Đại cương về cây thuốc phiện và các alkaloid trong thuốc phiện (tiêu biểu là morphine)

I.

Tổng quan

Việc sử dụng có lẽ bắt đầu từ thế kỉ thứ 13 trước Công Nguyên. Các tài liệu cổ của
Dioscorides, Celsus, Galen, Theophrastus,… đã cung cấp nhiều thông tin về cây thuốc
phiện, về morphine, cách gieo trồng, thu hoạch cũng như cách sử dụng chúng như một
loại thuốc.
1. Việc sử dụng cây thuốc phiện thời xa xưa
Một bức tượng nhỏ cao 775 mm (Hình 1) của nữ thần Minoan (thế kỷ 13 trước
Công nguyên) với bàn tay nâng cao cung cấp cho chúng ta bằng chứng cổ xưa
nhất về cây thuốc phiện và thuốc phiện. Bức tượng này được biết đến với cái
tên “Minoan- nữ thần thuốc phiện” vì nó mang trên đầu ba chiếc ghim di động
giống như đầu của cây anh túc gây ngủ
(Kerényi 1976: 24; Sakellarakis, 1987: 91).
Hiện tại bức tượng đang được trưng bày tại
bảo tàng Herakleion. Các nhà khảo cổ Hy
Lạp đã kết luận rằng:
- Các rãnh dọc trong viên nang có màu đậm
hơn, và liên quan đến việc chiết xuất nước
ép.
- Nữ thần Minoan dường như đang nhắm
mắt ngủ.
- Các nếp gấp ở má tạo ra hiệu ứng mỉm
cười và sự vô hồn của việc chia đôi môi
có lẽ bắt chước tác dụng của thuốc
(Kritikos và Papadaki 1967: 25-26).

Ngoài ra còn có rất nhiều tài liệu tham khảo về cây
anh túc trong văn học cổ đại, trong đó cổ nhất (thế
kỷ thứ 8 trước Công nguyên), có lẽ là từ Hesiod

(Theog. 125: 212) và Homer (Iliad Books 8 & 14).
Hippocrates (460-377 hoặc 355 trước Công nguyên)
thường đề cập đến cây anh túc được sử dụng trong
các chế phẩm thuốc đặc biệt ví dụ như thuốc thôi miên hoặc ma túy (Kapoor 1995:
13). Herakleides of Pontus (Fr. Hist. Gr. 2.215, Fragment 9.3) đề cập đến việc sử dụng
nó để trợ tử và .Aristotle (384-322 trước Công nguyên) xem nó như một loại thuốc
thôi miên (Sneader 2005: 90).
Hơn 8000 năm trước, người Somai ở Tây Á đã sử dụng và biết được những khoái cảm
và sự thoải mái mà thuốc phiện mang lại khi dùng. Thế kỉ thứ 1, Rioskelires đã miêu
tả khá kỹ về thuốc phiện trong cuốn sách “Dược điển luận” của mình, tuy nhiên trong


thời kì này người ta mới chỉ chú trọng đến những khoái cảm, những tác dụng trong
chữa bệnh mà thuốc phiện mang lại chứ chưa chú ý tới mặt trái của nó, đó là tác dụng
gây nghiện khó chữa của nó.
Trong thế kỷ XIX, hoạt động buôn lậu thuốc phiện tới Trung Quốc xuất phát từ Ấn
Độ, đặc biệt là hoạt động của người Anh, thuốc phiện hay nha phiến là nguyên nhân
chính gây ra các cuộc chiến tranh thuốc phiện hay còn gọi là chiến tranh nha
phiến, lần 1 là năm 1839 - năm 1842, lần 2 là năm 1856 - năm 1860 gây ra hậu quả
của cuộc chiến này là đế quốc Anh đã chiếm giữ Hồng Kông, được rất nhiều quyền lợi
và phí bồi thường từ các thỏa ước mà người Trung Quốc gọi là "sự sỉ nhục thế kỷ".
Buôn bán thuốc phiện đã trở thành một trong những nghề thu lời lớn nhất và được nhà
nghiên cứu lịch sử thuộc Đại học Harvard, ông John K. Fairbank đánh giá là "tội ác
kéo dài nhất và mang tính hệ thống quốc tế trong thời hiện đại."
Được xem là cây dược liệu quý, dùng cho giảm đau tốt nhất trong các loại dược liệu
cả Đông lẫn Tây y nhưng hậu quả mà nó đem lại do lạm dụng quá mức là thảm họa
cho xã hội và đất nước, ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe và đạo đức của con
người. Hiện nay ở nước ta và nhiều nước trên thế giới đã cấm trồng cây này =>Cây
thuốc phiện từ rất lâu đã là một loại cây trồng, một loại thuốc, một loại bùa phép, một
loại … quan trọng và có ảnh hưởng lớn đến đời sống con người.

Phương pháp chiết dùng của ngày xưa
-

Đầu tiên, người ta có thể đập các viên nang cùng với lá và ép chất này
thông qua một máy ép, đập nó vào cối, và sau đó là viên ngậm thời trang;
cái này được gọi là meconium, nhưng được coi là kém hiệu quả hơn nước
ép nguyên chất hoặc latex; Pliny đồng ý rằng phân su yếu hơn nhiều so với
thuốc phiện (HN 6.20.76.202)

-

Thứ hai, để tự chiết mủ, người xưa đã rạch vào viên nang bằng dao (một
quy trình vẫn còn được sử dụng trong thời hiện đại) và chú ý không cắt quá
sâu, họ đã thu thập nước mắt chảy ra từ một con hến vỏ (myax).
Dioscorides khuyến cáo thời gian trong ngày khi sương đã bốc hơi để lấy
nước mắt.8 Ông cũng cảnh báo rằng người ta nên đứng lại khi cắt viên nang
để mủ không bị dính vào một bộ quần áo. Sau một thời gian ngắn, viên
nang sẽ tạo ra một giọt nước mắt khác cho bộ sưu tập và một viên thuốc
khác sẽ được tìm thấy vào ngày hôm sau; Nước trái cây này được giã nhỏ
trong cối và làm thành viên ngậm, phơi khô để bảo quản và nấu chảy lại để
sử dụng.9 Phương pháp tương tự được sử dụng để tạo ra viên ngậm từ phân
su, nhưng trong trường hợp này, viên thuốc phiện giã nát được đun sôi trong
nước đến một nửa khối lượng ban đầu, và sau đó đun sôi lại với mật ong
cho đến khi “hơi ẩm ngưng tụ”


2. Đặc điểm thực vật
2.1.

