+) hoặc CD10 (-), BCL6 (+), MUM1
(-)...............................................................................................................24
Những trường hợp còn lại đều xếp vào dưới nhóm không tâm mầm..............24
Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo giới, theo tuổi.........................24
Mối tương quan của dưới nhóm HMMD theo số lượng, kích thước u............24
Mục tiêu 2: Khảo sát sự bộc lộ một số dấu ấn hóa mô miễn dịch của u lymphô
ác tính không Hodgkin tại hệ thống TKTƯ...................................................24
Sự bộc lộ của CD10....................................................................................24
Sự bộc lộ của BCL6....................................................................................24
Sự bộc lộ của MUM1..................................................................................24
Sự bộc lộ của BCL2....................................................................................24
Sự bộc lộ của Ki67......................................................................................24
Các tỉ lệ tìm được sẽ được so sánh với các tỉ lệ lớn nhất tùy chọn để có ý nghĩa
thống kê......................................................................................................24
Sự bộc lộ của BCL2 theo tuổi; giới; dưới nhóm HMMD...............................24

Sự bộc lộ của Ki67 theo tuổi; giới; dưới nhóm HMMD; số lượng u...............24
2.3. Xử lý số liệu..........................................................................................25
2.4. Hạn chế sai số của nghiên cứu...........................................................25
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu......................................................25
2.6. Sơ đồ các bước nghiên cứu.................................................................26
Chương 3........................................................................................................27
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................................................................27
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu.........................................................27


3.2. Đặc điểm mô bệnh học PCNSL..........................................................33
3.3. Sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch của PCNSL-DLBCL................41
Chương 4.....................................................................................................52
BÀN LUẬN....................................................................................................52
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..................................................52
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới, tiền sử.............................................................52
Trong nghiên cứu này tuổi mắc bệnh gặp từ 41 đến 78 tuổi, tuổi mắc
bệnh trung bình là 57-61 (50% ± 4.5%). Trong đó độ tuổi từ 60-70 là hay
gặp nhất (12 trường hợp, chiếm 36.4%), tiếp đến là độ tuồi 50-60 (10
trường hợp, chiếm 30.3%)............................................................................52
Kết quả trên khá phù hợp với các nghiên cứu của các tác giả khác trên
thế giới............................................................................................................52
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự năm 2015 trên 24 bệnh nhân
PCNSL ở miền Bắc Ấn Độ có tuổi trung bình 53 tuổi (phổ từ 28 - 80
tuổi) ................................................................................................................52
Nghiên cứu của Maekawa và cộng sự năm 2014 trên 31 bệnh nhân được
chẩn đoán PCNSL hồi cứu từ năm 1996 – 2013 tại bệnh viện đại học
Miyazaki thấy tuổi mắc bệnh gặp từ 21 – 85 tuổi với tuổi trung bình là 67
tuổi .................................................................................................................52
Theo nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013 trên 39 bệnh nhân PCNSL

có đủ thẩm quyền miễn dịch, tuổi mắc bệnh trung bình là 51.87 tuổi (phổ
từ 21 đến 85 tuổi) ..........................................................................................52
Kết quả nghiên cứu của Zhang và cộng sự năm 2013 với 74 bệnh nhân có
đủ thẩm quyền miễn dịch được chẩn đoán PCNSL từ tháng 7 năm 2004
đến tháng 6 năm 2011 tại bệnh viện đại học North Shore và trung tâm y
học Long Island Jewish cho thấy tuổi trung bình của bệnh nhân là 68
tuổi (phổ từ 19 - 87 tuổi) ...............................................................................52


