Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống alzheimer của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4 aminoquinazoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

NGUYỄN THỊ NGA

Ứ

Ổ
Ư, CHỐNG ALZHEIMER Ủ

CHỐ
Ấ

Ứ

4-AMINOQUINAZOLINE

LUẬN ÁN TIẾ SĨ

Ó

HÀ NỘI – 2020

ỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

-----------------------------

NGUYỄN THỊ NGA

Ứ

Ổ

P VÀ

Ư, CHỐNG AL

CHỐ
Ấ

Ứ

Ủ

4-AMINOQUINAZOLINE

Chuyên ngành: Hóa học

uc

Mã số: 9.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾ SĨ

Ó

ỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS TS V Quố Trun
2. TS. Lê Nhật Thùy Giang

HÀ NỘI – 2020


LỜ
Tôi xin am đoan đây là ôn trình n hiên ứu khoa họ độc lập của riêng tôi
dƣới sự hƣớng dẫn của PGS TS V Quốc Trung và TS. Lê Nhật Thùy Giang. Các
kết quả và số liệu nêu tron luận n là trun thự và hƣa từng công bố trong bất kỳ
nghiên cứu nào khác. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận n đã đƣợc chỉ rõ
nguồn gốc xuất xứ.
i ng
c

th ng n m 2020
ả uậ

NCS. Nguyễn Thị Nga


LỜI CẢ

Ơ

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn thầy ô hƣớng dẫn khoa
học là PGS.TS. V Quố Trung (Trƣờn Đại họ Sƣ phạm Hà Nội) và TS. Lê Nhật
Th y Gian (Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công Nghệ Việt Nam) đã
iao đề tài, trực tiếp định hƣớn và iúp đỡ em trong quá trình thực hiện Luận án.
Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến, n ƣời truyền
đam mê n hiên ứu, n ƣời iúp đỡ em về vật chất và ủng hộ em về tinh thần trong
suốt quá trình hoàn thành Luận án. Em xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Hóa
dƣợc, TS. Đặng Thị Tuyết Anh, Ths. Hoàn Thị Phƣơn , Ths N uyễn Tuấn

nh

đã iúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm nghiên cứu.
Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học và Công Nghệ,
tập thể các thầy cô, các anh chị tại các phòng ban Học viện Khoa học và Công Nghệ
đã tạo điều kiện iúp đỡ em trong suốt quá trình là nghiên cứu sinh.
Em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô, các anh chị và các bạn NCS tại
viện Hóa học đã iản dạy và iúp đỡ m tron suốt qu trình họ tập tại Học viện.
Em xin chân thành cảm ơn Ban Gi m hiệu Trƣờng Cao đ n Y tế Hà Nội,
Phòng Tổ chức cán bộ, Khoa Khoa họ

ơ ản và các cán bộ, giảng viên Bộ môn

Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi về thời gian và công việ để m họ tập và n hiên

ứu
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắ đến ia đình, ố m , hồn
bạn è đã iúp đỡ em hoàn thành Luận án.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng năm 2020
Tác giả luận án

Nguyễn Thị Nga

on và


i
D
cp ư

p

Ụ

Ữ

Ế

Ắ

p sắc ký

TLC

Thin Lay r Chromato raphy: Sắ ký lớp mỏn

CC

Column Chromato raphy: Sắ ký ột

cp ư

p

pp ổ
Hi h r solution Mass Sp tros opy: Phổ khối lƣợn phân

HRMS

iải cao
El trospray Ionization Mass Sp tros opy: Phổ khối ion

ESI-MS

hóa phun điện

IR

Infrar d Sp tros opy: Phổ hồn n oại

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectros opy: Phổ

H-NMR

13

ộn hƣởn từ hạt nhân proton
Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy:

C-NMR

Phổ ộn hƣởn từ hạt nhân ar on 13

s: singlet

d: doublet

m: multiplet

dt: doublet triplet

Các dò

t ư và k

tế bào u

t: triplet
dd: double doublet

ệm ê qua

EC50

Nồn độ 50% tác dụng tối đa

IC50

Nồn độ ức chế 50% đối tƣợng thử

KB

Tế bào un thƣ iểu mô

Hep-G2

Tế ào un thƣ an

Lu-1

Tế bào un thƣ phổi

Hela

Tế ào un thƣ ổ tử cung

HT-29

Tế ào un thƣ ruột kết

PC3

Tế ào un thƣ tiền liệt tuyến

B16

Tế ào un thƣ da

A549

Tế ào un thƣ phổi

A2780

Tế ào un thƣ uồng trứng

MCF-7

Tế ào un thƣ vú

518A2

Tế ào un thƣ da

8505C

Tế ào un thƣ tuyến giáp

q: quartet


ii

MGC803

Tế ào un thƣ da

Bcap-37

Tế bào ung thƣ iểu mô cổ tử cung

HL-60

Tế ào un thƣ m u

EGFR

Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu bì

VEGFR

Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu mô mạch máu

AD

Bệnh Azheimer

AChE

Enzyme acetylcholinesterase

AChEI

Chất ức chế enzyme acetylcholinesterase

TKs

Tyrosine Kinase

HDAC

Histon deaxetylase

ATM

Enzym ataxia telangiectasia mutated

Các kí hiệu khác
∆

Hồi lƣu

rt

Nhiệt độ phòn

THF

Tetrahydrofuran

AZT

Zidovudin

DMF

Dimethylformamide

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamine

DMF-DMA

N,N-dimethylformamid dimethyl acetal


iii
D

Ụ SƠ Ồ

S đồ

ê s đồ

Trang

Sơ đồ 1 1 Sơ đồ tổn hợp dẫn xuất 4-aminoquinazolin
hóa

ằn phƣơn ph p hlorine

hợp hất 4(3H)- quinazolinone ....................................................................11

Sơ đồ 1 2 Tổn hợp

dẫn xuất N-alkylanilinoquinazoline .................................12

Sơ đồ 1 3 Tổn hợp

dẫn xuất quinazolin đa hứ từ 6,8- dibromo-2,4-

dichloroquinazoline ...................................................................................................13
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp các dẫn xuất 6-fluoroph nyl…………………………………12
Sơ đồ 1 5 Tổn hợp

dẫn xuất quinazoline ứ

Sơ đồ 1 6 Phản ứn đón vòn
Sơ đồ 1 7 C

iữa

hế ChE..................................14

dẫn xuất formamidin và

amin .......14

phƣơn ph p tổn hợp rlotinib .......................................................15