Phân loài và phân bố:

Cây Thuốc phiện thuộc Bộ Mao lương (Ranunculales), Họ Thuốc phiện
(Papaveraceae). Chia làm 2 phân họ (Papaveroideae và Fumarioideae) với 44 chi và
760 loài.
Thuốc phiện được trồng ở nhiều nước khí hậu ôn đới và nhiệt đới như Ấn Độ, Trung
Quốc, Thổ Nhĩ Kì, Nam Tư, Nga, Myanma, Lào,…
Ở nước ta trước đây thuốc phiện được trồng ở Sơn La, Lai Châu, Lào Cai, Hà Giang,
Cao Bằng, Lạng Sơn, Hòa Bình, Nghệ An,…với các thứ Papaver somniferum var.
album và Papaver somniferum var. nigrum. Hiện nay Chính Phủ đã cấm trồng thuốc
phiện. Các nơi đã vận động đồng bào dân tộc trồng các cây công nghiệp hoặc cây
thuốc khác thay thế.
2.2. Mô tả cây:
Cây thảo, sống hàng năm, cao 0,7- 1,5 m, ít phân nhánh, thân mọc thẳng. Lá mọc
cách, lá phía dưới có cuống ngắn, lá phía trên không cuống, mọc ôm vào thân, mép có
răng cưa. Lá hình trứng dài 6-50 cm, rộng 3,5- 30 cm, đầu trên nhọn, ở phía dưới
cuống tròn hoặc hơi hình tim. Gân
lá nổi rõ ở mặt dưới.

Hoa to đơn độc mọc ở đầu thân
hoặc đầu cành. Có cuống dài 1214cm, đài hoa gồm 2 lá đài màu
xanh sớm rụng khi hoa nở, lá đài
dài 1,5 - 2 cm. Tràng 4cánh, dài 57 cm màu trắng hay tím hoặc hồng.
Nhị nhiều, bao quanh một bầu có
một ngăn gồm 15- 20 lá noãn dính liền nhau
thành hình cầu.

Quả là một nang hình cầu hoặc hình trứng dài 47 cm, đường kính 3-6 cm, ở đỉnh có núm, quả có
cuống phình ra ở chỗ nối,. Quả chín có màu vàng

xám. Hạt nhỏ và nhiều (25000- 30000 hạt/quả), hơi giống hình thận, dài 0,5 – 1 mm,
trên mặt có vân hình mạng, màu xám hay vàng nhạt hoặc xám đen. Toàn thân cây chỗ
nào bấm cũng có nhựa mủ màu trắng, để lâu chuyển thành nâu đen.

2.3.

Trồng trọt và thu hái:

Thuốc phiện mọc tốt tại các vùng khí hậu mát. Cây chịu được khí hậu lạnh (từ 5-10 oC)
và nóng bức. Nhưng những tuần đầu tiên của sự sinh trưởng thời tiết phải mát và ẩm,
sau đó khí hậu nóng và khô thì cây mới phát triển tốt, ở nước ta cây phù hợp với khí
hậu vùng núi có độ cao 800 – 2000 m.
Ở các nước có mùa đông giá lạnh người ta thường gieo hạt vào mùa xuân, có nơi gieo
hạt vào cuối mùa thu cho tuyết rơi xuống bảo vệ hạt qua mùa đông và thu hoạch vào
cuối tháng 7 đầu tháng 8. Ở nước ta thường gieo vào cuối tháng 10 đầu tháng 11, thu
hoạch vào cuối tháng 3 đầu tháng 4.
Hiện nay người ta tiến hành rất nhiều biện pháp tạo đột biến để đạt được những mục
đích trồng trọt khác nhau: ví dụ như trồng cây thuốc phiện cho hàm lượng lớn
morphine, hoặc cho hàm lượng codein,…
2.4. Thành phần hóa học:
- Lá: Chỉ có vết alcaloid (0,02 - 0,04%).
- Quả: Tỷ lệ alcaloid thay đổi tuỳ theo nòi.
- Trong quả khô thường có 0,20 - 0,30% alcaloiđ toàn phần, bằng con đường
chọn giống người ta có thể nâng hàm lượng morphin lên tới 0.80%.
- Ở những quả khô đã lấy nhựa thì hàm lượng alcaloid nhất là morphin chỉ còn
lại rất ít.
- Hạt: Không có alcaloid, chứa 15% gỉucid, 20% protein, 40 - 45% dầu. Dầu béo
gồm các glycerid của các acid béo không no (acid oleic 30%, lioleic 60%,
linolenic 5%). => dùng hạt để chiết xuất dầu ăn, dầu béo,…
- Nhựa thuốc phiện: hoạt chất trong nhựa thuốc phiện là các alcaloid (20 - 30%)

ở dạng muối (meconat, lactat..,). Tới nay đã phân lập dược khoảng 40 alcaloid.
Căn cứ vào cấu tạo hoá học người ta sắp xếp vào nhiều nhóm.