Theo nghiên cứu của Song MK và cộng sự năm 2011 trên 65 bệnh nhân,
tuổi trung bình là 59 tuổi .............................................................................52
Nghiên cứu của Kuker W và cộng sự năm 2005 thấy độ tuổi mắc bệnh
trung bình ở nhóm người không có suy giảm miễn dịch là 53-57 tuổi ;
nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự năm 2003 trên 378 bệnh nhân của
23 trung tâm ung thư của 5 quốc gia thấy độ tuổi trung bình mắc bệnh là
60 tuổi ; theo nghiên cứu của Bataille B và cộng sự năm 2000 với 248
trường hợp với độ tuổi trung bình là 61 tuổi .............................................53
Như vậy, các nghiên cứu trên đều cho thấy PCNSL hay gặp ở người lớn
tuổi. Mà ở độ tuổi này, có rất nhiều bệnh lý khác có cùng biểu hiện lâm
sàng của khối choán chỗ nội sọ như: tai biến mạch máu não, u tế bào
thần kinh đệm, u di căn. Do vậy, với bệnh nhân 50-70 tuổi có biểu hiện
lâm sàng của khối choán chỗ nội sọ thì PCNSL cũng là một chẩn đoán
nên được nghĩ tới, mặc dù hiếm gặp............................................................53
Trong nghiên cứu của chúng tôi, giới nam gặp nhiều hơn giới nữ có ý
nghĩa thống kê (với p = 0.005), tỉ lệ nam/nữ =3.1/1 (25/8). Kết quả này
phù hợp với một số nghiên cứu khác trên thế giới.....................................53
Mahadevan và cộng sự năm 2015 trong một nghiên cứu cho thấy tỉ lệ
nam/nữ = 1.4/1 ..............................................................................................53
Nghiên cứu của Maekawa và cộng sự năm 2014, trong số 31 bệnh nhân
nghiên cứu thấy 17 bệnh nhân là nam, 14 bệnh nhân là nữ .....................53

Theo nghiên cứu của Zhang và cộng sự năm 2013, giới nam chiếm ưu thế
nhẹ (nam/nữ = 1.1/1) ....................................................................................53
Theo kết quả nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013, tỉ lệ nam/nữ =
1.17/1 (21/18) .................................................................................................53
Trong nghiên cứu của Song MK và cộng sự năm 2011với 65 bệnh nhân có
đủ thẩm quyền miễn dịch được chẩn đoán DLBCL-PCNSL thì tỉ lệ nam/


nữ = 2.1/1 (44/21) ..........................................................................................53
Makino K và cộng sự năm 2006, Haldorsen IS và cộng sự năm 2007 đều
khẳng định giới nam chiếm ưu thế , ...........................................................54
Theo nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự năm 2002, tỉ lệ giới nam là
58% ................................................................................................................54
Năm.................................................................................................................54
Tác giả............................................................................................................54
Số lượng nghiên cứu......................................................................................54
Nam/nữ...........................................................................................................54
2002.................................................................................................................54
Ferreri AJ và cộng sự....................................................................................54
370...................................................................................................................54
1.38/1...............................................................................................................54
2011.................................................................................................................54
Song MK và cộng sự......................................................................................54
65.....................................................................................................................54
2.1/1.................................................................................................................54
2013.................................................................................................................54
Aki H và cộng sự............................................................................................54
39.....................................................................................................................54
1.17/1...............................................................................................................54
2013.................................................................................................................54

Zhang X và cộng sự.......................................................................................54
74.....................................................................................................................54
1.1/1.................................................................................................................54
2014.................................................................................................................54
Maekawa K và cộng sự.................................................................................54


31.....................................................................................................................54
1.21/1...............................................................................................................54
2015.................................................................................................................54
Mahadevan A và cộng sự..............................................................................54
29.....................................................................................................................54
1.4/1.................................................................................................................54
Các nghiên cứu trên và nghiên cứu của chúng tôi đều thấy rằng giới nam
gặp nhiều hơn giới nữ. Tuy nhiên, giới nam chiếm ưu thế nổi trội hơn hẳn
so với giới nữ với tỉ lệ cách biệt (3.1/1) và có ý nghĩa thống kê là kết quả
mà nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận được. Một câu hỏi đặt ra là: Liệu
điều này có ảnh hưởng bởi chủng tộc hay đơn thuần là do số lượng
nghiên cứu còn ít nên có sự khác biệt đáng kể về tỉ lệ giữa các nghiên
cứu?.................................................................................................................54
4.1.1.3. Tiền sử...............................................................................................54
Trong số 33 bệnh nhân nghiên cứu thấy 2 bệnh nhân mắc đái tháo đường
(8 năm và 11 năm), 1 bệnh nhân nhiễm chất độc da cam, chiếm tổng số
9.1%. Mục đích tìm hiểu về tiền sử của bệnh nhân là tìm hiểu tình trạng
suy giảm miễn dịch của bệnh nhân, một yếu tố gây tăng nguy cơ mắc
bệnh. Nhưng kết quả thu được trong nghiên cứu này là tỉ lệ những bệnh
nhân có nguy cơ suy giảm miễn dịch do các bệnh lý mạn tính là thấp, do
đó không lý giải được tình hình mắc bệnh chung.......................................54
4.1.2. Tình trạng nhiễm HIV/AIDS..............................................................54
Một sự ngẫu nhiên là cả 33 bệnh nhân (chiếm 100%) trong nghiên cứu