Sơ đồ 1 8 Tổn hợp quinazolin

ằn phản ứn son son ....................................15

Sơ đồ 1 9 Tổn hợp tổn hợp 2-arylquinazoline không dùng dung môi ................16
Sơ đồ 1 10 Tổn hợp quinazolin từ

N-alkyl- ’-arylamidine ...........................17

Sơ đồ 1 11 Tổn hơp quinazolin từ muối diaryliodonium và nitril ....................17
Sơ đồ 1.12. Tổn hợp hợp hất lai hóa iữa art misinin –quinazoline ...................18
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các hợp chất quinazoline-triazole .........................................19
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp hợp chất quinazoline chứa nhóm 1,2,4-triazol ức chế ATM .....20
Sơ đồ 1 15 Tổn hợp

hợp hất ứ

Sơ đồ 1 16 Quy trình tổn hợp

hế kép EGFR/HD C và HER2/HD C ....21

hất ứ

Sơ đồ 1 17 Ý tƣởn thiết kế tổn hợp

hế EGFR/NS ID ...............................22
hợp hất ứ

hế kép ..............................23

Sơ đồ 3 1 Chiến lƣợ tổn hợp ủa đề tài ................................................................62

Sơ đồ 3.3. Tổng hợp azid ……………………………………………………… ..58
Sơ đồ 3 4 .Tổn hợp hợp hất trun

ian 2-nitro-5-(prop-2-yn-1-yloxy)benzonitrile 127 ...66

Sơ đồ 3 5 Tổn hợp hợp hất 130a-d ......................................................................67
Sơ đồ 3 6 Đề xuất ơ hế đón vòn quinazolin kiểu 6-exo-tri tại vị trí Csp2 ....73
Sơ đồ 3 7 Đề xuất ơ hế đón vòn quinazolin kiểu 6-exo-di tại vị trí Csp ......74
Sơ đồ 3 8 Tổn hợp hợp hất dim r quinazolin 145 ..............................................75
Sơ đồ 3 9 Đề xuất ơ hế sự hình thành hợp hất 145 .............................................82
Sơ đồ 3 10 Tổn hợp

hợp hất lai 148-151 .......................................................84


iv
Sơ đồ 3 11 Tổn hợp hợp hất 151a-d ...................................................................87
Sơ đồ 3 12 Tổn hợp

hợp hất lai 152a-d .........................................................90

Sơ đồ 3 13 Cơ hế phản ứn

li k ...........................................................................97

Sơ đồ 3.14 Tổn hợp hợp hất lotini –triazole–AZT 153 .....................................99
Sơ đồ 3 15. Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 154a-c .......................102
Sơ đồ 3 16 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155 a-c ......................104
Sơ đồ 3 17 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155d ..........................104
Sơ đồ 3 18 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 156 ............................107

v
D
Bảng
Bản 3 1 C

Ụ BẢ
Tên bảng

pi

ộn hƣởn đặ trƣn

Trang

ủa dẫn xuất quinazolin 130a-d ...........69

Bản 3 2 Một số tín hiệu đặ trƣn phổ 13C-NMR ủa

hợp hất 130a-d ..........72

Bản 3 3 Phân tí h phổ HMBC và HSQC ủa hợp hất 152d ...............................93
Bản 3 4 C

pi

ộn hƣởn đặ trƣn

trên phổ 1H-NMR ủa 154a-c ..............102

Bản 3 5 C

pi

ộn hƣởn đặ trƣn

trên phổ 13C-NMR ủa 154a-c .............102

Bản 3 6 Hoạt tính ây độ tế ào ủa

hợp hất quinazoline và hợp hất lai .111

Bản 3 7 Hoạt tính ứ

hế ChE ủa

hợp hất quinazoline và hợp hất lai ...111

Bảng 3.8. Dự đo n tính hất dƣợ động học của các hợp chất lai 148a, 149a,b,
150a,b……………………………………………………………………

……111


viii
DANH MỤC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

Hình 1 1 Một số thuố điều trị un thƣ hứa khun Quinazolin .............................1
Hình 1.2. Cấu trú

ủa khun nu l o as và khun Quinazolin ..............................4

Hình 1.3. Thành phần tham gia quá trình phosphoryl hóa ..........................................5
Hình 1.4. Khung 4-anilinoquinazolin và vị trí

nhóm thế ....................................6

Hình 1 5 Một số phƣơn ph p tổn hợp dẫn xuất Quinazolin ...............................11
Hình 3.1. Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón

hảy ủa

hợp hất 30a-d .............67

Hình 3 2 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 130a ..............................................................68
Hình 3 3 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 130a .............................................................70
Hình 3 4 Phổ HRMS ủa hợp hất 130a ..................................................................70
Hình 3 5 Phổ iãn 1H NMR ủa hợp hất 130d .......................................................70
Hình 3 6 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 130d .............................................................71
Hình 3 7 Phổ 1H NMR ủa hợp hất 140 .................................................................75
Hình 3 8 Phổ IR ủa hợp hất 141 ...........................................................................76
Hình 3 9 Phổ IR ủa hợp hất 142 ...........................................................................77
Hình 3 10 Phổ IR ủa hợp hất 143 .........................................................................78
Hình 3 11 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 144 ..............................................................78

