Luận án tiến sĩ hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số hợp chất 2–amino–4H–pyran 3–carbonitril

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐỖ SƠN HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT
SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI−2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

ĐỖ SƠN HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 62440114

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

GS. TSKH. Ngô Thị Thuận

GS. TS. Nguyễn Đình Thành

HÀ NỘI-2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu trình
bày trong luận án là trung thực và chưa được công bố ở bất kì một công trình nào
khác.
Tác giả

Đỗ Sơn Hải

i


LỜI CẢM ƠN
Những dòng đầu tiên của quyển luận án này, em xin được dành những lời
cảm ơn sâu sắc, sự cảm phục và kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành,
người đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuân lợi cho
tôi trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, các Thầy, các Cô
trong bộ môn Hóa Hữu cơ nói riêng và các Thầy, Cô trong khoa Hóa học nói chung
đã quan tâm giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập
và nghiên cứu thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA,
lãnh đạo P4-H57 cùng toàn thể cán bộ P4-H57 đã luôn động viên, tạo mọi điều kiện
tốt nhất để tôi hoàn thành luận án nàỵ
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến gia
đình, người thân và bạn bè đã luân sát cánh, động viên tôi những lúc tôi khó khăn
để tôi có thể phấn đấu trong học tập, trong công việc cũng như trong cuộc sống.

Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2018

Đỗ Sơn Hải

ii


MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU ...................................................................................................................10
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................12
1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN ............................................................................12
1.1.1. Giới thiệu chung về pyran ........................................................................12
1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran ..........................13
1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran ................................................15
1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran ....................................................................16
1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE ...................................................................19
1.2.1. Cấu trúc của chromene .............................................................................19
1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene .......................................................20
1.2.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-chromene .........................................23
1.2.4. Tổng hợp 2-amino-4H-chromene .............................................................25
1.3. GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION .............................................................30
1.3.1. Giới thiệu chung .......................................................................................30
1.3.2. Cấu trúc của chất lỏng ion ........................................................................31
1.3.3. Ứng dụng của chất lỏng ion ......................................................................31
1.4. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ........................................................32
1.4.1. Giới thiệu chung .......................................................................................32
1.4.2. Phản ứng click của azide và 1-alkyne.......................................................33
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM...................35
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................................................................35

2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ ..................................................................35
2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết .......................................35
2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ...............................................................35
2.1.4. Thăm dò hoạt tính sinh học ......................................................................37
2.2. THỰC NGHIỆM ............................................................................................39
2.2.1. Tổng hợp propargyl acetoacetate ..............................................................41

1


2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide.....................41
2.2.3. Tổng hợp các hệ chất xúc tác đồng...........................................................42
2.2.4. Tổng hợp một số chất lỏng ion .................................................................44
2.2.5. Tổng hợp các hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ...............45
2.2.6. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran và Dglucose ................................................................................................................47
2.2.7. Tổng hợp các hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế .......50
2.2.8. Tổng hợp các hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52
2.2.9. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene và
D-glucose ............................................................................................................54
2.2.10. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế .....................55
2.2.11. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate thế ..........................................................................57
2.2.12. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate
thế........................................................................................................................58
2.2.13. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate thế ....................................................................................................59
2.2.14. Tổng hợp các hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine6-carboxylate thế ................................................................................................60
2.2.15. Tổng hợp các hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine và D-glucose ..................................................................................61
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................63
3.1. TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE .............................................63
3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL
AZIDE....................................................................................................................64

3.3. TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG ..........................................65
3.3.1. Chất xúc tác Cu(0) và CuNPS trên Montmorillonite K10 .......................65
3.3.2. Chất xúc tác Cu@MOF-5 .........................................................................67
3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION.....................................................68
3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN
CARBOXYLATE THẾ .........................................................................................69

