Hệ thần kinh bài 4 thuốc giảm đau và hạ sốt

Thuốc giảm đau và hạ sốt


Triệu chứng Đau
 Đau là phản ứng của cơ thể, là cơ chế bảo vệ cơ thể và khi đó các đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích bởi các tác
nhân: hoá học, vật lý, cơ học ... Khi đó cơ thể sẽ giải phóng ra các chất như histamine, chất P, các dẫn xuất kinin
(bradykinin, kallidin ...) các chất chuyển hoá khác ...  

 Đau thụ cảm – là phản xạ của cơ thể đối với các kích thích dẫn đến tổn thương mô không đáng kể và có tác dụng cảnh báo,
bảo vệ khỏi các tổn thương nghiêm trọng hơn.

 Đau do viêm – phản ứng đau do tổn thương, do nhiễm trùng, phẫu thuật, … cơ thể sản sinh ra các chất kích thích đau như
các prostagladin, các monoamine, ATP, …

 Đau do thần kinh – các dây thần kinh, hệ thần kinh bị tổn thương.


 Đau là triệu chứng cần thiết để người bệnh và bác sĩ chuẩn đoán. Khi đau nhiều sẽ gây khó chịu, choáng và do đó
thuốc giảm đau là không thể thiếu.

 Thuốc giảm đau chia làm 2 loại chính:

◦ Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin)
◦ Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện)

Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin)

 Đặc điểm chung
◦ Gây nghiện
◦ Tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau. Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng
khoái, dễ chịu do đó gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện.

Phát triển thuốc thông qua đơn giản hóa cấu trúc


Đơn giản hóa cấu trúc

quy tắc biến đổi cấu trúc của morphine và nguyên lý mô phỏng phân tử; hóa học lập thể tinh thế của các hợp chất họ morphine và cấu trúc của các
bioreceptor tương ứng


Nguyên lý Bekket-Casy

Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng opiate) (tương tác với receptor morphine) thì cấu trúc của chúng cần phải có:

1)
2)
3)

một nguyên tử carbon bậc bốn;
có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này;
3
nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai nguyên tử carbon có lai hóa sp .



Thuốc giảm đau họ piperidine được phát triển từ pethidine


Thuốc giảm đau họ piperidine được phát triển từ pethidine

Phân loại
 Các hợp chất Opiat – là các dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan.
 Các hợp chất opioid – là các chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin hoặc tương tác được với các thụ cảm quan
(receptor) của morphin.

 Ngoài ra, nếu theo cấu trúc hoá học thì có thể phân loại:

◦
◦
◦

Thuốc giảm đau gây nghiện có công thức của piperidine
Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene.
Thuốc giảm đau gây nghiện là dẫn xuất papaverine.


Các chất đồng vận của morphin

◦ Pentapeptid nội sinh (còn gọi là enkephaline); là những tác nhân đồng vận (agonists) bioreceptor của morphine.
◦ Động vật có vú có sản sinh morphine nội sinh - endogenous morphine endorphine:
◦ Các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người.

Enkephaline nội sinh có hai dạng là Leucine-enkaphalin và Methionine-enkaphalin



Kháng chất của morphin
 Khi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là nalophine. Hai hoạt chất này chỉ khác nhau duy nhất

bởi nhóm thế tại vị trí nguyên tử nitơ.

 Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu –
và phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp. Nó cũng có tác dụng giảm đau nhẹ.


Kháng chất của morphin
 Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18). Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ của hoạt chất này bằng nhóm
dimethylallyl (nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt chất thể hiện hoạt
tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonist-antagonist). Chúng được sử dụng như chất giải độc và như các chất giảm đau.



Cơ chế hoạt động của kháng chất

 Các kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở receptor. Có ái lực mạnh với thụ thể của morphin nhưng
lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực. Cũng có những hoạt chất vừa có hoạt tính của morphin vừa có tác dụng
kháng morphin mạnh (nalorphin).

Cơ chế hoạt động của Morphin

 Morphin có tác dụng chọn lọc đối với tế bào thần kinh TƯ, ức chế vỏ não. Gây ức chế trung tâm đau, hô hấp, ho và kích
thích co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim ...

 Receptor của morphin –chia là các loại µ (muy), δ (delta), κ(kappa), σ (sigma).


Tác dụng giảm đau - Trực tiếp lên hệ TKTW







Morphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau,
Giảm các phản xạ đáp ứng với cảm giác đau do kết hợp với các receptor µ và κ.
Ức chế tất cả các nút thần kinh trên con đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW.
Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng với thuốc an thần kinh, và morphin làm
tăng tác dụng của thuốc tê.


Quen thuốc
 Trong điều kiện bình thường các opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – enkaphaline – Tyr-Gly-Gly-Phe-Met hoặc TyrGly-Gly-Phe-Leu. Các peptid này không ổn định và thời gian giáng hoá nhanh, nên không gây quen.

 Morphin và các dẫn chất tác dụng với receptor xong thì không bị phân huỷ ngay, và khi dùng lặp đi lặp lại, receptor se
giảm dần đáp ứng và do đó phải dùng liều cao hơn để tạo được tác dụng như cũ.

 Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh và lượng AMP giảm nhiều, cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng
lượng enzym, tăng tổng hợp AMP và gây ra trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc và morphin
ngoại sinh).


Tác dụng khác
 Gây ngủ, giảm hoạt động tinh thần, có thể mất tri giác. Gây sảng khoái, làm mất mọi lo lắng, bồn chồn,
căng thẳng do đau, mất cảm giác đói.

 Tác dụng lên trung tâm hô hấp ở hành tuỷ (ức chế) – giảm biên độ và tần số hô hấp, có thể gây ngừng thở.
Có tác dụng ức chế trung tâm ho.
 Morphin và các dẫn chất qua được hàng rào máu não và hàng rào nhau thai nên cấm dùng cho phụ nữ có
thai.

Hậu quả
 Do đó có hai hậu quả khi dùng morphin ngoại sinh lâu: Giảm đáp ứng của receptor với morphin; Cơ thể giảm sản xuất
pentapeptide.

 Khi dừng ngưng thuốc, receptor quen với nồng độ thuốc cao, các pentapeptid nội sinh không đáp ứng được và không ức chế được
sự hình thành chất trung gian, nên xuất hiện hiện tượng kịch thích bất thường ở người nghiện.

 Các biểu hiện nặng nhất sau 36 – 72h ngừng thuốc và mất đi sau 2 – 5 tuần.

Tỷ lệ c-GMPv/c-AMP bị đảo lộn, dẫn tới rối
loạn lâm sàng.


Cai nghiện

 Dùng thuốc loại morphin như Methadon (và các dẫn xuất)
 Các thuốc đối kháng morphin.
 Các liệu pháp khác.

Methadon – vẫn thuốc gây nghiện,
nhưng có tác dụng làm giảm triệu chứng
lệ thuộc thèm heroin, cải thiện sức khỏe
người nghiên. Sau đó, giai đoạn cai
thuốc methadon


Thuốc giảm đau – hạ sốt – chống viêm

 Các thuốc có đặc điểm là rất khác nhau về công thức hóa học (có thể thấy trong nhiều phần của cuốn sách đề cập đến)
là các dẫn xuất của salicylate, pyrazolone, alinine, indol …

 Tất cả các thuốc đề có tác dụng hạ sốt và giảm đau, (trừ dẫn xuất của aniline – paracetamol – không có tác dụng chống
viêm) còn có thêm tác dụng chống viêm, chống thấp khớp và đông vón tiểu cầu. (do đó chúng còn được gọi dưới tên:
thuốc chống viêm không steroid).


Cơ chế tác dụng
 Cơ chế tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid là ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), làm giảm sự
tổng hợp các prostaglandin (PG) – chất trung gian hóa học ngoại vi làm tăng và kéo dài đáp ứng viêm ở mô sau tổn
thương, gây sốt, đau (còn được gọi là thuốc giảm đau ngoại vi).

 PG – là nhóm các axit béo thể hiện hoạt tính trong quá trình viêm, đau và các tác dụng khác.
 (*) Ngoài ra, còn có thể có thêm một số cơ chế như tranh chấp cơ chất của enzyme với các chất trung gian hóa học của
viêm; hoặc làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng các enzyme phân giải và ức chế quá trình viêm.

Đau

Giải phóng hợp chất

Acid

vết thương

phospholipid màng tế bào

Arachidonic

COX

Prostaglandin


Tác dụng giảm đau

◦ Tất cả các thuốc chống viêm đều có tác dụng giảm đau, trong đó tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau
là khác nhau. Đối với hầu hết các thuốc tỷ lệ này > = 2; nghĩa là liều có tác dụng chống viêm cần
phải gấp đôi liều giảm đau.

◦ Tác dụng giảm đau chỉ có với các triệu chứng nhẹ và khu trú, hiệu quả với các chứng đau do viêm
(viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng …).

◦ Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không gây
khoan khoái và không gây nghiện; làm giảm đau mạnh hơn morphin trong trường hợp đau sau mổ
(do mổ có gây viêm).


Tác dụng hạ sốt

◦ Do các thuốc không tác dụng trực tiếp đến nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, sau
◦

khi thải trừ sẽ bị sốt trở lại.
Chỉ hạ nhiệt trên người sốt, không tác dụng trên người thường.

Tác nhân gây
sốt ngoại lai

Cơ thể

Tăng nhiệt (tăng hô hấp,
chuyển hóa);
Kích thích

Hoạt hóa

Tăng tổng

các chất gây sốt

enzyme

hợp PG

Thuốc
Thuốc chống
chống viêm
viêm có
có tác
tác dụng
dụng ức
ức chế
chế enzyme
enzyme tổng
tổng hợp
hợp PG,
PG,
tăng
tăng thải
thải nhiệt

nhiệt (ra
(ra mồ
mồ hôi),
hôi), lập
lập lại
lại cân
cân bằng
bằng nhiệt
nhiệt độ
độ

làm giảm quá trình mất
nhiệt