Hình 3 12 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 145 ..............................................................79
Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất 145 ............................................................80
Hình 3 14 Phổ HRMS-ESI ủa hợp hất 145 ..........................................................80
Hình 3 15 Phổ iãn 1H-NMR ủa hợp hất 148a.....................................................83
Hình 3 16 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 148a ...........................................................84
Hình 3 17 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón

hảy ủa

hợp hất 148-150 .......85

Hình 3 18 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón

hảy ủa

hợp hất 151a-d .........87

Hình 3 19 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 151c .............................................................88
Hình 3 20 Phổ iãn 13C-NMR ủa hợp hất 151c ....................................................89
Hình 3 21 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón

hảy ủa

hợp hất 152a-d .........90

Hình 3 22 Phổ iãn HMBC ủa hợp hất 152d .......................................................93
Hình 3.23. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 152d ....................................................94
Hình 3 24 Phổ iãn HSQC ủa hợp hất 152d ........................................................95
Hình 3 25 Phổ HRMS ủa hợp hất 152d...............................................................95

ix
Hình 3 26 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 153 ............................................................100
Hình 3 27 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 153 ...........................................................100
Hình 3 28 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón

hảy ủa

hợp hất 154a-c .......101

Hình 3 29 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 155d ..........................................................104
Hình 3 30 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 155d .........................................................105
Hình 3 31 Phổ HRMS ủa hợp hất 155d..............................................................105
Hình 3.32. Phổ 1H-NMR của hợp chất 156………………………………

107

Hình 3 33 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 156 ...........................................................109
Hình 3 34 Phổ HRMS ủa hợp hất 156 ................................................................109
Hình 3 35 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón
Hình 3 36 Một số hợp hất 4-aminoquinazolin

hảy ủa

hợp hất lai ..............110

ó hoạt tính tốt ..........................112

Hình 3 37 Một số hợp hất lai ó hoạt tính tốt.......................................................113
Hình 3.38. Cấu trú và hoạt tính ứ

hết ChE ủa một số hợp hất lai ...............113

Hình 3.39. ( ) C

ủa ChE ở n ƣời ( huỗi , PDB ID: 4EY7)

vị trí hoạt độn

(B) Sự phụ hợp ủa Don p zil với

vị trí hoạt độn

ủa ChE .....113

Hình 3.40. Sự phù hợp của các hợp chất 148a, 149a-b và 150a-b với vị trí hoạt
động của AChE của co n ƣời………………………………………………

118


x
MỤC LỤC
D NH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ......................................................................... i
D NH MỤC SƠ ĐỒ ................................................................................................ iii
D NH MỤC BẢNG ...................................................................................................v
D NH MỤC HÌNH ................................................................................................ viii
MỤC LỤC ................................................................................................................ vii
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1 TỔNG QU N .......................................................................................4

1.1. Quinazoline, dẫn xuất và hoạt tính sinh học ........................................................4
1.1.1. Đặ điểm ấu tạo khun Quinazolin ……………………………………… ..4
1 1 2 Hoạt tính ủa

hợp hấtquinazolin …………………………………… ..5

1.2. Một số phƣơn ph p tổn hợp
1 2 1 Tổn hợp

hợp hất khun quinazolin .......................10

dẫn xuất 4-aminoquinazoline bằn phƣơn ph p hlo hóa

hợp hất 4(3H)- quinazolinone .................................................................................11
1 2 2 Tổn hợp

dẫn xuất 4-amonoquinazolin nhờ phản ứn đón vòn

dẫn xuất formamidin và
1.2.3.Tổn hợp
phần sử dụn

amin ..........................................................................14

dẫn xuất 4-aminoquinazolin
xú t

iữa

ằn phản ứn domino đa thành

phứ kim loại ...................................................................16

1.3. Hợp chất lai của quinazoline và hoạt tính sinh học ...........................................17
1.4. Kĩ thuật protein docking và dự đo n

thôn số dƣợ động lực học ..............24

1 5 Định hƣớng mục tiêu của luận n…………………………………………… 26
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................................28
2 1 Phƣơn ph p n hiên ứu, nguyên liệu và thiết bị. .............................................28
2 1 1 Phƣơn ph p n hiên ứu……………………………………………

28

2.1.2. Hóa chất và dung môi ...........................................................................................28
2 1 3 X định cấu trúc..................................................................................................29
2.2. Tổng hợp dẫn xuất 4-aminoquinazoline chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị
trí C-6 (130)...............................................................................................................29
2.3. Tổng hợp hợp chất lai dimer quinazoline (145) .................................................35
2.4. Tổng hợp các azide (123) ...................................................................................35
2.5. Tổng hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole (148-151, 152) .......................39
2.6. Tổng hợp các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-triazole-AZT (153- 156)…… 51


xi
27

Đ nh

i

hoạt tính

ây độc tế bào và hoạt tính ức chế enzyme

acetylcholinesterase của các chất nghiên cứu ..........................................................59
2.8. Thực hiện protein docking .................................................................................39
2.9. Dự đo n hỉ số dƣợ động lực học.....................................................................60
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...........................................................61
3.1. Chiến lƣợc của đề tài ..........................................................................................61
3 1 1 Chiến lƣợ mụ tiêu ủa đề tài……………………………………………

61

3.1.2. Lựa chọn các tác nhân phản ứng....................................................................62
3.2. Kết quả tổng hợp và x

định cấu trúc một số dẫn xuất 4-aminoquinazolin chứa

nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6 (130) .................................................... 64
3.3. Kết quả tổng hợp và x

định cấu trúc của hợp chất lai dimer quinazoline (145). 74

3.4. Kết quả tổng hợp và x

định cấu trúc các hợp chất lai 4 -aminoquinazoline -

triazole .............................................................................................................. 81

3.4.1. Kết quả tổn hợp và x

định ấu trú

hợp hất lai 4-aminoquinazoline -

triazole (148-151) ......................................................................................................82
3.4.2. Kết quả tổn hợp và x

định ấu trú

hợp hất lai dim r quinazolin –

triazole (152) .............................................................................................................89
3.5. Kết quả tổng hợp và x

định cấu trúc các hợp chất lai 4-aminoquinazoline –

triazole-AZT (153-156) ..................................................................................... 98
3.6. Kết quả đ nh i hoạt tính của các hợp chất nghiên cứu . ...............................110
3.6.1. Kết quả đ nh i hoạt tính chốn un thƣ . ..................................................110
3.6.2. Kết quả đ nh i hoạt tính chống Alzheimer . ..............................................110
3.6.3. Kết quả protein docking và dự đo n thôn số dƣợ động học .....................110
KẾT LUẬN .............................................................................................................121
NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦ LUẬN ÁN ..................................................................122
D NH MỤC CÔNG TRÌNH CỦ TÁC GIẢ .......................................................123
TÀI LIỆU TH M KHẢO .......................................................................................124