của chúng tôi đều có xét nghiệm HIV âm tính (bằng cả test nhanh và test
Elisa) và không có tiền sử về điều trị thuốc ức chế miễn dịch kéo dài. Kết
quả này phù hợp với các nghiên cứu khác những năm gần đây , , , . Điều
này có thể giải thích bằng các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỉ lệ mắc


PCNSL có xu hướng gia tăng ở những bệnh nhân có đủ thẩm quyền đáp
ứng miễn dịch ,, gia tăng ở nhóm bệnh nhân không mắc AIDS . Đồng
thời, ở nhóm bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải (HIV/AIDS) thì tỉ
lệ mắc bệnh giảm đi nhờ liệu pháp kháng virus liều cao ..........................55
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng.............................................................................55
Trong nghiên cứu của chúng tôi không gặp trường hợp nào có hội chứng
B, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự năm
2003 với 387 bệnh nhân của 23 trung tâm. Nghiên cứu này thấy rằng hội
chứng B rất hiếm gặp ...................................................................................55
Biểu hiện lâm sàng của u không có gì đặc hiệu, giống với các khối choán
chỗ trong hộp sọ khác. Trong đó, dấu hiệu TKKT là hay gặp nhất (20
trường hợp, chiếm 60.6%), tiếp đến là hội chứng TALSN (11 trường hợp,
chiếm 33.3%), dấu hiệu TTK gặp 3 trường hợp chiếm 9.1%, hội chứng
tiểu não gặp 2 trường hợp chiếm 6.1%, không gặp trường hợp nào có
động kinh........................................................................................................55
Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu khác trên thế giới...............55
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự cũng thấy rằng tất cả các dấu
hiệu và triệu chứng của bệnh nhân xuất hiện có liên quan tới tăng áp lực
nội sọ, hành vi bất thường, suy giảm trí nhớ và liệt khu trú tương ứng với
vùng tổn thương về giải phẫu thần kinh ....................................................55
Nghiên cứu của Aki và cộng sự trên 39 bệnh nhân thấy phần lớn các
trường hợp có biểu hiện đau đầu (n=12), dấu hiệu thần kinh khu trú
(n=9), động kinh (n=6), và dấu hiệu tăng áp lực nội sọ (n=5). Các biểu
hiện khác bao gồm rối loạn thị giác (n=3), thay đổi tính cách (n=2), mê

sảng (n=2), rối loạn vận động khớp (n=2), giảm cân (n=2), đi mất thăng
bằng (n=1), chóng mặt (n=1), ngất (n=1), tiểu không tự chủ (n=1) .........55
Nghiên cứu của Fine và cộng sự năm 1993 tổng kết 40 báo cáo trên 792


bệnh nhân PCNSL thấy rằng về mặt lâm sàng, dấu hiệu thần kinh khu
trú là hay gặp nhất cùng với các biểu hiện khác như tăng áp lực nội sọ,
rối loạn nhân cách, thay đổi hành vi khi u gây ảnh hưởng thùy trán. Các
triệu chứng toàn thân rất hiếm và động kinh ít gặp hơn các u thần kinh
đệm do u thường nằm trong chất trắng và ở vị trí sâu đối ngược với vùng
vỏ ....................................................................................................................56
4.1.4. Đặc điểm u........................................................................................56
4.1.4.1. Số lượng u..........................................................................................56
Trong số 33 trường hợp nghiên cứu, 23 trường hợp có u 1 ổ (chiếm 69.7
%), 10 trường hợp có u từ 2 ổ trở lên (chiếm 30.3 %). Sự khác biệt về số
lượng u (1 ổ > đa ổ) có ý nghĩa thống kê với p = 0.035...............................56
Kết quả trên phù hợp với các nghiên cứu khác như:.................................56
Trong nghiên cứu của Aki và cộng sự có 9/39 trường hợp u đa ổ chiếm
23% ................................................................................................................56
Nghiên cứu của Kuker W và cộng sự năm 2005 cho thấy 65/100 bệnh
nhân (chiếm 65%) có u một ổ, còn lại là từ 2-8 ổ ......................................56
Theo nghiên cứu của Ferreri AJ và cộng sự, tỉ lệ u đa ổ là 34% ..............56
Như vậy, có sự thống nhất giữa các nghiên cứu trên và nghiên cứu của
chúng tôi, số lượng u 1 ổ gặp nhiều hơn u đa ổ...........................................56
4.1.4.2. Vị trí u................................................................................................56
Một số nghiên cứu trên thế giới có cách tổng kết khác về vị trí của u như:
.........................................................................................................................57
Nghiên cứu của Aki và cộng sự phân chia u theo các thùy giải phẫu của
não thấy vị trí thùy đỉnh hay gặp nhất chiếm 28.2 các trường hợp (11/39),
tiếp theo là thùy thái dương 20.5% (8/39), thùy trán chiếm 17.9% (7/39),