Đa số các alkaloid được dùng làm thuốc trị bệnh do nó có hoạt tính cao. Đặc biệt từ
cây anh túc, ta chiết được rất nhiều alkaloid có giá trị. Trong số này, có nhiều alkaloid
rất đáng chú ý:
- Đầu tiên là morphine, người ta thường nói vui là cái gì càng đẹp lại thường đi
kèm theo sự nguy hiểm. Morphine cũng như vậy, nó có rất rất nhiều công dụng
thì nó cũng là một loại thuốc gây nghiện mạnh, cần thận trọng khi dùng. Cũng
chính vì vậy mà nhiều nước trên thế giới đã liệt kê nó vào loại thuốc giảm đau
opioid và cấm trồng, chỉ được trồng phục vụ những mục đích đặc biệt như sản
xuất thuốc chữa bệnh và theo quy định nghiêm ngặt
- Cùng nhóm morphinan còn có codeine là một trong những loại thuốc ho, thuốc
giảm đau dùng nhiều nhất thế giới. Codein ít gây nghiện hơn so với morphine.
Nó nằm trong danh sách thuốc thiết yếu của WHO, gồm các thuốc hiệu quả và
an toàn nhất cho hệ thống y tế.
- Papaverine dùng để điều trị co thắt nội tạng và co thắt mạch máu
- Noscapine là thuốc ho
Phần tiếp theo, nhóm xin giới thiệu về cây thuốc phiện, nhưng tập trung chủ yếu vào 1
loại alkaloid là morphine vì chất này có rất nhiều tác dụng và được sử dụng khá phổ
biến, bên cạnh đó nhóm cũng đề cập qua đến codeine- 1 loại alkaloid được dùng để trị
ho rất phổ biến. Và trong điều kiện được sử dụng đúng cách, morphine và codeine là
những loại thuốc quan trọng. Morphine được chiết ra vào năm 1805 và được coi là
hợp chất đầu tiên có tính base được tách ra từ thực vật. Do tính gây nghiện của
morphine nên việc ứng dụng nó bị hạn chế, morphine sản xuất ra trên thế giới trên
90% được dùng để bán tổng hợp thành codein, một thuốc chữa ho đặc hiệu. Cho đến
nay thì nước ta vẫn chưa sản xuất được codein nên hằng năm vẫn phải bỏ đô la để
nhập codein.

II.

Chiết xuất, tổng hợp và sản xuất morphine

1. Phương pháp chiết bằng dung môi hữu cơ trong môi trường kiềm, chiết
bằng nước acid, chưng cất lôi cuốn hơi nước
Cũng giống như các loại alkaloid khác, morphine có thể chiết bằng 2 phương pháp
thông thường là chiết bằng dung môi hữu cơ trong môi trường kiềm, chiết bằng nước
acid. Cả 2 phương pháp này chúng ta đều được học trong giờ thí nghiệm cơ sở kỹ
thuật hóa dược. Phương pháp này dựa vào tính tan khác nhau của dạng base và dạng
muối alkaloid trong các dung môi, người ta có thể loại phần nào các tạp chất ra khỏi
dịch chiết trước khi định tính, định lượng hay phân lập các alkaloid tinh khiết. Việc
chuyển đổi qa lại giữa dạng muối và dạng base cũng nhằm mục đích này, tương tự
như kết tinh lại.
Tuy nhiên cả 2 phương pháp này lại kiểu dùng để kiểm nghiệm, định tính, định lượng
là chính, tức là chiết một lượng alkaloid nhỏ để tiến hành các bước kiểm nghiệm, định
tính, định lượng, đánh giá chất lượng. Phù hợp để thực hiện quy mô phòng thí nghiệm.
Để sản xuất trong thực tế thì cần những phương pháp, quy trình khác cho hiệu suất,
năng suất cao hơn.
Tương tự như nicotin, morphine có thể chiết bằng phương pháp chưng cất hơi nước.
Chưng cất có thể được định nghĩa là: “Sự tách rời các cấu phần của một hỗn hợp
nhiều chất lỏng dựa trên sự khác biệt về áp suất hơi của chúng”. Trong trường hợp
đơn giản, khi chưng cất một hỗn hợp gồm 2 chất lỏng không hòa tan vào nhau, áp suất
hơi tổng cộng là tổng của hai áp suất hơi riêng phần. Do đó, nhiệt độ sôi của hỗn hợp
sẽ tương ứng với áp suất hơi tổng cộng xác định, không tùy thuộc vào thành phần
bách phân của hỗn hợp, miễn là lúc đó hai pha lỏng vẫn còn tồn tại. Nếu vẽ đường
cong áp suất hơi của từng chất theo nhiệt độ, rồi vẽ đường cong áp suất hơi tổng cộng,
thì ứng với một áp suất, ta dễ dàng suy ra nhiệt độ sôi tương ứng của hỗn hợp và nhận
thấy là nhiệt độ sôi của hỗn hợp luôn luôn thấp hơn nhiệt độ sôi của từng hợp chất. Ở

áp suất khí quyển 760 mmHg ,ta có morphine có nhiệt độ sôi 254oC, không tan trong
nước=> ta có hỗn hợp lỏng sôi dưới 100oC và không tan lẫn vào nhau, như vậy là ta
có thể tiến hành chưng cất lôi cuốn hơn nước. Hỗn hợp sẽ được lôi cuốn đi, và sản
phẩm thu được tách thành 2 pha, ta chỉ cần chiết bỏ pha nước là thu được pha
morphine.
2. Chiết xuất morphin từ nhựa thuốc phiện:
Câu hỏi chung là nếu chiết được morphine thì cũng chiết lẫn được những alkaloid
khác. Tất nhiên là vậy rồi, tuy nhiên ta hiểu là thành phần thuốc, dược phẩm luôn có 1
chỉ tiêu nhất định, tức là hàm lượng nó sẽ trong 1 khoảng bao nhiêu đó, không thể
hoàn toàn tinh khiết 100%, nên việc lẫn 1 ít alkaloid khác là không vấn đề, miễn sao
nó trong ngưỡng cho phép. Thứ hai, độ phân cực, tính chất của các alkaloid vẫn có
điểm khác biệt nhỏ, cho phép ta có thể loại bỏ từ từ tạp chất ra khỏi morphine, ta có
thể dùng kết tinh lại để thu được sản phẩm gần tinh khiết nhất. Thứ ba, hiện nay người
ta đã dùng đến kỹ thuật bán tổng hợp, sinh tổng hợp để sản xuất được morphine. Thứ
tư, nhờ khoa học, ta có thể can thiệp vào cây anh túc để điều khiển hàm lượng các chất
trong nó, nếu muốn sản xuất nhiều morphine ta có phương pháp canh tác, nuôi trồng,
chăm sóc khác, nếu muốn sản xuất được nhiều codein thì ta lại có phương pháp khác.