1

Ở Ầ
Phƣơn ph p điều trị un thƣ ằn
bào un thƣ đồng thời có ít hoặ khôn

thuố đí h ó tác dụng chọn lọc lên tế
ó độc tính và tác dụng phụ lên tế bào lành

đã và đan đƣợc quan tâm vì ó nhiều ƣu điểm và hiệu quả cao. Một số thuố đí h
điều trị bệnh un thƣ bằn

on đƣờng ức chế enzyme sẽ n ăn hặn sự phát triển và

tăn trƣởng của khối u bằng cách chặn hoặc tắt các tín hiệu báo cho các tế bào ung
thƣ ph t triển, phân chia và giữ cho các tế bào sốn lâu hơn ình thƣờng hoặc tiêu
diệt các tế ào un thƣ [1-2]. Trong các lớp chất có hoạt tính sinh họ đƣợc quan
tâm nghiên cứu thì Quinazoline là lớp chất đầy tiềm năn tron thiết kế tổng hợp
các loại thuốc đí h chốn un thƣ th o ơ hế ức chế enzyme Tyrosine Kinases [35]. Nhiều hợp chất Quinazoline tiêu biểu đã đƣợ đƣa vào sản xuất thuố điều trị
un thƣ nhƣ

fitini (Ir ssa), erlotinib (Tarceva), lapatinb (Tykerb) và vandetanib

(Caprelsa) [6-9].

Hình 1.1. Một số thuố điều trị un thƣ hứa khun Quinazoline [6-9]
Vấn đề gặp phải trong việ điều trị bệnh un thƣ hiện nay là hiệu quả điều
trị đan

ị giới hạn trong một nhóm nhỏ các bệnh nhân do sự khôn đồng nhất các

phân tử bên trong khối u và giữa các khối u với nhau, khả năn đ p ứng thuốc kém

và kháng thuố do đột biến thụ thể [10-15]. Liệu ph p điều trị kết hợp hai hay nhiều


2
loại thuốc hoặc sử dụng thuố đƣợc lai ghép từ hai hay nhiều thành phần hoạt tính
ó ơ hế hoạt độn kh

nhau nhƣn

ó

n đí h t

dụng có thể mở rộng phổ

hoạt độn đồng thời giảm tác dụng phụ, giảm khả năn kh n thuốc ở bệnh nhân
un thƣ là một hƣớng nghiên cứu đầy triển vọng [16-18]. Nhiều loại cầu nối có thể
đƣợc sử dụn để lai ghép các phân tử trong số đó ầu nối triazole ó đặc tính nổi
trội hơn ả. Triazole rất bền tron môi trƣờn a id và as
hủy tron qu trình khử và oxy hóa Mặt khác c
hiện một loạt

n nhƣ khôn

ị ph

hợp hất 1,2,3-triazole còn thể

hoạt tính sinh họ lý thú nhƣ hốn un thƣ, kh n khu n và

kh n nấm mạnh, thuố

hốn

o iật và thuố

hốn nhiễm tr n [19-21]. Khi tìm

kiếm các tác nhân lai ghép với dẫn xuất quinazoline qua cầu triazole, chúng tôi nhận
thấy thuốc kháng virus Zidovudine (3'-azido-3'-deoxythymidin hay AZT là
nucleoside đã đƣợc sử dụn tron lâm sàn để chữa HIV [22, 23] và có hoạt tính
kh n un thƣ [24]. Nghiên cứu pha I về liều dung nạp tối đa ủa thuố tiêm tĩnh
mạch Zidovudine kết hợp với 5-fluorouracil và Leucovorin ở bệnh nhân un thƣ đại
trực tràng di ăn ho thấy hoạt độn đ n kể của AZT trong điều trị un thƣ [25].
Vì vậy, nghiên cứu thiết kế tổng hợp các hợp chất Quinazoline mới với mục tiêu ức
chế Tyrosine kinases và lai ghép các phân tử này với các hợp phần có hoạt tính sinh
học cao nhƣ triazole hoặc AZT nhằm kết hợp các tính chất dƣợc lý riêng biệt của
mỗi hợp phần vào trong một phân tử lai duy nhất, hƣớng tới mục tiêu ức chế đa
chứ năn sẽ là vấn đề nghiên cứu hết sức lý thú, mới mẻ và cần thiết.
Bên cạnh đó, quinazolin

òn thể hiện hoạt tính ức chế acetylcholinesterase

( ChEI) tron điều trị bệnh Alzheimer [26-28] Khun quinazolin đón vai trò
quan trọng trong ho hoạt độn
và anion n oại vi P S ủa
P. và ộn sự
ó hứa

ChEI do có tƣơn t

với phần anion xú t

ChE [29] Gần đây, n hiên ứu đƣợ

n đã làm s n tỏ

hoạt độn

holin st ras

ủa

o

CAS

o ởi Rao
quinazolin

nhóm amine ở vị trí C-4 ủa khun quinazoline [30]. Với khả năn ức

chế hoạt tính của enzyme gây ra sự thủy phân acetylcholine, làm tăn mứ độ
a tyl holin ( Ch) tron

kh hở tiếp hợp cholinergic nên các dẫn xuất chứa

khung 4-aminoquinazoline có tiềm năn để phát triển thành thuốc chống Azheimer
( D), ăn ệnh sa sút trí tuệ phổ biến ở n ƣời cao tuổi [31]. Mặt khác nhiều dẫn
xuất 1,2,3-triazol đã đƣợc tổng hợp và đ nh i in vitro cho thấy khả năn ức chế

acetylcholinesterase (AChE)

n đã đƣợc công bố [32-33]. Việc lai ghép các hợp


3
phần có khả năn ức chế ChE nhƣ quinazolin và triazol để tạo thành phân tử lai
duy nhất hƣớng tới mụ tiêu tăn

ƣờng hoạt tính nhằm tìm kiếm

thuố ứ

hế

holin st ras an toàn hơn hoặ hoạt độn đa mụ tiêu là rất ần thiết.
Với nhữn ý n hĩa ấp thiết và thực tiễn trên chúng tôi lựa chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, chống Alzheimer
của các hợp chất có cấu trúc lai chứa khung 4-aminoquinazoline ”
Mục tiêu của luận án:
1. Nghiên cứu tổng hợp và x

định cấu trúc một số dẫn xuất 4-aminoquinazoline

chứa nhóm thế prop-2-yn-1-yloxy ở vị trí C-6.
2. Nghiên cứu tổng hợp và x

định cấu trúc hợp chất lai chứa khung Quinazoline.