tiểu não chiếm 10.3% (4/39). Các vị trí khác bao gồm quanh não thất
(3/39), thùy chẩm (2/39), nhân xám (2/39), thân não (2/39), tủy sống thắt


lưng (2/39), não thất ba (1/39) .....................................................................57
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự năm 2015 thấy phần lớn u nằm ở
trên lều (23/24), hay gặp nhất là thùy trán (10/24), tiếp theo là thùy thái
dương (4/24) và thùy đỉnh (2/24). Các vị trí khác bao gồm tổn thương
phía trước 2 bên lan qua thể trai (3/24), đỉnh chẩm (1/24), cạnh não thất
ba (1/24) và nhiều ổ quanh não thất có 2 trường hợp. Não giữa chỉ thấy 1
trường hợp.....................................................................................................57
Mặc dù các cách tổng kết theo giải phẫu có khác nhau, nhưng các nghiên
cứu trên và nghiên cứu của chúng tôi đều cho thấy PCNSL hầu hết gặp ở
não, vị trí trên lều chiếm đại đa số. Một sự khác biệt ở đây là nghiên cứu
của chúng tôi ghi nhận được tới 4 trường hợp PCNSL ở màng não, chiếm
12.1%..............................................................................................................57
4.1.4.3. Kích thước u......................................................................................57
Bảng 3.6 cho thấy đại đa số u 1 ổ có kích thước lớn >3 cm, 21/23 trường
hợp (91.3%) và u đa ổ thì khối lớn nhất cũng > 3cm, 8/10 trường hợp
(80%). Không gặp trường hợp nào u < 2 cm..............................................57
So với các nghiên cứu trên thế giới, kích thước u trung bình thường là 2
cm, thì kích thước u trong nghiên cứu này lớn hơn. Điều này chứng tỏ
thời điểm chẩn đoán bệnh của chúng ta muộn hơn. Do vậy, mặt điều trị
sẽ gặp nhiều bất lợi hơn và tiên lượng cho các bệnh nhân vì thế mà xấu
thêm đi............................................................................................................57
4.1.5. Phương pháp phẫu thuật và tình trạng dùng corticoid trước phẫu thuật..58
Mổ lấy u vẫn đang được áp dụng với đại đa số trường hợp (82%). Đây là
một sự sai lầm, chưa cải tiến so với thế giới. Điều này có thể lý giải do
một số lý do. Trước hết, đây là một u hiếm gặp cho nên kinh nghiệm của
các nhà chẩn đoán hình ảnh và kinh nghiệm điều trị của các nhà lâm

sàng còn chưa đồng bộ, chưa cập nhật kịp phác đồ điều trị của thế giới.