2


3.5.1. Phổ IR .......................................................................................................70
3.5.2. Phổ NMR ..................................................................................................71
3.5.3. Phổ ESI-MS ..............................................................................................76
3.5.4. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ................................................................77
3.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4HPYRAN VÀ D-GLUCOSE ....................................................................................77
3.6.1. Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click ..........................77
3.6.2. Phổ IR .......................................................................................................79
3.6.3. Phổ NMR ..................................................................................................80
3.6.4. Phổ MS .....................................................................................................86
3.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ .........................................................................................87
3.7.1. Phổ IR .......................................................................................................88
3.7.2. Phổ NMR ..................................................................................................89
3.8. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ .........................................................................................92
3.8.1. Phổ IR .......................................................................................................93
3.8.2. Phổ NMR ..................................................................................................94
3.8.3. Phổ MS .....................................................................................................98
3.8.4. Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X .........................................................99
3.9. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG 4HCHROMENE VÀ D-GLUCOSE ...........................................................................99
3.9.1. Phổ IR .....................................................................................................100
3.9.2 Phổ NMR .................................................................................................101

3.9.3 Phổ MS ....................................................................................................108
3.10. TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3CARBOXYLATE THẾ ....................................................................................... 110
3.10.1. Tổng hợp các hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate thế ................... 110
3.10.2. Tổng hợp các hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate thế ........................................................................ 115
3.10.3. Tổng hợp các hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate
3


thế......................................................................................................................120
3.10.4. Tổng hợp các hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate thế ..................................................................................................125
3.11. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3d]PYRIMIDINE THẾ ..........................................................................................129
3.11.1. Phổ IR ...................................................................................................129
3.11.2. Phổ NMR ..............................................................................................131
3.11.3 Phổ MS ..................................................................................................133
3.11.4. Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ............................................................134
3.12. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CÓ CHỨA VÒNG
4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE ......................................135
3.12.1. Phổ IR ...................................................................................................136
3.12.2. Phổ NMR ..............................................................................................137
3.12.3 Phổ MS ..................................................................................................141
3.13. HOẠT TÍNH SINH HỌC ...........................................................................142
3.13.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 7a,c-h,j,m ....................................142
3.13.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ............................143
3.13.3. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k ....................................143
3.10.4. Hoạt tính chống oxy hóa của các dãy chất 1H-1,2,3-triazole ...............144
KẾT LUẬN .............................................................................................................146
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................147
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN ......................................................................................................148
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................150

4


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN
η (%)

Hiệu suất phản ứng

Ac2O

Anhydride acetic

13

13

C NMR

C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân carbon-13)
1

H NMR

1

H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt

nhân proton)
COSY

1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H)

DCM

Dichloromethane

DMF

Dimethylformamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DMSO-d6

Dimethyl sulfoxide được deuteri hoá

DPPH

N,N-Diphenylpicrylhydrazyl

Đnc

Điểm nóng chảy

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác
xa dị hạt nhân 1H−13C)

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác
gần dị hạt nhân 1H−13C)

ESI

Electrospray Ionization (Sự ion hoá bằng phun mù điện)

IR

Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS

Mass Spectrometer (Phổ khối lượng)

TLC

Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng)

5


DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN
Trang

Bảng 2.1. Tổng hợp các hợp chất 5a-k,m .................................................................46
Bảng 2.2. Tổng hợp các hợp chất 7a,c-h,j,m.............................................................50
Bảng 2.3. Tổng hợp các hợp chất 9a-c,e-m...............................................................51
Bảng 2.4. Tổng hợp các hợp chất 10a,c,e-m .............................................................53
Bảng 2.5. Tổng hợp các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m.....................................................54
Bảng 2.6. Tổng hợp các hợp chất 14a-d,f-l ...............................................................56
Bảng 2.7. Tổng hợp các hợp chất 15a,c,f,i ................................................................57
Bảng 2.8. Tổng hợp các hợp chất 16b,d,h,m.............................................................58
Bảng 2.9. Tổng hợp các hợp chất 18a,c,f,i,k .............................................................59
Bảng 2.10. Tổng hợp các hợp chất 19a,c,f,i,k ...........................................................60
Bảng 2.11. Tổng hợp các hợp chất 20a,c,f,i,k ...........................................................62
Bảng 3.1. Hiệu suất tổng hợp một số chất lỏng ion ..................................................69
Bảng 3.2 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 5a-k,m ........................................70
Bảng 3.3 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 5a-l...................................72
Bảng 3.4 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 5a-l .................................72
Bảng 3.5. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của chất 5b...........................75
Bảng 3.6 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 5a-k,m ...............................76
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a ..................78
Bảng 3.8 (trích). Số liệu phổ hồng ngoại của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ..............79
Bảng 3.9 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ..................81
Bảng 3.10 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m ...............82
Bảng 3.11. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ
HMBC của hợp chất 7d .............................................................................................85
Bảng 3.12 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của dãy các hợp chất 7a,c-h,j,m .................86
Bảng 3.13 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 9a-c,e-m ...................................88
Bảng 3.14 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của hợp chất 9a-c,e-m ...............................90
Bảng 3.15 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 9a-c,e-m........................91
6