2.1. Nghiên cứu tổng hợp và x

định cấu trúc hợp chất lai dimer quinazoline.

2.2. Nghiên cứu tổng hợp và x

định cấu trúc các hợp chất lai 4-aminoquinazoline-

triazole
2.3. Nghiên cứu tổng hợp và x

định cấu trúc của các hợp chất lai

4-aminoquinazoline-triazole-AZT
3. Nghiên cứu hoạt tính ây độc tế ào un thƣ và hoạt tính ức chế enzyme
acetylcholinesterase của các hợp chất tổng hợp đƣợc.
4. Nghiên cứu protein docking và dự đo n tính hất dƣợ động học của một số hợp
chất có hoạt tính ức chế enzyme acetylcholinesterase.


4
ƯƠ

1. Ổ

Q

s

ọc

1.1. Quinazoline, dẫ xuất và oạt tí

1.1.1. Đặc điểm cấu tạo khung Quinazoline
Về ấu tạo, quinazoline là hợp hất n ƣn
pyrimidin Vòn pyrimidin tham ia vào
huyển hóa sinh họ , nó

n là ộ khun

tụ kiểu

nzo hứa khun

hợp hất iữ vai trò quan trọn tron
ủa

phân tử nu l o as Uracil (U),

Thymin (T) và Cytosin (C), là nhữn phân tử nằm tron thành phần ủa
nu l i

ấu tạo nên DN, RN, nzym

Hình 1.2. Cấu trú

a id

ủa ơ thể n ƣời [34].

ủa khun nu l o as và khun Quinazoline [34]

Quinazoline còn có các tên gọi kh

nhƣ 1,3-benzodiazine, 1,3-phenmiazine

hay diazanaphthalene hoặc 5,6-benzopyrimidine. Quinazolin

ó a đồng phân vị

trí nguyên tử N là cinnoline, quinoxaline và phthalazine. Về cấu tạo, trong phân tử
chứa hệ thống 10 electron  trong vòng nhƣn đƣợc phân bố khôn đồn đều trên
đỉnh Độ dài liên kết giữa các nguyên tử carbon-carbon và carbon- nitrogen
tron vòn

n

ó i trị trung bình giữa các liên kết đơn và liên kết đôi thôn

thƣờng vì vậy có thể xếp quinazoline vào loại dị vòn thơm điển hình. Quizazoline
có tính base yếu (pKa = 3.51), rất bền dƣới t

động của các chất oxy hóa. Dẫn xuất

benzodiazine này có khả năn tham ia phản ứng thế SE ao hơn đơn dị vòng
pyrimidine tƣơn ứng. Trong phản ứng thế electrophile của quinazoline có xảy ra sự
tạo muối ở iai đoạn trung gian, chính vì vậy tác nhân electrophil sẽ tấn công vào vị
trí C-6 của vòng quinazoline thay vì vị trí C-5 hay C-8 đối với các diazine khác.


5

Phản ƣn thế nucleophile SN

n

ó thể xảy ra tại vị trí ortho hoặ para đối với

nguyên tử nitrogen trong vòng, tác nhân nucleophile sẽ tấn công vào vị trí C-2 hoặc
C-4 trong vòng quinazoline do thuận lợi về mặt năn lƣợng [35]. Vì vậy có thể vận
dụng khả năn thế SE và SN để thiết kế, tổng hợp các dẫn xuất của quinazoline có
nhiều hoạt tính sinh học bằn

h đƣa

nhóm thế vào các vị trí C-4, C-6, C-7.

1.1.2. Hoạt tính của các hợp chất quinazoline

1.1.2.1. Hoạt tính chống ung thư
Quinazoline là một trong các cấu trúc dị vòng có chứa vòng pyrimidine là bộ
khun

ơ ản của các phân tử nucleobase- thành phần cấu tạo ND và RN do đó

khung quinazoline quyết định khả năn ức chế enzyme th o ơ hế cạnh tranh hoặc
không cạnh tranh. Nhiều dẫn chất quinazoline ó hoạt tính sinh họ đ n quan tâm
nhƣ hống lao, kháng khu n, kháng virus, chống viêm, hạ huyết p hốn
hốn đ i th o đƣờn , hống sốt rét [36-42], ứ
dihydrofolate redu tas , ứ

o iật,

hế holin st ras [26-28], ứ

hế

hế nzyme kinase và đặc biệt là chốn un thƣ [43-44].

Hoạt tính chốn un thƣ của nhiều hợp chất quinazoline đã đƣợc nghiên cứu
liên quan đến ơ hế ức chế thụ thể nzym đặc biệt là họ Tyrosine kinase Đây là
một họ enzyme xúc tác quá trình phosphoryl hóa tyrosine trong phân tử protein. Sự
phosphoryl hóa tyrosine lần lƣợt gây ra sự thay đổi chứ năn

ủa protein mà chúng

nhận đƣợc nhóm phosphat. Tất cả các protein TKs có một số đặ điểm cấu trúc có
là có một vị trí gắn ATP, ba chuỗi ên đƣợ

ho là ó liên quan đến chứ năn

ủa

nhóm phosphate thứ ba (thƣờn đƣợc gọi là nhóm gamma-phosphate) của phân tử
ATP liên kết với enzyme, và một vị trí xúc tác có thể có của enzyme là một amino
acid. Protein TKs đƣợc tạo nên từ hai chuỗi peptide là khá phổ biến [45-47].

