Các bước tổng hợp tamiflu

MỞ ĐẦU
Tổng hợp tiền thuốc oseltamivir phosphate (Tamiflu) gây

ức chế enzim neuraminidase của virut cúm đi từ nguyên liệu
rẻ và sẵn có trên thị trường đó là D-Ribose. Đặc điểm chính
của phương pháp tổng hợp này gồm có phản ứng dây chuyền
của kim loại chuyển tiếp và phản ứng đóng vòng olefin
metathesis(RCM) để tạo thành khung cho sản phẩm Tamiflu.
Quá trình tổng hợp được miêu tả trong bài báo này đã thực
hiện chuyển đổi mới và hiệu quả từ dẫn xuất của axit shikimic
thành hợp chất 1,2-diamino. Ngoài ra quá trình tổng hợp này
liên quan đến các phản ứng oxi hóa nhóm hydroxyl dẫn đến
việc tái tạo nhóm amino, chọn lọc vùng khi mở vòng amino
pentylidene ketal và nghịch đảo cấu hình khi thay thế nhóm
triflate thành nhóm azide

1


BƯỚC 1-2:
CHUYỂN HÓA 12
HO
O

(1)

OH

HO

3 -P e n ta n o n e ,

M e O H s a t .w it h H C l ( g )

O

OCH 3

H C ( O M e ) 3 r t o v e r n ig h t ( 9 8 % )
HO

-

-

OH

O

O

Quá trình này là quá trình bảo vệ nhóm chức OH dưới còn ở nhóm OH (1) đã
có sự thế và nghịch đảo cấu hình.Vì 3-pentanone giống acetone nên bảo vệ
nhóm chức cũng là 1,2 chứ không phải 1,3.tên phản ứng bảo vệ là CameronHunt-Wikinson.
Bảo vệ 2 nhóm OH ở dưới vì chúng ở cùng phía phản ứng bảo vệ dễ hơn là 1
nhóm ở trên và 1 nhóm ở dưới.
Trimethyl orthoformate (HC(OMe)3 ) là 1 chất dùng để bảo vệ nhóm
aldehyd.Khi đường ở dạng mạch hở (vì không phải 100% đường đều ở mạch
vòng) có dạng:
HO

OH

CHO
O

O

Sau đó nhóm CHO đc bảo vệ bởi HC(OMe)3 tạo ra
OH

HO

1

MeO
OMe

2

O

O

Sau đó O1 tấn công vào C2 đẩy nhóm MeO ở phía sau ra vì lý do không gian ta
đc cấu hình sản phẩm.

2


BƯỚC 2-3:
Imidazole là một hợp chất hữu cơ có công thức (CH)2N(NH)CH, Nó là một chất
rắn không màu, tan trong nước tạo dung dịch hơi có tính bazơ.

•

Imidazole
I

HO

O

O

OCH 3

OCH 3

I2, imidazole, PPh3, toluene
O

O

O

MeCN, reflux, 3h (79%)

O

Phản ứng Appel ( I2, imidazole,PPh3, toluen) là phản ứng hữu cơ sử dụng để
chuyển đổi 1 rượu thành halogenua alkyl
Link : ( />Phản ứng bắt đầu với sự halogen hóa của triphenylphosphine tiếp theo lá sự

hình thành của alkoxide từ nguyên liệu ban đầu là rượu .Các ankoxide sau đó
tấn công nhóm iodo(triphenyl)phosphonium nhả rời nhóm halogen .Sau đó 1
phản ứng Sn2 xảy ra tiến hành đổi ngược cấu hình nếu C đối xứng




Dung môi sử dụng là 1 dung môi aprotic làm tăng tốc độ phản
ứng bằng cách nâng cao năng lượng trạng thái cơ bản của
nucleophin ( Ngoài axetonitrin (MeCN) dung môi có thể thay
bằng dimetylformamid (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO),
hexamethylphosphoramid (HMPA)
dung môi MeCN là dung môi aprotic phân cực có thể hòa tan
nhiều muối vô cơ vì độ có cực cao của chúng, chúng có khuynh
hướng solvat hóa các cation kim loại thay vì anion các anion
không bị sonvat hóa sẽ có lực nucleophil cao hơn nên các phản
ứng Sn2 xảy ra ở tốc độ nhanh hơn
3


Tham khảo ở NNNS

chemistry blog: Oseltamivir number 27
4


TỪ BƯỚC 3-4

Phản ứng xảy ra 2 bước sử dụng dung môi THF:H2O với tỉ lệ thích hợp
-

1: khử loại glycosides ω-iodo.
Tiếp theo là phản ứng allylation.
Cường độ phản ứng có thể tăng khi thêm acid lewis.
Phản ứng tạo thêm 2 sản phẩm 5,6. Việc hình thành 5 do việc tạo
vong lacton từ 4; 6 có thể do việc thế bình thường của gốc allyl.
Việc bảo vệ nhóm chức quyết định phần lớn khả năng tấn công của
nucleophil vào vi trí cacbonyl.