Bảng 3.16 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 10a,c,e-m .................................94
Bảng 3.17 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 10a,c,e-m .......................95
Bảng 3.18 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 10a,c,e-m ......................96
Bảng 3.19 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 10a,c,e-m ........................98
Bảng 3.20 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m .......................101
Bảng 3.21 (trích). Số liệu phổ1H NMR của các hợp chất a,c,e-g,i-k,m .................102
Bảng 3.22 (trích). Số liệu phổ13C NMR của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m.............103
Bảng 3.23. Các tương tác gần trong phổ HSQC và tương tác xa trong phổ HMBC
của chất 11a .............................................................................................................105
Bảng 3.24 (trích). Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m ..............109
Bảng 3.25. Kết quả khảo sát chất xúc tác đối với tổng hợp hợp chất 14c .............. 110
Bảng 3.26 (trích). Số liệu phổ IR của các hợp chất 14a-d,f-l ................................. 111
Bảng 3.27 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ....................... 113
Bảng 3.28 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 14a-d,f-l ...................... 114
Bảng 3.29. Số liệu phổ IR của các hợp chất 15a,c,f,i ............................................. 116
Bảng 3.30 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 15a,c,f,i ........................ 117
Bảng 3.31 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 15a,c,f,i....................... 118
Bảng 3.32. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ
HMBC của hợp chất 15c ......................................................................................... 118
Bảng 3.33. Số liệu phổ MS-ESI của các hợp chất 15a,c,f,i .................................... 119
Bảng 3.34. Số liệu phổ IR của các hợp chất 16b,d,h,m ..........................................121
Bảng 3.35 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 16b,d,h,m.....................122
Bảng 3.36 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 16b,d,h,m ...................123
Bảng 3.37. Các tương tác gần trong phổ HSQC và các tương tác xa trong phổ
HMBC của hợp chất 16b .........................................................................................123
Bảng 3.38. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 16b,d,h,m .................................124
Bảng 3.39. Số liệu phổ IR của các hợp chất 18a,c,f,i,k ..........................................126
Bảng 3.40 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k .....................127
Bảng 3.41 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 18a,c,f,i,k ....................128
Bảng 3.42. Số liệu phổ IR của các hợp chất 19a,c,f,i,k ..........................................130

7


Bảng 3.43 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k .....................131
Bảng 3.44 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 19a,c,f,i,k ....................132
Bảng 3.45. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 19a,c,f,i,k .................................134
Bảng 3.46. Số liệu phổ IR của các hợp chất 20a,c,f,i,k. .........................................136
Bảng 3.47 (trích). Số liệu phổ 1H NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k .....................137
Bảng 3.48 (trích). Số liệu phổ 13C NMR của các hợp chất 20a,c,f,i,k ....................138
Bảng 3.49. Các tương tác gần (HSQC) và xa (HMBC) của hợp chất 20a..............140
Bảng 3.50. Số liệu phổ ESI-MS của các hợp chất 20a,c,f,i,k .................................141
Bảng 3.51.Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 7a,c-h,j,m .................142
Bảng 3.52. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của dãy chất 11a,c,e-g,i-k,m ........143
Bảng 3.53. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất 20a,c,f,i,k .........144
Bảng 3.54. Kết quả thăm dò hoạt tính quét gốc tự do DPPH của các hợp chất 1H1,2,3-triazole ...........................................................................................................144