Hình 1.3. Thành phần tham gia quá trình phosphoryl hóa [45]
Tyrosine Kinases (TKs) là họ enzyme đón vai trò quan trọng trong các quá
trình sinh trƣởng, chuyển hóa, phân chia, và tồn tại của tế bào [48] Đột biến di

6
truyền làm cho các enzyme này ia tăn số lƣợng quá mức và có khả năn tự kích
hoạt trong tế bào dẫn đến sự tăn trƣởn và nhân đôi một cách mất kiểm soát của
các tế bào liên quan [49] Đây là tiền đề của việc hình thành các tế ào un thƣ [50].
Một số nghiên cứu đã hỉ ra sự liên quan của enzyme TKs với các loại ung thƣ nhƣ
ung thƣ iểu mô thận có sự ia tăn số lƣợn vƣợt trội của một loại protein thuộc
họ TKs có tên gọi là Vascular Endothelial Growth Factor Receptor - isoform 2
(VEGFR-2) [51]. Có đến 95% n ƣời bệnh bạch cầu dòng tuỷ mạn tính và khoảng
30% n ƣời bệnh bạch cầu cấp dòng tuỷ có liên quan tới BCR-ABL Tyrosine kinase
[52]. Phần lớn un thƣ phổi không tế bào nhỏ ó liên quan đến sự ia tăn số lƣợng
đột biến của một enzyme có tên gọi Epidermal Growth Factor Receptor – Tyrosine
Kinase (EGFR-TK) [53]. Un thƣ dạ dày-ruột

n

ó đặ trƣn là sự ia tăn số

lƣợn đột biến của một loại protein thuộc họ TKs có tên gọi là c-KIT [54]. Un thƣ
mô cứn (solid tumor) nhƣ un thƣ phổi, un thƣ thực quản, un thƣ vú, un thƣ
tuyến tiền liệt, và un thƣ não ó liên quan đến sự ia tăn số lƣợng bất thƣờng của
một họ protein là erbB (còn gọi là họ HER) Đây là một họ protein nằm trong họ
TKs, gồm có 4 loại chính là erbB1(HER1), erbB2(HER2/neu), erbB3(HER3), và
erbB4(HER4) [55, 56]. Do đó, TKs đƣợc coi là mục tiêu trị liệu tiềm năn tron
điều trị các bệnh un thƣ ở n ƣời. Một số loại thuốc chứa khun quinazolin hƣớng
đí h TKs đã đƣợc sử dụn nhƣ rlotinib và gefitinib là thuốc ức chế thụ thể yếu tố
tăn sinh iểu bì (EGFR) thế hệ đầu tiên đƣợc sử dụn để điều trị un thƣ phổi
không tế bào nhỏ. Lapatinib có khả năn ức chế tyrosine kinase kép HER2/neu và
EGFR đƣợc dùng làm thuố điều trị bệnh un thƣ vú và

khối u rắn khác. Nhờ

khả năn ức chế kinase của một số thụ thể tế bào, chủ yếu là thụ thể yếu tố tăn
trƣởng các mạch máu nội mạc (VEGFR), EGFR và kinase RET-tyrosin, vandetanib
đƣợ d n để điều trị bệnh un thƣ tuyến giáp thể tuỷ di ăn [6-9].

Hình 1.4. Khung 4-anilinoquinazolin và vị trí

nhóm thế [57]


7
Khung 4-anilinoquinazoline với a vòn
hế TKs [57]. C

nhóm thế anilin ở vị trí C-4 và trên vòng C ủa khun

quinazolin đƣợ lựa họn ph hợp để tạo ra
TP nhằm ứ

tƣơn t

kỵ nƣớ với

ố

hế thụ thể nzym TKs.

R3: Nhóm ồn kềnh làm tăn khả năn ứ
R4: C

, B, C quyết định khả năn ứ

nhóm lipophili tăn hoạt tính ứ

hế HER2
hế EGFR và HER2 Nhóm thế ở vị trí C-

6 và C-7 trên vòng B quyết định tính hất hóa lý ủa hợp hất
R1: C

nhóm thế ảnh hƣởn tới tính tan tron dun môi C

nhóm thế iàu mật

độ điện tử sẽ ó khả năn làm tăn hoạt độn
R2: Các nhóm thế thể hiện tính hất hóa họ , nhóm ho điện tử làm tăn hoạt độn ,
nhóm alkyl hóa ho

hất ứ

hế khôn thể đảo n ƣợ .

1.1.2.2. oạt tính ức chế acet lcholinesterase
Bệnh

lzh im r ( D) là một rối loạn tho i hóa thần kinh đa nhân tố và là

một tron nhữn dạn sa sút trí tuệ phổ iến nhất ở n ƣời ao tuổi

D ây ra tổn

thƣơn tiến triển trên hệ thần kinh trun ƣơn , ao ồm mất trí nhớ, suy iảm n ôn
n ữ, rối loạn hứ năn nhận thứ và rối loạn hành vi [58-60]. Một loạt
đƣợ

oi là n uyên nhân hính ủa

D,

yếu tố

ao ồm sự hình thành protein beta

amyloid độ hại ( β) trong não [61], tăn tổn hợp và tổn hợp prot in TAU [62],
rối loạn hứ năn sinh họ (ion, đồn , sắt và kẽm) [63, 64], thay đổi ân ằn nội
môi canxi, viêm và stress do tạo ra

loại phản ứn oxy hóa (ROS) [65], và thiếu

hụt tron việ truyền holin r i [66]. Sự phứ tạp và n uyên nhân khôn đồn
nhất ủa

D đón vai trò quan trọn tron sự ph t triển thuố mới để tr nh sự tiến

triển ủa ệnh này Sự thay đổi sinh hóa đ n

hú ý nhất ở ệnh nhân

D là iảm

nồn độ a tyl holin ( Ch) ở v n đồi thị và vỏ não [67].
tyl holinst ras là một tron hai loại nzym holin st ras , nó tập trun
tại

khớp thần kinh holin r i trên khắp hệ thốn thần kinh trun ƣơn và tại
khớp thần kinh ơ Tại đây,