Kế đến là do sự phát triển chưa toàn diện của ngành y nói chung ở nước
ta, nơi có khả năng chẩn đoán thì chưa có khả năng điều trị, nơi có khả
năng điều trị thì còn hạn chế về khả năng chẩn đoán. Cụ thể trong bệnh
cảnh này, vì tính chất đặc biệt, u ở vị trí hiểm hóc, cho nên ở miền Bắc,
hiện chỉ có bệnh viện Việt Đức có khả năng phẫu thuật, sinh thiết các
khối u ở hệ thống thần kinh trung ương, nhưng bệnh viện Việt Đức còn
hạn chế về mặt điều trị ung bướu. Còn bệnh viện K, là nơi chuyên điều
trị ung bướu thì việc chẩn đoán các khối u ở sọ não còn rất hạn chế. Do
vậy, để cùng phát triển và đem lại những điều tốt đẹp nhất cho bệnh
nhân, cần có sự hợp tác, trao đổi, học hỏi kinh nghiệm của nhau giữa hai
bệnh viện này nói riêng và với toàn hệ thống ngành y nói chung, đồng
thời không ngừng cập nhật những kiến thức mới của nhân loại, tìm sự
trợ giúp, hợp tác với các nước có ngành y học phát triển.........................58
Về vấn đề sử dụng corticoid trước phẫu thuật, tỉ lệ này còn cao (61%) do
cùng nguyên nhân như trên. Tuy nhiên, có vẻ như điều này không làm
ảnh hưởng đến kết quả chẩn đoán giải phẫu bệnh do phần lớn các trường
hợp đều là mổ lấy u thay là vì sinh thiết u. Thêm nữa, nhờ vào kỹ năng
chọn lọc tổn thương trên đại thể của các nhà giải phẫu bệnh nên phần mô
u chưa bị hoại tử mặc dù ít hay nhiều cũng vẫn được tìm ra. Do đó, bệnh
phẩm thu được vẫn đủ để chẩn đoán xác định...........................................58
4.2. Đặc điểm mô bệnh học PCNSL..........................................................58
4.2.1. U lymphô tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL).............................................59
Trong phân loại các khối u ở hệ thống thần kinh trung ương của WHO
2007, PCNSL được định nghĩa là một u lymphô phát triển trong hệ thống
thần kinh trung ương mà không có ở tổn thương ở ngoài hệ thống thần
kinh trung ương tại thời điểm chẩn đoán. Nó bao gồm nhiều loại như
DLBCL, u lymphô tế bào B độ thấp, u lymphô tế bào T, …, trong đó

DLBCL chiếm đại đa số................................................................................59
Tuy nhiên, trong phân loại các khối u của hệ tạo máu và mô lymphô của
WHO 2008, DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương được
liệt kê vào danh sách dưới nhóm của DLBCL. Hai phân loại này tưởng
chừng mâu thuẫn, nhưng thực tế là không. Phân loại WHO 2008 không
phủ nhận sự đa dạng của PCNSL mà nó chỉ nhấn mạnh trong DLBCL thì
DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương được xếp vào một
dưới nhóm riêng vì sự khác biệt của nó......................................................59
Thực tế, các nghiên cứu trên thế giới nhiều thập kỷ qua đều cho thấy
PCNSL hầu hết là loại DLBCL, chiếm > 90% , , các u lymphô loại khác
có gặp nhưng hiếm và khác nhau tùy dịch tễ vùng miền. Trong nghiên
cứu của chúng tôi cũng không ngoại lệ. Cả 33 trường hợp nghiên cứu
(chiếm 100%) đều là DLBCL (>95% có ý nghĩa thống kê với p = 0.184).
Có lẽ vì số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn hạn chế nên trong nghiên
cứu này chúng tôi chưa gặp được các trường hợp u lymphô T hoặc u
lymphô độ thấp..............................................................................................59
Một số nghiên cứu gần đây của các tác giả khác trên thế giới cũng có kết
quả tương tự...................................................................................................59
Nghiên cứu của Mahadevan và cộng sự thấy cả 24/24 trường hợp (100%)
đều là DLBCL ...............................................................................................59
Theo nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013 cả 39 trường hợp đều là
DLBCL ..........................................................................................................59
Còn Zhang và cs năm 2013 thấy 71/74 trường hợp (chiếm 95,9%) là
DLBCL ..........................................................................................................59
Theo kết quả nghiên cứu của Maekawa K và cộng sự ở Nhật Bản năm
2014 có 29/31 trường hợp PCNSL là loại DLBCL, 2 trường hợp còn lại
cũng là u lymphô B độ thấp và độ cao không xếp loại, không gặp trường