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN
Trang
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran. .............................................................12
Hình 1.2. Một số khung cấu trúc của benzopyran. ...................................................20
Hình 1.3. Tính đa dạng của chất lỏng ion họ imidazoli. ..........................................31
Sơ đồ 2.1. Các phản ứng được sử dụng trong luận án. .............................................40
Hình 3.1. Phổ IR (ở dạng chất lỏng tinh khiết) của propargyl acetoacetate. ...........63
Hình 3.2. Cấu trúc đơn tinh thể tia X của 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
azide. .........................................................................................................................64
Hình 3.3. Phổ IR (KBr) của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay
Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp
phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ...................................................................................65
Hình 3.4. Giản đồ XRD của clay Montmorillonite K10 (m-K10), clay

Montmorillonite K10 hấp phụ Cu(0) (m-K10-Cu) và clay Montmorillonite K10 hấp
phụ Cu nano (m-K10CuNPs). ...................................................................................65
Hình 3.5. Ảnh TEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10. ..................66
Hình 3.6. Ảnh SEM của chất xúc tác đồng trên Montmorillonite K10....................66
8


Hình 3.7. Phổ IR (KBr) của Cu@MOF-5 ................................................................67
Hình 3.8. Giản đồ XRD của Cu@MOF-5. ...............................................................67
Hình 3.15. Cấu trúc của hợp chất 5i tính toán bằng phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
...................................................................................................................................77
Hình 3.30. Cấu trúc của hợp chất 10h theo phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. ..........99
Hình 3.46. Cấu trúc của hợp chất 15c tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể
tia X. ........................................................................................................................120
Hình 3.53. Cấu trúc của hợp chất 16b tính toán bằng phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể
tia X. ........................................................................................................................125
Hình 3.59. Cấu trúc của hợp chất 19a tính toán bằng phép đo nhiễu xạ tia X đơn
tinh thể. ....................................................................................................................135

9


MỞ ĐẦU
4H-Pyran và 4H-benzopyran (4H-chromene) là một trong các dị vòng quan
trọng, được các nhà khoa học dành sự quan tâm nhiều vì những hoạt tính sinh học
đáng chú ý của chúng [38], như hoạt tính kháng khuẩn [1, 39], chống viêm [5, 52],
chống ung thư [3, 71], chống oxy hoá [71], gây độc tế bào [49], chống HIV [14,
83], chống sốt rét [49],… Hơn thế nữa, các hợp chất chứa vòng 4H-pyran là cơ sở
hình thành cho một số loại thuốc đang được sử dụng trong điều trị các bệnh khác
nhau, chẳng hạn như tăng huyết áp, hen suyễn, thiếu máu cục bộ và tiểu đường

không tự chủ [51]. Các phương pháp tổng hợp các hợp chất có chứa các hợp phần
2-amino-4H-pyran và 4H-chromene được các nhà tổng hợp hoá học hữu cơ lưu tâm
phát triển.
Trong những năm gần đây, việc kết nối (lai hoá, hybrid) các vòng dị vòng
khác nhau, bằng các kĩ thuật tổng hợp, được chứng minh là một chiến lược đầy hứa
hẹn trong việc tìm kiếm những sản phẩm mới có hoạt tính sinh học [34]. Trong số
các phản ứng để thực hiện việc lai hoá này, phản ứng click là một phương pháp
thuận tiện [34]. Quá trình hoá học click này, tạo ra các liên kết carbon-dị tố-carbon,
có thể xảy ra trong môi trường nước, với sự có mặt của chất xúc tác Cu(I) [34, 80].
Mặt khác, các dị vòng 1H-1,2,3-triazole có nhiều hoạt tính sinh học hữu ích, vì vậy
chúng đã và đang là mối quan tâm nghiên cứu của các nhà hoá học trong và ngoài
nước [10, 18, 39, 80, 89]. Có nhiều công trình nghiên cứu đã chứng tỏ rằng 1H1,2,3-triazole có khả năng kháng lao và chống nấm rất tốt, đặc biệt khả năng chống
nấm bội nhiễm, căn bệnh khá phổ biến ở những nước có khí hậu nóng ẩm như Việt
Nam [10, 35, 39].
Việc kết nối carbohydrate nói chung, và monosaccharide nói riêng, cũng có
thể đem lại các hoạt tính sinh học đáng chú ý, do đặc trưng có cực của cấu trúc này,
giúp cho việc thâm nhập dễ dàng của hoạt chất qua màng tế bào, đặc biệt khi trong
phân tử của chúng có hệ thống liên hợp không có cực [2, 12, 62, 79]. Nhằm góp
phần vào các nghiên cứu này, trong bản luận án về đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và
chuyển hóa một số hợp chất 2-amino-4H-pyran-3-carbonitril”, chúng tôi đã thực hiện
việc tổng hợp các dị vòng 4H-pyran và 4H-chromene [26, 33, 42] có chứa các nhóm 2amino và 3-cyano, đồng thời nghiên cứu các phản ứng chuyển hoá của chúng với một
10