a) Pp của Thiboumery:
Theo phương pháp của Thiboumery: Chiết nhựa thuốc phiện bằng nước nóng rót dịch
chiết vào sữa vôi nóng, calci morphinat tan trong nước vôi thừa, còn tạp chất thì tủa
xuống. Lọc, đun sôi dịch lọc và thêm amoni clorid sẽ có morphin base tủa xuống. Rửa
tủa bằng nước, rồi hoà tan trong acid HC1 sẽ có morphin hydroclorid, sau cho kết tinh
lại nhiều lần sẽ thu được morphin hydroclorid tinh khiết.
b) Phương pháp chiết morphine từ vỏ quả thuốc phiện chín chưa rạch nhựa:
Trước đây, Việt Nam phải nhập 1 lượng rất lớn thuốc từ nước ngoài, trong đó có
morphine và codein, theo thống kê, trước mở cửa 1986, mỗi năm ta phải nhập khoảng
2 tấn morphine và codein. Do đó, đặt ra yêu cầu sản xuất trong nước (có thể chất
lượng không quá cao). Chính vì vậy, dựa theo những nghiên cứu của Liên Xô,

Hungary, năm 1994, Nghiên cứu chiết xuất Morphin từ cây thuốc phiện (papaver
somniferum L) Việt Nam và bán tổng hợp thành Codein, 1994.
Theo phương pháp này, ngoài việc chiết được các alcaloid, người ta còn thu hoạch
được hạt thuốc phiện để ép dầu ăn và làm thuốc, đó là mặt hàng quan trọng trong công
nghiệp dược phẩm và thực phẩm. Mặt khác chiết các alkaloid từ vỏ quả thuốc phiện
cũng góp phần hạn chế việc lưu hành thuốc phiện trên thị trường. Phương pháp này
tránh được việc chích, rạch nhựa thuốc phiện=> giảm sức lao động trong việc sản xuất
mà còn hạn chế vận chuyển, mua bán thuốc phiện trong thị trường.
c) Chiết từ quả khô chưa chích nhựa (phương pháp Kabay)
Theo phương pháp Kabay: Lấy quả thuốc phiện khô có đoạn cuống 10 – 12 cm xay
nhỏ. Chiết bột dược liệu bằng nước nóng, cô dịch chiết thành cao đặc, chiết lại bằng
cồn, cất thu hồi dung môi và tủa morphin bằng amoni sulfat ở môi trường kiềm có
benzen. Lấy riêng tủa morphin. Có một số alcaloid khác như codein, narcotin và
thebain... hoà tan trong benzen. Tách lớp benzen rồi lần lượt làm kết tủa để lấy riêng
codein, narcotin và thebain bằng cách tạo muối thích hợp.
/>id=QReYAQos2goC&pg=PA345&lpg=PA345&dq=extract+method+kabay&source=b
l&ots=nAsVWdyh6H&sig=ACfU3U1SeckY6RITsOomKHgBDk0N0ag2SA&hl=vi&
sa=X&ved=2ahUKEwjz_ZaToYDqAhUOyosBHYAFAXMQ6AEwAnoECAsQAQ#v
=onepage&q=extract%20method%20kabay&f=false
d) Dùng nhựa trao đổi ion
Dùng nhựa trao đổi ion âm (anionic). Sắc ký trao đổi ion là quá trình sắc ký phân tách
các ion và các phân tử phân cực dựa trên ái lực của chúng với bộ trao đổi ion.
Một quá trình chiết tách và tách morphin khỏi chất cô đặc của thân cây thuốc phiện
hoặc thuốc phiện bằng cách sử dụng nhựa trao đổi cation bao gồm các bước như chiết
trong nước hoặc dung dịch nước của rượu, lọc, hấp phụ bằng cột nhựa trao đổi cation,
rửa nước, rửa giải, cô đặc , điều chỉnh pH = 8,5-9,5, kết tinh, lọc và sấy khô.
Trong điều kiện trung tính hoặc axit, morphin tồn tại ở dạng cation, khi tiếp xúc với
nhựa trao đổi ion cation, dung dịch morphin sẽ kết hợp với nhựa với tương tác tĩnh
điện do trao đổi ion xảy ra, do đó chỉ cần tách morphin với tạp chất trong dung dịch. ,

sử dụng morphin trong điều kiện kiềm tạo thành đặc tính anion của morphin và được
rửa giải bằng dung dịch kiềm.
Nhà phát minh sử dụng nước hoặc rượu (cồn thấp hơn chứa 1-6 carbon) và dung dịch
hỗn hợp cồn-nước dưới sự khuấy trộn để chiết xuất nguyên liệu thô mà CPS hoặc
thuốc phiện, v.v. có chứa morphine, xem xét lý do chi phí và dung môi chiết tối ưu là
một nước. Giảm nhiệt độ và có thể là nhiệt độ phòng đến nhiệt độ hồi lưu, nhiệt độ tối
ưu là 50 ～ 60oC. Trích xuất sau khi lọc, cặn có thể được chiết lại bằng dung môi 1 ～ 2
lần, trộn và chiết dịch lọc.
Sau khi nhựa trao đổi ion cation được tiến hành xử lý sơ bộ, nó được chuyển thành
dạng amoni, loại natri hoặc Hydrogen. Chiết xuất được đề cập ở trên hoặc ngược lại
(tốt nhất là đảo ngược) có chứa morphine đi lên cột nhựa trao đổi ion, sau khi có đi lên
dung dịch mẫu, tiếp cận không màu với nước đã khử ion vào dung dịch, sử dụng dung
dịch nước kiềm hoặc dung dịch nước để thực hiện rửa sạch sau đó, tốt nhất để thực
hiện rửa sạch bằng dung dịch ammoniac 1 ～ 2N. của morphin, được làm bay hơi đến
kích thước nhỏ, chuyển pH8,5 ～ 9,5 và tốt nhất là pH9,1 ,, rửa bộ lọc, thành phẩm khô
morphine có được qua quá trình kết tinh đủ. Hàm lượng morphin thu được qua
phương pháp nói trên là 80 93%, và năng suất chiết là 85 ～ 95%.Morphin thu được có
thể được sử dụng trực tiếp trong tổng hợp codein, cũng có thể được thực hiện với sự
chăm sóc thêm theo các phương pháp đã biết.
/>e) Sinh tổng hợp morphine
/> />Các enzyme sinh tổng hợp alkaloids đã được phân lập từ khu vực thành phần của các
phần tử sàng liền kề hoặc gần với laticifers (52, 65) khi ghi nhãn miễn dịch huỳnh
quang bằng cách sử dụng kháng thể đã được làm sạch bằng ái lực; ba enzyme chủ yếu
liên quan đến, (S) -N-methylcoclaurine 3-hydroxylase (CYP80B1), enzyme cầu
berberine (BBE), và codeinone reductase (COR), tham gia vào quá trình sinh tổng hợp
morphin và kháng khuẩn liên quan.
L-tyrosine là tiền chất axit amin tiền chất cho các alcaloid thuốc phiện này. Khử oxy
hóa L-tyrosine sau đó khử decarboxyl hóa tạo ra 4 hydroxyphenylacetaldehyd, đây là
một hóa chất cần thiết cho quá trình sinh học của các alcaloid này. Ngoài ra, Ltyrosine trên decarboxylation cũng cung cấp tyranine sau đó được oxy hóa thành