hợp nào là u lymphô T...................................................................................60
DLBCL ở hệ thống là u hay gặp nhất trong các u lymphô, với tỉ lệ 2530% các u lymphô không Hodgkin ở người lớn các nước phương Tây và
cao hơn ở những nước đang phát triển. Tuy nhiên, với u nguyên phát ở
hệ thống thần kinh trung ương thì nó chiếm tỉ lệ rất cao >90%, và cụ thể
trong nghiên cứu của chúng tôi là 100%. Điều này cho thấy sự khác biệt
của PCNSL so với u lymphô ở hệ thống......................................................60
Hình ảnh mô bệnh học cả 33 trường hợp nghiên cứu thấy tế bào u là loại
tế bào lớn, phát triển lan tỏa và tập trung quanh mạch. Các tế bào này
đều dương tính với dấu ấn CD20 và âm tính với dấu ấn CD3, có hình thái
của nguyên tâm bào với kích thước lớn, nhân dạng lưới có khía hoặc
không có khía, 2-4 hạt nhân, bào tương hẹp trung tính hoặc ưa kiềm. Có
những trường hợp các tế bào u là hỗn hợp của dạng nguyên tâm bào và
nguyên bào miễn dịch với thành phần nguyên bào miễn dịch chiếm dưới
90%. Các tế bào dạng nguyên bào miễn dịch cũng có nhân lớn, 1 hạt
nhân lớn ở trung tâm, bào tương hơi rộng và ưa kiềm. Xen kẽ giữa các tế
bào u có các lymphô bào nhỏ phản ứng, đại thực bào và các tế bào thần
kinh đệm (với u nằm ở nhu mô não). Như vậy cả 33 trường hợp (chiếm
100%) đều là biến thể nguyên tâm bào của DLBCL..................................60
Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Aki và cộng sự năm 2013
với 39/39 trường hợp đều là DLBCL hình thái nguyên tâm bào..............60
Mahadevan và cộng sự thấy có 22/24 trường hợp là biến thể nguyên tâm
bào, 2 trường hợp còn lại là biến thể nguyên bào miễn dịch ....................60
Cũng giống như DLBCL ở hệ thống, DLBCL nguyên phát ở hệ thống
thần kinh trung ương có biến thể nguyên tâm bào là hay gặp nhất .
Nhưng điểm khác biệt ở đây là biến thể nguyên tâm bào chiếm gần như
tuyệt đối trong DLBCL nguyên phát ở hệ thống thần kinh trung ương.. 61


Hình ảnh tế bào u tập trung quanh mạch là một nét đặc trưng trong

PCNSL, được chúng tôi ghi nhận trong 100% các trường hợp, giúp phân
biệt với các u thần kinh đệm của não và các u khác di căn. Hiện tượng
này đã được Rubenstein JL và cộng sự giải thích bằng sự bộc lộ IL-4 của
tế bào u và tế bào nội mô mạch máu trong mô u .......................................61
4.2.2. Dưới nhóm HMMD DLBCL.............................................................61
Kết quả nhuộm HMMD cho thấy trong nghiên cứu này dưới nhóm
không tâm mầm có 27/33 trường hợp, chiếm 82% (> 65% có ý nghĩa
thống kê với p = 0.028), dưới nhóm tâm mầm có 6/33 trường hợp, chiếm
18%. Trong 6 trường hợp được xếp dưới nhóm tâm mầm thì 3 trường
hợp dương tính với CD10, 3 trường hợp còn lại có CD10 âm tính, BCL6
dương tính và MUM1 âm tính.....................................................................61
Kết quả trên phù hợp với nghiên cứu của Aki và cộng sự. Trong nghiên
cứu này, 6 trường hợp (15.4%) là dưới nhóm tâm mầm. Đặc biệt, tất cả
các ca này đều dương tính với CD10, đều bộc lộ BCL6, không có trường
hợp nào dương tính với BCL2 và chỉ có 1 trường hợp dương tính với
MUM1. 33 trường hợp còn lại (84.6%) được xếp vào dưới nhóm không
tâm mầm và đều âm tính với CD10 ............................................................61
Nghiên cứu của Zhang và cộng sự thấy trong số 52 bệnh nhân được làm
xét nghiệm HMMD đầy đủ để xác định dưới nhóm thì 42 trường hợp
(80.8%) là DLBCL loại không tâm mầm, trong khi chỉ có 10 trường hợp
(19.2%) là DLBCL loại tâm mầm ...............................................................61
Nghiên cứu của Lin và cộng sự thấy 78% là DLBCL loại không tâm
mầm, còn lại 22% là DLBCL loại tâm mầm ..............................................62
Nghiên cứu của Raoux và cộng sự năm 2010 thấy nhóm không tâm mầm
chiếm 74.3% ..................................................................................................62
4.2.3. Vai trò của việc phân dưới nhóm HMMD DLBCL..............................62