số tác nhân, nhằm gắn các nhóm chức có khả năng tham gia hoá học click, như nhóm
azido, nhóm propargyl vào phân tử [10, 34] để tạo ra các hợp chất lai hoá giữa dị vòng
1,2,3-1H-triazole, 4H-pyran và 4H-chromene với D-glucose [79].

11

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ PYRAN
1.1.1. Giới thiệu chung về pyran
Pyran là hợp chất dị vòng không no 6 cạnh bao gồm năm nguyên tử carbon,
một nguyên tử oxy và hai liên kết đôi. Thuật ngữ pyran cũng thường được dùng cho
các vòng no tương tự. Tên IUPAC là tetrahydropyran (hay oxane). Các dẫn xuất
pyran đại diện cho một bộ phận quan trọng của các hợp chất có một phổ rộng về
hoạt tính sinh học, như kháng virus [78], chống ung thư [3], sốt rét [49], kháng bệnh
lao và các tác nhân chống viêm [5, 52], kháng khuẩn [1, 36, 39, 40], v.v…. Có hai
pyran đồng phân, khác nhau về vị trí của các liên kết đôi (Hình 1.1): ở 2H-pyran,
carbon no ở vị trí 2, trong khi đó, ở 4H-pyran, carbon no nằm ở vị trí 4.
CN
O

O

2H-Pyran

O

4H-Pyran

NH2

2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của các pyran.
Các 2H-pyran chỉ được biết ở dạng các dẫn xuất thế của nó [41, 47, 63, 71].
Các 4H-pyran là đơn vị cấu trúc của nhiều hợp chất thiên nhiên [78]. Nhiều hợp

chất của chúng được báo cáo có nhiều hoạt tính dược lí như chống dị ứng, chống
ung thư và kháng khuẩn, đặc biệt là các 2-amino-4H-pyran-3-carbonitrile [72, 78].
Hợp chất 4H-pyran lần đầu tiên được cô lập vào năm 1962 và mô tả bằng phản ứng
nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-pyran. Nó không bền trong không khí và tự
oxi hóa khử thành dihydropyran và ion pyryli [57].
không khí

o

tC
O

OAc

O

O

+

+

O

Phản ứng của acetyl acetone với ethylene glycol để tạo thành 2-methyl-2acetoneyl-1,3-dioxolane, được tổng hợp theo sơ đồ sau [48].

12


O

(COOEt)2

O

+

H

+

O

O

HO

O

OH

O

- H2O

O

CH3OH
O

0.5 N HCl

O
COOMe

NaOCH3

O

O

O
COOMe

nhiÖt ®é phßng
O

O
Ph2O
O

COOH

230-2450C

O

1.1.2. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của các dẫn xuất pyran
Vì 4H-pyran là một trong các khung dị vòng quan trọng, cấu thành một loạt
các hợp chất thiên nhiên và các hợp chất có giá trị khác [2]. Hiện nay, dẫn xuất 4Hpyran đang được quan tâm đáng kể do các hoạt tính sinh học và dược lí của nó,

chẳng hạn, hoạt tính kháng vi sinh vật [33, 51, 69], chống ung thư [3], v.v... Dẫn
xuất 4H-pyran cũng có tiềm năng đối kháng calci có cấu trúc tương tự như hoạt tính
sinh học 1,4-dihidropyridine. Một số dẫn xuất 2-amino-4H-pyran được sử dụng làm
vật liệu quang hoạt, bột màu và khả năng phân hủy sinh học hóa chất nông nghiệp.
Chẳng hạn, cả ethyl 2-amino-[N-[6(4-methylphenyl)-4-(4-chlorophenyl)-4H-pyran-2yl]−N-[(1E)-4-(dimethylaminophenylmethylene]-amin]-3-carboxylate (1) và 4-(4chlorophenyl)-2-{[E-(2,4)-dichlorophenyl)-methylidene]-amino}-6-(4-methyl-phenyl)4H-pyran-3-carbonitrile (2) đều thể hiện hoạt tính kháng nấm tốt đối với Candida
albicans khi so sánh với chất chuẩn fluconazol [58].
Cl
O
Cl