ChE nhanh hón thủy phân a tylcholin thành

choline và acetat [68] Việ thủy phân a ty holin

iúp t i lập kí h thí h thần kinh

và ho phép dẫn truyền xun độn thần kinh mới
Tron
vùn xú t

ấu trú

ChE, hai v n

ắn kết quan trọn

ần đƣợ quan tâm là

và v n n oại iên Phản ứn thủy phân ChE diễn ra ở vị trí xú t

là đ y ủa một khoan t

độn sâu 20 Å, rộn 5 Å Vị trí này ó ộ a xú t

là


8
r sidu S r200, His440 và Glu327 Hoạt tính xú t

c

ó liên quan đến việ

huyển nhóm a tyl từ a tyl holin san S r200 N oài ra, v n xú t
thành phần kh

nhƣ: Túi “oxyanion” với

amino a id Gly118, Gly119 và

la201, đón vai trò đây là nơi ổn định phứ hợp trun
phản ứn xú t

ủa nzym Túi a yl với

ian đƣợ tạo thành tron

amino a id Ph 288 và Ph 290, ó vai

trò ổn định nhóm m thyl ủa phần a tat tron qu trình xú t
lọ

òn ó

ơ hất ho nzym Một thành phần kh

ủa v n xú t

và tron việ

họn

là vị trí anion ChE,

ao ồm Trp84, Tyr130, Ph 330 và Ph 331, hịu tr h nhiệm liên kết nhóm amoni
ậ

ốn ơ hất với

vào ủa khoan t

tƣơn t

độn

ation-π [69] V n n oại iên (P S) nằm ở lối

ao ồm

amino a id Tyr70, Asp72, Tyr121, Trp279 và

Tyr334 tron đó Trp279 là thành phần quan trọn nhất V n này liên quan đến vai

trò thú đ y sự kết tập

mản β amyloid đồn thời iến đổi hứ năn synap ủa

tế ào thần kinh [69].
N ày nay, hầu hết
việ ứ

phƣơn ph p điều trị trị liệu cho AD tập trun vào

hế a tyl holin st ras ( ChE) để tăn mứ độ a tyl holin ( Ch) tron

kh hở synap holin r i [70]
hấp nhận họn lọ

h [69]

thôn qua sự tƣơn t
72]. Cho đến nay

ChE ó thể ị ứ

ủa hất ứ
hất ứ

tyl holin st ras ( ChE) ó vị trí xúc tác
hế ởi

và galantamine [75] đƣợ
C

thuố này mặ d

hế ( ChEI)

hế và các axit amin trong CAS và PAS [71,

hế a tyl holinst ras ( ChEI) đã trở thành loại

thuố đƣợ kê đơn nhiều nhất để điều trị triệu hứn
Hiện nay hỉ ó a hất ứ

hất ứ

ủa

D nh đến trun

ình.

hế AChEI ao ồm donepezil [73], rivastigmine [74],
hấp thuận ho sử dụn thƣơn mại tron điều trị

ó lợi tron việ

ải thiện nhận thứ và hành vi, son

D
hún

không trì hoãn hoặ n ăn n ừa sự tho i hóa thần kinh Do vậy, hiện nay mô hình
thuố điều trị

lzh im r đơn mụ tiêu truyền thốn đan dần huyển hƣớn san

thuố hƣớn đa đí h Sàn lọ
t

hất ứ

hế kép đồn thời khóa ả vị trí xú

và n oại vi ChE là một tron nhữn hƣớn đi tiềm năn tron ph t triển thuố

đa đí h Khung quinazolin với đặ điểm hứa dị vòn nitro n ó khả năn ứ
kép AChE [30-31] do đó làm mất hoặ

hế

iảm hoạt tính thủy phân ủa nzym

acetylcholinesterase, làm bền vữn a tyl holin nội sinh nên ó nhiều tiềm năn
trở thành thuố

hốn

D


9

1.1.2.3. Cơ chế ức chế enz me
Dẫn xuất quinazoline hoạt độn th o ơ hế ủa thuố ứ
t

độn đến khả năn hoạt độn

ủa

nzym

C

hất ứ

hế phân tử nhỏ
hế nzym là hất

ó thể làm iảm hoặ mất hoạt tính nzym th o ơ hế thuận n hị h hoặ
n hị h Hiệu quả ứ

hế phụ thuộ vào

enzyme và thời ian t
khôn

yếu tố nồn độ hất kìm hãm, nồn độ

dụn [56-77]. C

độn th o a ơ hế hính là: ứ

hế

ất thuận

hất ứ

hế thuận n hị h ó thể hoạt

ạnh tranh (competitive inhibitor), ứ

ạnh tranh (noncompetitive inhibition) và ứ

hế phi ạnh tranh hay ứ

hỗn tạp (uncompetitive inhibition or mixed inhibition) Còn

hất ứ

hế
hế

hế ất

thuận n hị h (irreversible inhibition) đôi khi khó ó thể phân iệt đƣợ với hất ứ
hế thuận n hị h khôn
-

ạnh tranh

Ch t ức chế cạnh tranh competitive inhi itor
Cơ hế: Chất ứ

hất tron việ

hế (I) ó ấu trú tƣơn tự ơ hất (S), ạnh tranh với ơ

ắn vào trun tâm hoạt độn

ủa nzyme.

N ƣời ta thấy tron kiểu kìm hãm ạnh tranh nhƣ vậy phần lớn

iữa hất ứ

hế và ơ hất ó sự tƣơn đồn về mặt hóa họ [78].
Dẫn xuất quinazoline có khả năn

ây ức chế enzyme TKs bằng cách cạnh

tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzyme này. Gefitinib và erlotinib ức
chế thụ thể yếu tố tăn sinh iểu bì (EGFR), lapatinib ức chế TKs kép HER2/neu và
EGFR, vandetanib ức chế thụ thể yếu tố tăn trƣởng các mạch máu nội mạc
(VEGFR), EGFR và kinase RET-tyrosine [5-9].
-

Ch t ức chế không cạnh tranh hoặc kìm hãm hỗn tạp noncompetitive
inhibitor or mixed inhibitor)
Cơ hế : Chất ứ

tâm hoạt độn

ủa nzym

hế (I) sẽ ắn vào enzyme (E) tại vị trí khôn phải trun
Sự ắn này ó thể xảy ra với ả nzym và với ả ả

phứ hợp nzym ơ hất tạo thành phứ hợp EI và ESI:


10

Đặ điểm: Sự ắn này ây nên một sự thay đổi ấu hình khôn
trú phân tử nzyme, làm ho trun tâm hoạt độn
nhận đƣợ