dopamine. Phản ứng hóa học để tổng hợp các alcaloid này bắt đầu bằng sự ngưng tụ
dopamine và 4-hydroxyphenylacetaldehyd (66) bởi enzyme norcoclaurine synthase
sản xuất (S) -norcoclaurine, trong khi norcoclaurine 6-O-methyltransferase (6) chuyển
đổi (S) - norcoclaurine thành (S) -N-methylcoclaurinewhich chuyển đổi thành (S)
-coclaurine trên methyl hóa trước đây. (S) -cocularine đóng vai trò là bước ngoặt để
sản xuất benzyl isoquinoline alkaloid papaverine, phthalideisoquinoline alkaloid


noscapine, và morphinans morphin, codeine và thebaine. . Enzyme NADHdepunt
codeinone reductase (COR) chuyển đổi (-) - codeinone thành (-) - codein là bước áp
chót trong sinh tổng hợp morphin.
III.

Định tính

1. Sử dụng thuốc thử chung
Trong kiểm định dược liệu chứa alkaloid, ngoài các chỉ tiêu kiểm định chung cho
moik dược liệu, người ta phải tiến hành định tính và định lượng các alkaloid trong
dược liệu đó.
Có thể định tính alkaloid trực tiếp trong các mô thực vật hay trên dịch chiết dược liệu.
Để định tính alkaloid trong vi phẫu thực vật, người ta quan sát tủa của alkaloid với
thuốc thử Bouchardat dưới kính hiển vi. Đôi khi có thể định tính trực tiếp alkaloid trên
mặt cắt dược liệu bằng thước thử đặc hiệu. Để định tính alkaloid trong dịch chiết dược
liệu, các thuốc thử chung, thuốc thử tạo màu và sắc ký lớp mỏng là những phương
pháp thường dung.
Có nhiều phương pháp định lượng alkaloid trong dược liệu như phương pháp cân,
phương pháp thể tích, phương pháp quang phổ. Tùy trường hợp mà lựa chọn phương
pháp thích hợp. Cũng có thể kết hợp các phương pháp phân tách (thường là các
phương pháp sắc ký) với việc định lượng (thường là các phương pháp quang phổ) để
định lượng riêng một hay một vài alkaloid nào đó trong hỗn hợp alkaloid toàn phần.

Để phát hiện alkaloid trong được liệu bằng các phản ứng hóa học, thông thường
người ta chiết alkaloid ra khỏi cơ quan thực vật bằng phương pháp chiết thích hợp rồi
dùng các thuốc thử để phát hiện và đánh giá sơ bộ sự có mặt của chúng trong dược
liệu. Tùy theo phản ứng mà sử dụng dịch chiết thích hợp. Các phản ứng với thuốc thử
chung thường được thực hiện với muối alkaloid trong môi trường nước acid.
Các thuốc thử chung cho với các alkaloid một tủa vô định hình có màu sắc
không đặc trưng thay đổi tùy theo thuốc thử. Với một số thuốc thử, tủa này có thể tan
lại trong một lượng thuốc thử thừa.
Trong những điều kiện quy định về lượng dược liệu, lượng dung môi, các chiết
và thuốc thử sử dụng có thể dựa vào mức độ tạo tủa, lượng thuốc thử sử dụng để đánh
giá sơ bộ hàm lượng alkaloid trong nguyên liệu.


Các thuốc thử thường dùng là Bouchardat, Valse-Mayer, Dragendorff, Bertrand,
Hager và acid tannic.
Lấy 5 ống nghiệm nhỏ, cho vào mỗi ống 2 ml dịch chiết nước acid.
Cho riêng rẽ vào mỗi ống nghiệm 3 giọt thuốc thử lần lượt là Bouchardat, ValseMayer, Dragendorff, Bertrand và Hager. Lắc điều, quan sát và nhận định kết quả. Nếu
cần có thể cho thêm 1-2 giọt thuốc thử nữa.
Nhận định kết quả:
 Dung dịch vẫn trong
 Dung dịch đục mờ nhưng không lắng xuống
 Dung dịch đục, có tủa lắng xuống sau vài phút
 Có tủa lắng xuống ngay. Dung dịch đục khi them giọt thuốc thử thứ 2
 Có tủa nhiều
2. Phản ứng với FeCl3
Tạo thành phức đỏ
3. Thuốc thử sulfoformol
Phức đỏ sẫm
4. Thuốc thử Huseman
5. Đo phổ hấp thụ tử ngoại