O

N
N

N

Cl

O

Cl

N
O
2

1

Các hợp chất kiểu (R)-rugulacton, (6R)-((4R)-hydroxy-6-phenyl-hex-2-enyl)5,6-dihydro-pyran-2-one và đồng phân lập thể 4S của có hoạt tính kháng khuẩn và

kháng nấm với Pseudomonas aeroginosa và Klebsiella pneumonia. Hợp chất 4amino-5-(5-chloro-2-phenyl-1H-indole-3-yl)-7-(4-chlorophenyl)-1H-pyrano[2,313


d]pyrimidine-2(5H)-one (3) thể hiện hoạt tính đầy hứa hẹn trong việc loại bỏ gốc tự
do, khả năng chống oxi hóa trong việc khử phức sắt và khả năng tạo càng trong
phức kim loại [1, 69, 70].
H
N

Cl
NH2
N

O
Cl

N
H

O

3

2-Amino-4-(4-chlorophenyl)-6-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1Hnaphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2-d]thiazol-10-yl)amino)-4H-pyran-3,5-dicarbonitrile (4)
và

2-((-6a,8a-dimethyl-4-oxo-dodecahydro-1H-naphtho[2ʹ,1ʹ:4,5]indeno[1,2-

d]thiazol-10-yl)amino)-6-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4H-pyran-3,5dicarbonitrile (5) thể hiện hoạt tính chống viêm loét mạnh và khi thử nghiệm độc
tính trên ấu trùng tôm thì không có độc tính [52].

NH2

NH2
NH

N
S

H
H

O
CN

H
4

S

H

NC

H

O

Cl

O

6

CN

NC

5

OCH3

NH2
NC

O

N
CH3

O

H

NH2
NC

NH

N

O

CF3

CF3
NO 2

7

Hợp chất (E)-2-amino-4-(3-nitrophenyl)-8-(4-trifluoromethyl) benzylidene5,6,7,8-tetrahydro-4H-chromene-3-carbonitrile (6) và (E)-2-amino-6-methyl-4(naphthalen-2-yl)-8-(4-trifluromethyl)benzylidene)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[3,2-c]pyridine-3-carbonitrile (7) thể hiện hoạt tính ức chế sinh trưởng đáng kể đối
với các dòng tế bào ung thư ở người như ung thư đại trực tràng (HCT116), ung thư
cổ tử cung (HeLa) và ung thư phổi [14].
14


1.1.3. Tính chất hóa học của 2-amino-4H-pyran
Các 4H-pyran là dị vòng không no, không thơm (số electron π bằng 3), nên
chúng có đầy đủ tính chất của một dị vòng không no.
1.1.3.1. Tính chất base
2-Amino-4H-pyran phản ứng với acid tạo thành muối [36, 40].

1.1.3.2. Phản ứng acyl hóa
Khi cho 2-amino-4H-pyran có nhóm amino bậc một hoặc bậc hai thì có khả
năng phản ứng với các tác nhân acyl hóa như (CH3CO)2O, R-CO-X... tạo thành hợp
chất amide [36, 40, 42].

1.1.3.3. Phản ứng với acid nitrous
Việc phản ứng với acid nitrous dẫn đến việc chuyển đổi nhóm amino thành
nhóm carbonyl thông qua muối diazoni [36, 40]:

1.1.3.4. Phản ứng Friedlander
Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran A với hợp chất cycloalkanone B
khi sử dụng chất xúc tác AlCl3 trong 1,2-dichloroethan ở điều kiện hồi lưu dẫn đến
hợp chất C với hiệu suất ~63% [48].

15


1.1.3.5. Phản ứng tạo hợp chất pyridine
Việc đun nóng 2-amino-4H-pyran với acid acetic khi có mặt của ammoni
acetate trong 4 giờ sẽ chuyển hoá nó thành các hợp chất của pyridine [36, 40].