ơ hất, nếu đã tiếp nhận ơ hất

n

ian ủa ấu

ị thay đổi, khôn thể tiếp

n khôn thể iến đổi ơ hất thành

sản ph m Tăn nồn độ S không ảnh hƣởn đến sự gắn của chất ức chế.
Tron kiểu ứ
kh

hế khôn

ạnh tranh thì

hất ứ

hế thƣờn

ó ấu trú

với ơ hất [76, 78].
-

Ch t ức chế phi cạnh tranh uncompetitive inhi ition
Cơ hế: Chất ứ

kh

hế ắn vào phứ hợp nzyme- ơ hất (ES) ở một vị trí

với trun tâm hoạt độn để hình thành một phứ hợp nzyme- ơ hất- hất ứ

hế (ESI) mà khôn tạo ra sản ph m (P):

Đặ điểm: Sự tăn nồn độ ơ hất thự sự làm tăn sự ứ
ấp nhiều phứ hợp nzyme- ơ hất ES hơn để hất ứ
N oài ra ó kiểu ứ

hế ội vì đã un

hế ó thể ắn vào [76, 78].

hế phứ hợp (mix d) tron đó hất ứ

hế khôn

hỉ liên kết

với nzyme tự do mà òn liên kết với ả phứ hợp ES tạo thành phứ hợp ESI
khôn tạo đƣợ sản ph m P Hiện tƣợn ứ
1. .

ts p ư

p

p tổ

pc c

hế hỉ phụ thuộ nồn độ hất ứ

hế.

p c ất khung Quinazoline

Hiện nay, các dẫn xuất của 4-anilinoquinazoline chủ yếu đƣợc tổng hợp bằng
h đƣa

nhóm thế khác nhau vào vị trí C-2, C-6, C-7, C4-NH của khung

quinazoline và aniline. Có nhiều phƣơn ph p kh
quinazoline Tuy nhiên,

phƣơn ph p hiện nay chủ yếu th o a hƣớn đó là:

ướng thứ nh t Tổn hợp
hóa

nhau để tổng hợp các dẫn xuất

hợp hất 4-aminoquinazolin

hợp hất 4 (3H)-quinazolinone.

ằn phản ứn chlorine


11
ướng thứ hai Tổn hợp
iữa

dẫn hất formamid và

hợp hất 4-aminoquinazolin

ằn phản ứn đón vòn

amin .

ướng thứ 3: Tổng hợp các dẫn xuất 4-aminoquinazoline bằng phản ứn domino đa
thành phần sử dụng xúc tác kim loại hoạt tính cao.

Hình 1.5. Một số phƣơn ph p tổn hợp dẫn xuất quinazolin [79-86]
1.2.1. ổng hợp các d n uất 4-aminoquinazoline bằng phương pháp chlorine
hóa các hợp chất 4(3H)- quinazolinone

Phản ứng Niementowski giữa các dẫn xuất anthranlilic và formamide
cho dẫn xuất quinazolinone, các dẫn xuất này đƣợc chlorine hóa Sau đó
nguyên tử chlo đƣợc thay thế bằng các amine thích hợp [87].

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất 4-aminoquinazoline bằn phƣơn ph p hlorine
hóa các hợp chất 4(3H)- quinazolinone [87]
Tiến hành tổng hợp các dẫn chất quinazolin th o phƣơn ph p này, nhóm
nghiên cứu của A.Garofalo và L.Goossens [88] đã tổng hợp các dẫn xuất N-


12
alkylanilinoquinazoline từ 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline. Các dẫn xuất khác
nhau đƣợc thay thế bởi các nhóm aryloxy-alkyl và N-aminoalkyl
hợp. Những phân tử này đã đƣợ đ nh i hoạt độn

n đã đƣợc tổng

ây độc tế bào và khả năn

liên kết với DNA. Kết quả thu đƣợc các hợp chất 21, cho thấy tƣơn t

DN đ n

kể. Những thí nghiệm này xác nhận rằng hạt nhân N-aminoalkyl (anilino) -6,7dimethoxyquinazoline là một khung có hiệu quả để kích hoạt liên kết với DNA,
thông qua một quá trình liên kết xen kẽ giữa các nhóm chức trong hai phân tử.

Sơ đồ 1.2. Tổn hợp

dẫn xuất N-alkylanilinoquinazoline [88]

a)NaOMe, HCONH2, DMF/MeOH, 110o C, 85%; b) POCl3, hồi lƣu , 92%; ) dẫn xuất aniline,
(CH3)2CHOH, ∆, 80-95%; d) R1X, NaH, DMF, rt, 25-40%;

Một số hợp chất tiêu biểu trong dãy tổng hợp đƣợc có hoạt tính trên
các dòng tế bào un thƣ: PC3 (un thƣ tuyến tiền liệt), HT-29 (un thƣ ruột
kết) và MCF-7 (un thƣ vú): 21a IC50 = 4.7 µM (MCF-7), 10.1 µM (HT-29),
21b IC50 = 9.2 µM (MCF-7), 6.1 µM (HT-29), 21c IC50 = 9.9µM (MCF-7), 6.3
µM (HT-29), 9.5 µM (PC-3), 21d IC50 = 6.8 µM, (MCF-7), 5.6 µM (HT-29). Hợp

chất 21d nổi lên nhƣ là t

nhân ây độc tế bào un thƣ ruột kết mạnh nhất

trong chuỗi này với IC50 = 5,6µM (HT-29) (sơ đồ 1.2) [88].
C

dẫn xuất 4-aminoquinazoline hứa

nhóm thế kh

nhau tại vị

trí C-2, C-6 và C-8 đã đƣợ tổn hợp ằn phản ứn one-pot họn lọ , qua

iai đoạn phản ứn thế bis- SN r và phản ứn bis-Suzuki-Miyaura tron
điều kiện sử dụn vi són

Phản ứn

bis- SN r xảy ra họn lọ tại vị trí C-2

và C-4 còn phản ứng cross-coupling bis-Suzuki-Miyura xảy ra tại vị trí C-6
và C-8 ủa hợp hất 6,8- dibromo-2,4-dichloroquinazolin nhận đƣợ dẫn