5


TỪ BƯỚC 4-7

Phản ứng này sử dụng chất xúc tác Grubbs thế hệ thứ 2, các diens đóng vòng
hoán đổi để cung cấp acid 5-epi-shikemic (H=60%). Khi thực hiện phản ứng
RCM, không phát hiện thêm đồng phân acid 5-epi-shikemic
Chất xúc tác ruteni liên kết với cacben N-dị vòng (NHC) có nhiều phản ứng hơn
thế hệ đầu tiên chất xúc tác, nhưng vẫn duy trì sự chịu đựng các nhóm chức
cao và không khí và độ ẩm ổn định

TỪ BƯỚC 7-9

Nhóm OH bị oxi hóa dưới tác nhân TEMPO
(2,2,6,6Tetramethylpiperidinyloxy),

6


TEMPO bị hoạt hóa trong môi trường acid

(TCCA(Trichloroisocyanuric Acid
)) trong dung môi kém phân cực CCl4

Nhóm chức keton phản ứng với hidroxyamin tạo ketoxim.
Tên phản ứng oxime.
Sử dụng NH2OH.HCl vì NH2OH tạo môi trường kiềm có thể thủy
phân este.
Sử dụng hỗn hợp dung môi EtOH/py vì chất phản ứng ít phân
cực trong khi tác nhân rất phân cực

TỪ BƯỚC 9-10

7


Phản ứng khử nhóm NOH -> NH2 nhờ tác nhân khử hóa NaBH4, chất xúc tác
MoO3 trong môi trường MeOH

TỪ BƯỚC 10-11

Phản ứng khử mở vòng 5-amino ketal được thực
hiện tốt nhất với tính chọn lọc cao của Et3SiH và
TiCl4 trong CH2Cl2 ở nhiệt độ-78°C to -10°C,16h
Tuy nhiên các sản phẩm amino hydroxyl rất khó
tách bằng sắc kí cột. Bảo vệ nhóm amin bằng
Boc2O ( Di- tert-Butyl-dicarbonate )trong
MeOH,rt,2h giúp quá trình phân tách sắc kí cột dễ
dàng hơn.

10

11

Một lưu ý là nhóm amin của ketal 10 nếu ta bảo vệ bằng Boc2O
trước sau đó phân cắt nhóm ketal dươi điều kiện phản ứng tương tự
8


cho ta một sản phẩm khác

-

Một điều kiện phản ứng khác có thể dùng để phá bảo vệ nhóm ketal là

Điều kiện TMSOTf,BH3 Me2S, CH2Cl2 , -10°C to -20°C, 45 phút (75%)

TMSOTf : Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate

TỪ BƯỚC 10a-11a

- quá trình này là quá trình khử bằng TiCl4 và Et3SiH trong dichloromethane ở
-30 oC trong 16 h
- Cơ chế

9


Trong bước đầu tiên, sự hình thành chiều ngược lại trong một sản phẩm cộng
silane-titan (A) mà phải trải qua sau ái nhân tấn công của acetal của chất nền
để mang lại một O -silylated cation (B) trung gian cùng với một anion titanium

hydride. Các ion titan hydride sau đó chuyển ra hiđrua đến trung tâm carbon
của các cation Osilylated để mang lại sản phẩm (C) và tái sinh lại titan . Các hợp
chất cung cấp cho các sản phẩm D cần thiết khi axit thủy phân.

10


TỪ BƯỚC 11-12

1) DÙNG Py(pyridin) để lấy H của nhóm –OH, để tạo thành NUCLEOPHIL -:OR
tấn công vào Tf2O (CF3SO2O)2O-triflic anhydrit-là 1 tác nhân electronphil mạnh
và là anhydrid của axit triflometansulfonic(CF3SO2OH). Do đó tạo thành nhóm
-OTf là 1 nhóm dễ bị thế.
Chém gió thêm: (Thực hiện ở nhiệt độ thấp để phản ứng chọn lọc hơn do các
phân tử va chạm vào nhau ít)
2) Xảy ra phản ứng thế SN2 nhóm –OTf bị thay thế bởi nhóm
-N3(nhóm azide). Dẫn đến việc nghịch đảo cấu hình.

TỪ BƯỚC 12-13

11


Nhóm azide của 12 được chuyển hóa trực tiếp thành acetamide bằng cách đun
hồi lưu với thioacetic acid và 2,6-lutidine trong chloroform (hiệu suất 44%,
thông qua 3 bước)
3 bước như sau:

có lẽ là lấy H+ trong dung dịch tạo

TỪ BƯỚC 13-1

12


CO2Et

O

1.TFA,CH 2Cl2 ,rt
2.H 3PO 4,EtOH,55 °C

AcHN

CO2Et

O

AcHN

NHBoc

NH 2.H 3PO 4

1.TFA(trifluoroacetic acid),CH2Cl2,rt: phá nhóm bảo vệ Boc( t-Butylcarbamate):

CO2Et

O

TFA,CH 2Cl2 ,rt

CO2Et

O

AcHN

AcHN
NHBoc

NH 2

Cơ chế:

Ngoài ra có thể dùng TFA,PhSH; Bromocatecholborane để phá nhóm bảo vệ
2.Phản ứng acid-base ,xúc tác EtOH:

13


CO2Et

O

o

H3PO4EtOH,55 C

AcHN

O

CO2Et

AcHN

NH 2

NH 2.H 3PO 4

14


15


TỪ BƯỚC 12-13

16