1.1.3.6. Phản ứng tạo hợp chất pyrimidine
Phản ứng giữa 2-amino-3-cyano-4H-pyran với chloroacetyl chloride trong 15
giờ sẽ thu được các pyrimidine [36, 40].

1.1.4. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran
1.1.4.1. Giới thiệu về phản ứng đa thành phần
Phản ứng nhiều thành phần (multi-component reaction, MCR) có thể được
phân loại là một phản ứng đơn giản, trong đó ba hay nhiều thành phần kết hợp lại
với nhau trong một hệ phản ứng duy nhất của một quá trình (one-pot operation)
gồm nhiều giai đoạn để tạo thành sản phẩm cuối cùng chứa đựng hầu hết các
nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu [16, 43, 47]. Phản ứng này do Strecker tìm
ra đầu tiên vào năm 1850, thông qua việc tổng hợp các amino acid, bằng cách hỗn
hợp aldehyde, hydro cyanide và ammonia theo một phương pháp đơn giản dẫn đến
một loạt các amino acid. Với hơn 150 năm lịch sử và phát triển, gần đây, MCR
được nghiên cứu và phát triển sâu hơn, một phần là do sự dễ dàng của phản ứng để
tạo ra một loạt các hợp chất đa dạng về các nhóm chức hữu ích, đặc biệt là các dị
vòng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ [16].
16

1.1.4.2. Tổng hợp 2-amino-4H-pyran
Có một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất 2-amino-3-cyano-4H-pyran
khác nhau, trong đó phải kể đến phương pháp tổng hợp MCR với các phương thức
như nghiền, khuấy hay sử dụng lò vi sóng, với nhiều loại chất xúc tác rắn, lỏng hay
hỗn hợp lỏng rắn đã được ứng dụng phổ biến [68].
Năm 2009, Kumar D. và đồng nghiệp [40] đã đưa ra qui trình “one-pot” để
tổng hợp các dẫn xuất của 2-amino-4H-pyran và 2-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro4H-chromene với chất xúc tác MgO bằng phương pháp nghiền ở nhiệt độ phòng
trong vòng 25 phút, với hiệu suất 77−94%. Các hợp chất này có hoạt tính kháng
khuẩn tốt với E. coli, S. aureus và P. putida.

Năm 2014, Zonouz A. M. và cộng sự [93, 94] đã đưa ra qui trình để tổng hợp
4H-pyran bằng phương pháp khuấy trong môi trường nước-ethanol ở nhiệt độ 55°C.

Bằng cách chiếu xạ vi sóng, năm 2012, Sánchez A. và các đồng nghiệp [68]
đã đề xuất qui trình tổng hợp 2-amino-3-cyano-4H-pyran sử dụng chất xúc tác
NH4OH trong ethanol. Sản phẩm thu được có hiệu suất 45−98% trong 10 phút:

17


Năm 2013, Safaei-Ghomi J. và đồng nghiệp [66] đã đưa ra phương pháp tổng
hợp 4H-pyran khi sử dụng chất xúc tác SnCl2/SiO2 nano trong điều kiện hồi lưu
trong dung môi ethanol với hiệu suất trên 90%. Chất xúc tác có thể tái sử dụng với 8
lần thu hồi và tái sử dụng, hiệu suất giảm không đáng kể và vẫn đạt trên 90%.

Bằng phản ứng “one-pot” của hỗn hợp bao gồm aldehyde, malononitrile và
methyl acetoacetate (hoặc ethyl benzoylacetate) với chất xúc tác dibutylamin (2,5
mol%) và được khuấy ở nhiệt độ phòng. Sản phẩm thu được không cần tách bằng

cột sắc kí [38]:

Phương pháp tổng hợp khác cũng sử dụng phản ứng “one-pot” là việc trộn
lẫn aldehyde, malononitrile và methylene diketone với hệ chất xúc tác base
MgO/La2O3. Phản ứng cho hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn, điều kiện êm dịu
và khả năng tái sinh cao của chất xúc tác [37, 38].