Đo phổ hấp phụ tử ngoại trong bước sóng từ 250nm- 350nm. Dung dịch cho 1 cực
đại ở 285nm và A (1%, 1cm) ở 285 trong khoảng 37-43
6. Sắc ký lớp mỏng
Cân 0,5 g silica gel G cho vào 1 ổng nghiệm nhỏ, thêm vào đó khoảng 1,2 ml
nước cất, dùng ngón tay bịt chặt đầu ống và lắc mạnh vài lần theo chiều dọc ống
nghiệm. Đổ nhẹ nhàng và từ từ hỗn dịch silica gel này lên một phiến kính sạch kích
thước 3 x 12 cm. Nghiêng nhẹ bản thủy tinh để hỗn dịch trải đều lên mặt phiến kính.
Để bản đã tráng lên khay kim loại, đặt vào chỗ phẳng cho đến khi ráo nước (khi đó
lớp silica gel sẽ trở nên trắng đục, không còn loáng nước). Sấy hoạt hóa bản mỏng ở
110 ºC trong 1 giờ. Làm nguội và bảo quản mỏng đã hoạt hóa trong bình hút ẩm.
Với bản mỏng tráng sẵn, dùng bàn cách hoặc kéo cắt thành nhữung miếng có
kích thước thích hợp (3x6,6 cm hoặc 2,5 x 10 cm, không cần sấy hoạt hóa).
Chuẩn bị dung môi và bình sắc ký


Bình sắc ký được rửa sạch và sấy nhẹ đến khô. Lót lòng trong bình bằng giấy
lọc.
Nhỏ lên trên miếng giấy lọc này 3-4 giọt NH4OH đđ rồi rót dung môi sắc ký vào
bình (lớp dung môi này cao khoảng 0,5 cm ).
Đậy nắm kính (nếu cần, có thể thoa một ít Vaseline trên miệng bình), đặt ở nơi
phẳng, để yên trong ít nhất 30p trước khi triển khai.
Các hệ dung môi sử dụng:
S1= bên – aceton (4:1) hay
S2= CHCL3- MeOH- NH4OH ( 50:9:1)
Đưa mẫu lên bản mỏng, triển khia và phát hiện
Dùng mao quản chấm lên mỗi bản sắc ký 3 vết, tuần tự từ trái sang phải là 3
dung dịch alkaloid base toàn phần trong chloroform của
(V) Bình vôi,

(S) Tâm sen và

(B) Bách hộ.

Các vết chấm này phải nhỏ, gọn (nên chấm thành vạch 1 mm x3 mm), thẳng
hàng và cách đều nhau, vết nọ cách vết kia ≥ 0.5 cm; cách 2 mép bên ≥ 0,5 cm và
cách mép dưới khoảng 1,5 cm . Tùy theo nồng độ dịch thử mà chấm với số lần thích
hợp,sao cho sau khi triển khai và phun thuốc thử các vết không quá mờ, khó phát hiện
và cũng không quá đậm, làm các vết to, chồng lấp lên nhau.
Đặt bản mỏng vào bình sắc ký, đậy kín nắp và để yên (các lớp chấm phải nằm
cao hơn lớp dung môi). Khi dung môi chạy còn cách mép trên khoảng 0,5 cm, lấy bản
mỏng ra, dùng bút chì đánh dấu mức dung môi, để khô tự nhiên hay sấy nhẹ cho hết
dung môi.
Phát hiện các vết trên sắc đồ lần lượt bằng cách:
-

Soi dưới đèn UV 254 và 365 nm
Phun (hoặc nhúng nhanh) thuốc thử Dragendorff (trong tủ hút)

Lau ngay silica gel rơi vãi trên bàn thí nghiệm bằng khan ướt, không thổi bột silica
gel!
Silica gel có thể gây chứng bụi phổi khi hít phải
Vẽ sắc đồ khi phát hiện bằng UV 254 và thuốc thử Dragendorff
Ghi nhận lại màu của các vết trong UV 365 và sau khi phun thuốc thử
Dragendorff.


Tính Rf của các vết lên màu với thuốc thử Dragendorff. Ghi nhận xét.
IV.

Định lượng

V.

Dược lực

-

Chiết các alkaloid có tác dụng giảm đau

-

Hạt được dùng trong dược phẩm và ẩm thực vì nó có chứa các loại dầu khác
nhau, dùng làm dầu ăn, dầu salad

-

Cây thuốc phiện có hoa đẹp, nhiều màu sắc, trồng để trang trí.

-

Morphine lần đầu tiên được Friedrich Sertürner phân lập trong khoảng thời
gian từ năm 1803 đến 1805.[4] Điều này thường được cho là sự cô lập đầu tiên
của một hoạt chất từ thực vật. [5] Merck Group bắt đầu tiếp thị nó vào năm 1827.
[4]

Morphine được sử dụng rộng rãi hơn sau khi phát minh ra ống tiêm dưới

da vào năm 1853 – 1855.[4][6] Sertürner ban đầu đặt tên chất morphium theo tên
của vị thần trong giấc mơ Hy Lạp, Morpheus, vì chất này có xu hướng gây ngủ
-

70% được dùng để tổng hợp các loại thuốc khác như codein, heroin,…
Morphine là loại thuốc cấm schedule II ở Hoa Kỳ (gồm các chất gây nghiện dữ
dội nhưng có thể dùng trong điều trị bệnh, như morphin, methadon,
secobarbital…) , luôn nằm trong nhóm thuốc gây nghiện mạnh của các nước.

1. Cấu trúc tác động
1.1.

Các nhóm chức năng

Nó có 6 nhóm chức năng:
-

1 nhóm amine bậc 3

-

2 nhóm -OH gắn ở C3 và C6


-

1 nhóm ether

-

1 liên kết đôi giữa C7-C8

-

n-methyl chủ yếu chịu trách nhiệm về tác dụng giảm đau

Tác động
-

Nhóm OH- phenol ở C3: Cần thiết để liên kết với thụ thể m và k; tìm thấy
trong tất cả các chất chủ vận m mạnh; Nếu thay đổi nhóm này sẽ làm giảm tác
dụng.

