Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thuốc ngủ và thuốc an thần (bài 1)

Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh
Thuốc ngủ và thuốc an thần


Thuốc ngủ và thuốc an thần
• Hiểu biết về các loại thuốc ngủ và thuốc an thần phổ biến.
• Cấu trúc, tính chất và đặc điểm tác dụng của một số thuốc phổ biến
(dưới dạng bảng).
• Phương pháp điều chế/tổng hợp một số thuốc điển hình (dưới dạng
phụ lục và có trình bày tổng quát).
• Các đường đưa thuốc vào cơ thể và cơ chế tác dụng của thuốc.
• Các tác dụng phụ và độc tính của thuốc (xem tài liệu).


Thuốc ngủ và thuốc an thần
• Dùng trong điều trị chứng mất ngủ, lo lắng, căng thẳng do rối loạn
thần kinh trung ương
• Chia làm 2 loại là thuốc an thần chủ yếu và thuốc an thần thứ yếu

Giấc ngủ là quan trọng và là nhu cầu của cơ thể. Khi tác dụng lên hệ TKTW, trong liều
lượng cho phép, thuốc ngủ sẽ tạo ra giấc ngủ như bình thường (sinh lý). Khi dùng liều
thấp hơn, sẽ có tác dụng an thần còn với liều cao (quá liều) có thể dây ngộ độc, mê
hoặc tử vong.


Thuốc ngủ và thuốc an thần
• Với các thuốc an thần chủ yếu
– Gây trạng thái thờ ơ, lãnh đạm,
– Giảm thân nhiệt và hạ huyết áp (tác dụng ức chế thần kinh thực
vật)
– Có thể gây ra hội chứng Parkinson

– Khi dung liều cao, không gây ngủ chỉ mang đến trạng thái mơ
màng.


Thuốc ngủ và thuốc an thần
• Với các thuốc an thần thứ yếu (thuốc gây ngủ khi lo lắng)
– Tác dụng an thần nhẹ (sedative), giảm cảnh giác, lo lắng và
chậm các sự vận động.
– Tác dụng an thần giảm các phản ứng xúc cảm thái quá, giảm
căng thẳng (anxiolytic effects).
– Chỉ có tác dụng gây ngủ, khi bệnh lý gây ngủ liên quan đến sự lo
âu, bồn chồn.
– Ít có ảnh hưởng đến hệ thần kinh thực vật như thuốc an thần chủ
yếu.
– Chống co giật.
– Giãn cơ, giảm trương lực


Phân loại theo cấu tạo hóa học
• Có bốn nhóm:
– là dẫn chất của benzodiazepine (được dùng nhiều do ít gây quen thuốc và ít có
tác dụng phụ);
– của acid barbituric (các barbiturate);
– các thuốc kháng histamine;
– các dạng thuốc khác


Phân loại theo tác dụng bán thải (T bt)
Me

– Loại có tác dụng
cực ngắn, thời
gian bán thải < 3
giờ: triazolam,...

Me

N

N

N
N

N

N

Cl

N

Cl
Cl

F

Triazolam

Midazolam

O
N

Loại có tác
dụng ngắn,
Tbt từ 3 – 6
giờ: zopiclon,
zolpidem ...

N

N
N

Cl

N

N
O

O

Zopiclone

N
N
CH3

O

Zolpidem

N


Phân loại theo tác dụng bán thải (T bt)
– Loại có tác dụng trung bình: Tbt từ 6 – 24 giờ: temazepam, estazolam ...
N

O

N

N

N

OH
N

Cl

N

Cl

T e m a ze p a m (N )

Estazolam

Loại có tác dụng dài:Tbt> 24 giờ: flurazepam, diazepam...
Cl

O
N

N

N

Cl

N
F
Diazepam

N

O
Flurazepam


Nhóm thuốc là dẫn chất của benzodiazepine
• Thuốc gây ngủ: estazolam, flurazepam, temazepam, quazepam,
• Thuốc an thần: diazepam, alprazolam, lorazepam, clorazepat kali,
clodiazepoxid …

N

N
(1Z,4Z)-3H-benzo[e][1,4]diazepine


Cơ chế tác dụng  

– Hấp thụ hoàn toàn qua hệ tiêu hoá và nồng độ tối đa trong máu từ 30 phút đến 8
giờ. Dễ dàng qua hàng rào máu não – nồng độ trong dịch não tuỷ và trong máu
như nhau. Qua được hàng rào nhau thai.

• Tại nơron có receptor của benzodiazepine, khi không có benzodiazepine
trong cơ thể thì các receptor của benzodiazepine bị một protein nội sinh
chiếm giữ và cản trở GABA không liên kết được với receptor của nó trên
nơron – do đó kênh Cl- bị đóng lại.
Khi có mặt benzodiazepine, protein nội sịnh bị loại ra và benzodiazepine
tương tác với receptor của nó, điều này làm GABA có thể tương tác trở lại
được với receptor GABA và làm mở kênh Cl-, ion Cl- đi vào tế bào và gây
hiện tượng ưu cực hoá.
Receptor của benzodiazepine tồn tại tại hệ thống lưới, vỏ não, vùng hành
não, vùng cá ngựa, tuỷ sống.
Như vậy: Benzodiazepine có tác dụng làm tăng dán tiếp nồng độ Cl - thông
qua kết hợp hoạt động với GABA.