Peng và cộng sự [60] đã đưa ra phương pháp “one-pot” để điều chế các 2amino-3-cyano-4H-pyran bằng phản ứng của aldehyde thơm, malononitrile và hợp
chất β-dicacbonyl khi sử dụng tetramethyl guanidin trong chất lỏng ion [Bmim]BF4.

18


Khurana J. M. và các đồng nghiệp [42] đã đề xuất phương pháp tổng hợp sử
dụng chất xúc tác [Bmim]OH, khá tương đồng với phương pháp tổng hợp của tác
giả Peng:

Một phản ứng “one-pot” khác sử dụng Cu(II) oxymetasilicat làm chất xúc tác
được Heravi và cộng sự đề xuất [24]:

Năm 2010, H. Valizadeh và đồng nghiệp [82] đưa ra phương pháp tổng hợp
các 4H-pyran bằng hệ chất xúc tác ZnO/MgO trên chất mang ZnO và được khuấy
cùng với chất lỏng ion [Bmim]BF4.

1.2. TỔNG QUAN VỀ CHROMENE
1.2.1. Cấu trúc của chromene
Chromene (hay benzopyran) cũng là một trong các thành phần cấu trúc quan
trọng trong các hợp chất thiên nhiên, và được đặc biệt quan tâm bởi nhiều hoạt tính
sinh học hữu ích của nó [1, 6, 9, 15]. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một
19

vòng benzene gắn với một vòng pyran. Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc
như chroman, 2H-chromene và 4H-chromene (Hình 1.2) [31].
O

O

O

Chroman

4H-Chromene

2H-Chromene

Hình 1.2. Một số khung cấu trúc của benzopyran.
Mặc dù bản thân các chromene ít có ý nghĩa trong hóa học, song nhiều dẫn
xuất của chúng lại là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các
pyranoflavonoid [86].
1.2.2. Hoạt tính sinh học của các chromene
Việc phân lập 2H-chromene trong tự nhiên đã được công bố trong rất nhiều
công trình nghiên cứu. Gần đây, các hợp chất được công bố bao gồm 5,7dimethoxy-2-methyl-2H-chromene

(8)

và

5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2H-

chromene (9). Cả hai hợp chất này đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes
tricona, có hoạt tính kháng nấm mạnh [50].
CH3

CH3
O

O

H3C

CH3

CH3
O

O

O
H3C

8

H3C
O

CH3

O
9

CH3

H3C

CH3

O

O
CH3

H3C
HO
H3C

O

CH3

H3C
O

O

O

O
10

11

Trái ngược với 2H-chromene, chỉ có một vài hợp chất thiên nhiên có chứa
cấu trúc 4H-chromene được phân lập, chẳng hạn, 7-hydroxy-6-methoxy-4Hchromene (10) là một ví dụ về 4H-chromene thiên nhiên, từ hoa của cây Wisteria
sinensis [11]. Ngoài ra, trong tự nhiên còn có 4H-chromene là Uvafzlelin (11) được

20


phân lập từ thân cây Uvaria ufielii, có phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn
Gram dương.
Hợp chất Conrauinone A (12) là một vòng chromene thiên nhiên, đã được
phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng được sử dụng để điều trị kí
sinh trùng đường ruột [19]. Một hợp chất tự nhiên khác là Erysenegalensein C (13)
đã được phân lập từ vỏ cây Erythrina senegalensis và có tiềm năng sử dụng trong
điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu [84].
O

CH3
CH3
O

CH3

O

HO

O

OH

O
OH

O
H3C

O

CH3

O

CH3
O

O

CH3

CH3

O

H3C

12

CH3

13

Trong các nghiên cứu gần đây, các 2H-chromene, đặc biệt là các dẫn xuất
2,2-dimethylchromene được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali, có tác
dụng chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (R)-trans-6-cyano-3,4dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-2H-1-benzo[b]pyran-3-ol (14) là một
thuốc hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali [4].

N

O

N

O
OH
O

CH3
O

CH3
15

14

Ngoài ra, các dẫn xuất amin của chromene được sử dụng rộng rãi như là mĩ
phẩm, bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.
Dihydropyrano[3,2-c]chromene (15) cũng là một dị vòng quan trọng có mặt trong
cấu trúc của một số thuốc điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm cả bệnh

Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng Down, sa sút trí tuệ

21