-

Thêm -OH ở C14 giúp tăng khả năng vượt qua hàng rào máu não, giảm tác
dụng giảm ho

-

Liên kết đôi giữa C7-C8: bỏ liên kết đôi này giúp tăng hoạt động

-

Nhóm -OH ở C6: Nếu bỏ -OH này tăng độ tan trong béo; oxy hóa nó thành gốc
ketone thì thu được hydromorphone và hydrocodone đều làm tăng tác động; nó
có liên quan đến việc giải phóng histamine

-

N-methyl: nhóm nitơ có tác dụng chính trong hoạt động dược lý của opioid
chất đối kháng ma túy được tạo ra bằng cách sử dụng cấu trúc oxymorphone
với các nhóm thế được sửa đổi trên nitơ

nitơ chủ yếu là bậc ba với sự thay thế methyl trong morphin. kích thước của
nhóm thế trên nitơ cho thấy tiềm năng và hoạt động chủ vận hoặc chất đối
kháng
a) tăng kích thước từ methyl đến c3 hoặc c5 dẫn đến hoạt động đối kháng
b) thay thế lớn hơn khôi phục hoạt động chủ vận ở dạng mạnh hơn


1.2.

Quy tắc morphine

Quy tắc morphin
Nó được phát triển để khái quát hóa mối quan hệ hoạt động cấu trúc của các opioid
khác nhau, để opioid hoạt động, nó phải có ít nhất các đặc điểm sau trong cấu trúc
một nguyên tử nitơ bậc ba
một carbon bậc bốn, được tách ra từ nitơ bậc ba bằng một cây cầu gồm hai nguyên tử
cacbon
tập tin đính kèm nhóm phenyl
2. Receptor tác động của morphine
-

Các loại receptor:  .

-

Phân bố ở nhiều vị trí:
+ CNS: sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa, vùng chi
phối hành vi.
+ Ngoại biên: tủy thượng thận, tuyến ngoại tiết của dạ dày, đám rối thần kinh
tạng.

-

Tác dụng phức tạp: có thể ức chế, cũng có thể kích thích.


Trong não, receptor chủ yếu nằm ở hệ viền (não cảm xúc). Receptor cũng tập trung
ở vùng dưới đồi và đồi thị, nhân đuôi. Chất xám quanh não có ái lực cao với opiat,
nếu tiêm thẳng morphine vào vùng đó sẽ gây giảm đau rõ rệt.
Ở trục thần kinh vùng dẫn truyền và tập hợp cảm giác đau có nhiều receptor. Receptor
còn tập trung ở mô thần kinh chi phối ruột (đám rối Auerbach), nhất là hồi tràng, điều
này cắt nghĩa tác dụng kinh điển của opiat trên hệ tiêu hóa.
Receptor của các opiat có nhiều loại (muy-μ, delta-δ, kappa-κ, sigma-σ), nhưng
receptor μ quyết định tác dụng trung ương của opiat, và receptor δ quyết định tác dụng
ngoại vi của morphine. Receptor của morphine cũng chính là receptor của các dẫn
xuất morphine và các opiat tổng hợp khác.

Cấu tạo receptor của morphine
Receptor gồm có:


Một diện phẳng kỵ nước gắn với nhân thơm của morphine bằng liên kết Van
der – Waals, phối hợp với một vị trí gắn chức phenol.



Một vị trí anion liên kết ion với chức amin ở cấu trúc piperidin của morphine.


Một khoang dành cho nhân phenanthren của phân tử morphine.



3. Cơ chế tác động
Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt là vỏ não.
Một số trung tâm bị ức chế (trung tâm đau, trung tâm hô hấp, trung tâm ho), trong
khi có trung tâm lại bị kích thích gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim
3.1.

Tác dụng trên thần kinh trung ương (CNS):

a) Tác dụng giảm đau:
Morphin là thuốc giảm đau mạnh do làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau,
thuốc còn làm giảm các đáp ứng phản xạ với đau. Tác dụng giảm đau của
morphin là do thuốc kích thích trên receptor muy và kappa.
Morphin ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau của
hệ thần kinh trung ương như tuỷ sống, hành tuỷ, đồi thị và vỏ não. Như vậy, vị
trí tác dụng của morphin và các opioid chủ yếu nằm trong hệ thần kinh trung
ương. Khi dùng morphin, các trung tâm ở vỏ não vẫn hoạt động bình thường,
nhưng cảm giác đau đã mất, chứng tỏ tác dụng giả mất đau của morphin là
chọn lọc. Khác với thuốc ngủ, khi tất cả các trung tâm ở vỏ não bị ức chế,
bệnh nhân mới hết đau.

-

Morphine hoạt động bằng cách bắt chước các peptide opioid tự nhiên, tức là
các peptide opioid nội sinh như enkephalin, endorphin và dynorphin, vì nó là
một chất chủ vận hoàn toàn tại thụ thể ở CNS. Các alkaloit hoặc opiates làm
trung gian tác dụng dược lý của chúng bởi bốn họ thụ thể là m, δ, s và k, một
nhóm các thụ thể kết hợp G-Protein. Chuỗi tín hiệu opioid trong cơ thể được

vận hành thông qua các G-protein bằng cách tác động lên một số mục tiêu như
hệ thống enzyme, kênh ion, ... các thụ thể trải qua sự thay đổi về hình dạng khi
morphine liên kết với nó và gây ra sự trục xuất phân tử GDP và gắn phân tử
GTP vào G-protein. G-protein được kích hoạt phá vỡ thành hai, một với GTP
khuếch tán qua màng và tác động lên các phân tử mục tiêu cụ thể. Chúng hoặc
liên kết với adenyl cyclase và ức chế sự hình thành AMP tuần hoàn hoặc tác
động lên kênh kali làm tăng dẫn truyền K + hoặc trên kênh canxi làm giảm dẫn
truyền Ca + dẫn đến giảm truyền kích thích đau. Ngoài ra hoạt động của thụ thể
thông qua hệ thống truyền tin thứ hai như kích hoạt MAP kinase và
phospholipase C tạo thành inositol triphosphate và diacylglycerol đã được chỉ
ra bởi một số nghiên cứu. Hầu hết các opioid gây ra giảm đau, hưng phấn, an


thần và ức chế hô hấp và dẫn đến mức độ dung nạp cao đối với tất cả những
điều này khi sử dụng opioid nhiều lần. Sự thích nghi của thụ thể với phơi
nhiễm opioid kéo dài dẫn đến dung nạp, mẫn cảm. Tác dụng morphin trên GIT
đã được sử dụng cho tiêu chảy vì nó làm giảm nhu động của GIT.
b) Gây ngủ:
c) Gây sảng khoái
d) Trên hô hấp
e) Tác dụng trên vùng dưới đồi
f) Tác dụng nội tiết
g) Co đồng tử
h) Tác dụng gây buồn nôn và gây nôn
3.2.