Đặc điểm cấu tạo chung
Nghiên cứu hoạt tính sinh học của những nhóm hoạt chất
benzodiazepin cho phép chúng ta kết luận, biểu hiện của tác dụng an
thần chỉ đặc trưng cho những benzodiazepin mà trong cấu tạo của
chúng có chứa những thành yếu tố sau:

1) có nhân thơm ở vị trí C-5;
2) có nguyên tố halogen hoặc nhóm nitro ở vị trí C-7;
3) nhóm oxo hoặc nhóm thế alkyllamine bậc hai ở vị trí C-2;
4) có liên kết đôi tại N4 – C5.
H
N
8 9
7

Cl
NO2

6

1

O (-NH-Alkyl)
2
3

5

4

N


Nhóm thuốc là dẫn chất của acid barbituric
(các barbiturate)
• Là các dẫn xuất của acid barbituric với các nhóm thế tại vị trí

C5 :amobarbital, pentobarbital, mephobarbital…
O
HN

NH

O
R1

O
HN 1

2

6

O

5

O

O

R2
HN 1
6

O

3NH
4

HN 1

O

2

6

O

5

Amobarbital
Mephobarbital

2

O
3N

5

3NH
4

Me

4

O

Pentobarbital

O


Đặc điểm cấu tạo
– Khi xuất hiện các nhóm thế (R1 và R2) tại vị trí
C5 thì mức độ khuếch tán của thuốc trong não
tăng lên, do đó hoạt tính gây ngủ sẽ tăng lên.

O
HN 1

Sự xuất hiện một nhóm thế aryl sẽ có khả năng
chống co giật

Thay nguyên tử Oxy ở vị trí C2 (bằng S, Ona
…) chúng ta thu được hoạt tính gây mê
nhanh, thời gian tác dụng ngắn.

2

6

O

5

R1

3NH
4

R2

Sự xuất hiện nhóm thế methyl tại vị trí của Nitơ sẽ cho dẫn xuất
ức chế thần kinh trung ương mạnh, nhưng thời gian tác dụng
ngắn.
Tác dụng ức chế TKTW sẽ càng mạnh hơn khi các nhóm thế là các
dẫn xuất HydroCacbon.

O


Cơ chế tác dụng
Các dẫn xuất barbiturat ức chế TKTW, tạo ra giấc ngủ gần giống giấc ngủ
sinh lý, giấc ngủ đến nhanh.
Tại hệ lưới của não giữa ,các barbiturat sẽ ức chế chức năng của hệ lưới,
ngăn cản các xung thần kinh qua các trục hệ lưới – vỏ não bằng cách làm
tăng thời lượng mở kênh Cl-, các ion Cl- tiến vào trong tế bào thần kinh
và làm phân cực hoá (ưu cực hoá), có tác dụng ức chế xinap như GABA.
Ức chế trung khu hô hấp ở hành não nên barbiturat có tác dụng làm giảm
cường độ và tần số các nhịp thở, giảm nhu cầu oxy trong não, có thể gây
nhịp thở Cheyne-Stokes.
Liều cao hơn – gây mê – tác dụng ức chế tuỷ sống, làm giảm phản xạ đa xinap
và có thể giảm áp lực dịch não tuỷ khi dùng liều cao.

Tổng hợp Barbiturate

vi du điên hinh vê sự phu thuôc giưa câu truc
và hoạt tính sinh học.


Thuốc pentobarbital – An thần, gây ngủ
OEt

EtO

O
+

H2N

NH2

NaO
O

O

N

1. Na/C2H5OH
2. HCl

C3H7

N
ONa

O
C3H7

O
HN
O

NH
O


Nhóm thuốc kháng histamine
•
•

•

Diphenhydramine, Doxylamine, Hydroxyzine ...
Các histamin (H) là hợp chất hoá học quan trọng có vai trò trong phản ứng
viêm và dị ứng, cũng có cả chức năng dẫn truyền thần kinh. Có 4 dạng
receptor của H. Tại phần trước xinap có thụ thể quan (receptor) H3 – có
mặt ở nút tận cùng nơron thần kinh trung ương.
H (sự giải phóng) kích thích thần kinh ngoại biên gây đau, ngứa; kích thích
thần kinh trung ương gây mất ngủ (làm tỉnh táo), giảm thân nhiệt.

Loại

Vị trí

Chức năng

H1 histamine
receptor

Cơ trơn, nội mô và mô thần kinh trung
ương …

Co thắt cơ trơn, co thắt phế quản, gây
giãn mạch, gây đau, ngứa, mề đay, viêm
mũi dị ứng …

H2 histamine
receptor

Cơ trơn, dạ dày …

Gây giãn mạch và kích thích bài tiết dạ
dày

H3 histamine
receptor

Giảm sản sinh các chất dẫn truyền xung
Thần kinh trung ương và thần kinh ngoại
động thần kinh: histamine, acetylcholine,

biên …
norepinephrine, serotonin

H4 histamine
receptor

Tủy xương, ruột, tuyến ức, lá lách …


Diphenhydramine
 Thuốc

kháng histamine ở thụ thể H1gây cảm giác buồn ngủ: qua
hàng rào máu não và và ức chế hoạt động các thụ thể H1 TKTW.
 Dạng đối kháng cạnh tranh với histamine. Có tác dụng ức chế tái
hấp thu các neurotramsmitter serotonin  thuốc chống trầm cảm
(fluoxetine). Phong bế kênh Natri trong tế bào và do đó có tác
dụng gây tê cục bộ.

N
Br

O
K2CO3

+

HO

Diphenhydramine

N


Các dạng thuốc khác

– Thuốc ngủ: chloral hydrate, ethchlorvynol, methyprylon, zolpidem …
H

CCl3
HO

OH

chloral hydrate

HN

N

Me
N

HO
Ethchlorvynol

Cl

O

O

Me

Me

Methyprylon

O

Zolpidem

N

 Thuốc an thần: buspirone, diphenhydramine, hydroxyzine, meprobamate, propranolol,
atenolol.