4.3. Sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch của PCNSL-DLBCL................63
4.3.1. Sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1...............................63

4.3.1.1. Sự bộc lộ của dấu ấn CD10..............................................................63
CD10 là một glycoprotein bề mặt tế bào típ II, được bộc lộ trong một phổ
rộng khác nhau của sự biệt hóa các dòng tế bào, bao gồm cả các tế bào
dòng tạo máu bình thường và u của nó. Kháng nguyên này được bộc lộ
trong các tế bào tâm mầm bình thường cũng như trong phần lớn u
lymphô thể nang và u lymphô Burrkit, bộc lộ tỉ lệ cao trong lơ-xê-mi
nguyên bào lymphô cấp. Bên cạnh đó, đã có nhiều nghiên cứu về CD10
bộc lộ trong DLBCL cho kết quả rằng sự bộc lộ của CD10 có ý nghĩa tiên
lượng, cải thiện thời gian sống thêm của bệnh nhân ,................................64
Trong DLBCL nguyên phát tại hệ thống thần kinh trung ương, CD10
không thấy được nghiên cứu độc lập mà chủ yếu được nghiên cứu trong
bộ dấu ấn phân dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm gồm CD10,
BCL6, MUM1. Trong sơ đồ hướng dẫn phân dưới nhóm của Hans, sự
bộc lộ CD10 được xem xét đầu tiên và nếu CD10 dương tính thì sự bộc lộ
của 2 dấu ấn còn lại không còn ý nghĩa để phân loại nữa. Khi CD10
dương tính đồng nghĩa với việc phân dưới nhóm tâm mầm thì tiên lượng
về thời gian sống thêm của bệnh nhân cũng sẽ tốt hơn .............................64
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ CD10 dương tính chỉ chiếm 9%, còn
CD10 âm tính chiếm 91% (> 75% có ý nghĩa thống kê với p = 0.021).....64
Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu khác như:............................64
Nghiên cứu của Aki và cộng sự thấy 33 trường hợp (84.6%) có CD10 âm
tính .................................................................................................................64
Nghiên cứu của Levy O và cộng sự năm 2008 trên 66 bệnh nhân PCNSL
có đủ thẩm quyền miễn dịch cho thấy chỉ 8% có CD10 dương tính ........64
Còn theo Camilleri-Broet và cộng sự, tỉ lệ dương tính của CD10 chỉ là


2.4% ...............................................................................................................64
Nhưng Kreher và cộng sự năm 2015 cho thấy tỉ lệ bộc lộ CD10 cao tới
20.5% , cao hơn kết quả của chúng tôi và những nghiên cứu ở trên........64

Tất cả các nghiên cứu trên đều cho thấy tỉ lệ bộc lộ CD10 trong DLBCL
nguyên phát tại hệ thống trung ương là thấp, thấp hơn so với DLBCL ở
hạch và vị trí ngoài hạch khác ,. Điều này lý giải tại sao DLBCL nguyên
phát ở hệ thống TKTƯ lại có tiên lượng xấu hơn so với DLBCL ở hạch và
vị trí ngoài hạch khác....................................................................................64
4.3.1.2. Sự bộc lộ của dấu ấn BCL6.............................................................65
BCL6 là một protein ức chế sao chép cần thiết cho sự phát triển của tế
bào B tâm mầm và liên quan trực tiếp đến cơ chế bệnh sinh của u
lymphô. Sự bộc lộ BCL6 gây ra bởi chuyển đoạn nhiễm sắc thể dẫn tới
DLBCL ..........................................................................................................65
Một số nghiên cứu thấy rằng BCL6 có giá trị tiên lượng độc lập trong
PCNSL, tuy nhiên sự bộc lộ BCL6 có giá trị tiên lượng tốt hay không tốt
còn chưa thống nhất giữa các nghiên cứu ,,,...............................................65
Nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ dương tính của BCL6 là 42%, âm tính
là 58%, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0.487 > 0.05......65
Kết quả này cũng khá phù hợp với các nghiên cứu khác đều thấy rằng
không có sự chênh lệch nhiều giữa tỉ lệ âm tính và dương tính của BCL6.
.........................................................................................................................65
Theo nghiên cứu của Kreher và cộng sự năm 2015, tỉ lệ bộc lộ của BCL6
là 54.1% .........................................................................................................65
Camilleri-Broet và cộng sự cũng cho thấy tỉ lệ dương tính của BCL6 là
55.5% .............................................................................................................65
Theo nghiên cứu của Levy O và cộng sự, tỉ lệ này là 47% .......................65
Nghiên cứu của Song MK và cộng sự thấy 31 trường hợp (47.7%) có


BCL6 dương tính và 34 trường hợp (52.3%) BCL6 âm tính ...................65
4.3.1.3. Sự bộc lộ của dấu ấn MUM1..........................................................65
4.3.2. Sự bộc lộ BCL2, Ki67 của PCNSL-DLBCL.......................................66
KẾT LUẬN....................................................................................................69

Sau khi phân tích 33 bệnh nhân PCNSL, chúng tôi thu được các kết quả
như sau:..........................................................................................................69
1.Về đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học.....................................................69
a. Đặc điểm lâm sàng.....................................................................................69
- Tuổi mắc bệnh gặp từ 41-78 tuổi, tuổi trung bình 57-61 tuổi, tỉ lệ
nam/nữ = 3.1/1...............................................................................................69
- 100% có xét nghiệm HIV âm tính và không có hội chứng B..................69
- 69.7% u 1 ổ, 30.3% u đa ổ..........................................................................69
- 91.3% u 1 ổ có kích thước > 3 cm, 80% u đa ổ có khối lớn nhất kích
thước > 3 cm...................................................................................................69
b. Đặc điểm mô bệnh học..............................................................................69
2.Sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch............................................................70
- CD10 dương tính 9%, âm tính 91%..........................................................70
- BCL6 dương tính 42%, âm tính 58%.......................................................70
- MUM1 dương tính 85%, âm tính 15%.....................................................70
- BCL2 dương tính 91%, âm tính 9%.........................................................70
- 100% có tỉ lệ bộc lộ Ki67 ≥ 60%, trong đó 66.6% có mức độ bộc lộ Ki67
từ 70 – 90%....................................................................................................70
- Không tìm thấy mối liên quan giữa sự bộc lộ BCL2 và Ki67 với tuổi,
giới, dưới nhóm HMMD của PCNSL..........................................................70
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
.........................................................................................................................10
Các hình ảnh lần lượt từ trái qua phải, từ trên xuống dưới lần lượt là sự


bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6, MUM1 ở độ phóng đại 400. Trường
hợp này mô u dương tính với cả 3 dấu ấn...................................................10
.........................................................................................................................11
.........................................................................................................................11
.........................................................................................................................11

Các hình ảnh lần lượt từ trái qua phải, từ trên xuống dưới lần lượt là sự
bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6, MUM1 ở độ phóng đại 400. Trường
hợp này mô u âm tính với CD10, dương tính với BCL6 và MUM1..........11
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới.....................................27
Bảng 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tình trạng nhiễm HIV......28
Bảng 3.3. Tiền sử của đối tượng nghiên cứu...............................................29
Bảng 3.4. Tần xuất các biểu hiện lâm sàng của sọ não...............................29
Bảng 3.5. Phân bố số lượng u.......................................................................30
Bảng 3.6. Phân bố kích thước khối u 1 ổ.....................................................30
Bảng 3.7. Phân bố kích thước khối u đa ổ...................................................31
Bảng 3.8. Phân bố vị trí u.............................................................................31
Bảng 3.9. Phân bố kích thước tế bào u........................................................33
Bảng 3.10. Đặc điểm tế bào u quanh mạch và tế bào u hoại tử.................33
Bảng 3.11. Phân bố loại tế bào u (dòng B/T)...............................................33
Bảng 3.12. Phân bố biến thể hình thái của DLBCL...................................33
Bảng 3.13. Phân bố dưới nhóm tâm mầm và không tâm mầm của
DLBCL...........................................................................................................34
Bảng 3.14. Mối tương quan giữa dưới nhóm HMMD và số lượng u........36
Số lượng u.......................................................................................................36
Dưới nhóm......................................................................................................36
1 ổ....................................................................................................................36
Đa ổ.................................................................................................................36
Số lượng..........................................................................................................36
%.....................................................................................................................36
Số lượng..........................................................................................................36
%.....................................................................................................................36

Tâm mầm.......................................................................................................36
6.......................................................................................................................36