Tác dụng ngoại biên:

a) Trên tim mạch
b) Trên cơ trơn

c) Trên da
4. Giảm đau
-

Morphine trị cả đau cấp tính và đau mãn tính


Cùng với tác dụng giảm đau, morphin làm mất mọi lo lắng, bồn chồn, căng thẳng
do đau gây ra nên người bệnh cảm thấy thanh thản, thư giãn; người sử dụng có
trạng thái lạc quan, sảng khoái và mất cảm giác đói. Morphin tạo ra cảm giác khoái
cảm, nhưng khi bị lạm dụng quá liều sẽ dẫn tới nghiện. Đây là một trong những
mặt trái không mong muốn nhất của morphin và các opiat khác.

Đau là một triệu chứng ban đầu của nhiều bệnh. Trong chúng ta ai đau cũng có
cảm giác cực kì khó chịu và cố làm mọi cách để hết đau ngay lập tức. Thật ra, cảm
giác biết đau rất là quan trọng, đó là cơ sở đầu tiên để chúng ta biết bệnh trạng sức
khỏe cơ thể. Đồng thời đau cũng là một cơ chế để bảo vệ cơ thể, ví dụ một đứa bé
sờ vào lửa sẽ có cảm giác nóng và đau, chính sự đau đó làm cho đứa bé có ý thức
lần sau không nên sờ vào lửa hay những thứ tương tự. Đau là có bệnh, nhưng khi
chúng ta mất cảm giác đau thì cũng là… có bệnh.
Về phương diện khoa học, có thể hiểu đau là một cảm giác do các ngọn dây thần
kinh cảm giác bị kích thích quá độ bởi tác nhân như nhiệt, cơ, điện, chất hóa học...
Dưới ảnh hưởng của các kích thích đau, cơ thể giải phóng ra một hoặc nhiều chất
gây đau như histamin, các kinin huyết tương, chất chuyển hóa acid… Khi có mặt


morphin, morphin sẽ ức chế vỏ não và các trung khu ở não, làm giảm các đáp ứng
phản xạ và giảm các chất gây đau, ức chế cảm giác đau một cách đặc hiệu và chọn
lọc. Morphin làm giảm đau mà không làm xáo trộn ý thức. Đây là một trong những
điểm quan trọng của thuốc giảm đau dạng morphin vì chỉ giảm đau ở những vị trí

cần giảm đau (có chọn lọc) chứ không phải làm chúng ta mất cảm giác toàn bộ
(như trên đã nói mất cảm giác đau cũng là bệnh).
Cơ chế tác dụng của morphin lên hệ thần kinh trung ương được giải thích thông
qua đặc tính hoạt hóa hoặc ức chế các receptor (thể thụ cảm) trong cơ thể.
Receptor là những điểm thụ cảm trong các mô, tế bào... có mặt ở nhiều cơ quan
trong cơ thể, nhiều nhất là ở não và tủy sống. Riêng receptor đặc hiệu của morphin
được tìm thấy vào năm 1973, được gọi là các opioid receptor. Có 4 loại opioid
receptor là µ, k, σ và δ. Trong đó quan trọng nhất là receptor µ. Khi morphin gắn
vào receptor µ sẽ có tác dụng giảm đau, gây khoái cảm và gây nghiện. Mọi tác
dụng của morphin đối với hệ thần kinh đều có liên quan đến receptor µ này.
Mặt trái của thuốc giảm đau morphin chính là sự lệ thuộc thuốc và gây nghiện. Khi
lạm dụng morphin từ bên ngoài đưa vào cơ thể một cách thường xuyên, morphin
tranh chấp với enkephalin (enkephalin là một chất trong cơ thể, có thể xem như
loại morphin nội sinh do cơ thể tiết ra để phục vụ cho các nhu cầu của cơ thể, nên
không gây hại) để kết hợp với các opioid receptor. Morphin ngoại sinh có mặt
thêm vào trong cơ thể sẽ làm thay đổi một số chất điều hòa các quá trình của cơ
thể. Khi đó cơ thể chúng ta phải tự điều chỉnh để quen dần với sự có mặt của
chúng. Một trong các sự điều chỉnh đó làm giảm và sau đó hoàn toàn không tiết ra
các morphin nội sinh nữa. Khi ngừng morphin đột ngột, chỉ các enkephalin nội
sinh không đủ để điều tiết những chất điều hòa cơ thể, dẫn đến sự mất cân bằng.
Lúc đó người sử dụng cần đưa thêm morphin từ bên ngoài vào để duy trì sự cân
bằng đó. Nếu không sẽ dẫn đến những cơn vật vã dữ dội, cơ thể rối loạn đến mức
người sử dụng không chịu đựng nổi.
5. Trị khó thở
VI.

Áp dụng

Chủ yếu là dùng để giảm đau:

-

Trong đau dữ dội

-

Khi không đáp ứng được với các loại thuốc giảm đau khác

-

VD: đau sau phẫu thuật, chấn thương, thời kỳ cuối của bệnh

-

Phối hợp khi gây mê

VII.

Tác dụng phụ

Gây nghiện nghiêm trọng
Trước khi đi vào vấn đề, ta hãy bắt đầu từ glia-một loại tế bào bổ trợ của hệ thống
thần kinh. Qua 10 năm theo dõi, các nhà nghiên cứu đã phát hiện rằng khi bị tác
động, glia có tác dụng làm tăng các chứng đau dây thần kinh (thường gặp nhất là
chứng đau dây thần kinh vùng hông), bằng cách kích thích các neuron não phát ra
cảm giác đau đớn giả.
Morphin chặn các đầu mối thần kinh, vì vậy người sử dụng ngay lập tức thấy các tổn
thương của mình đỡ đau hơn. Nhưng mặt khác morphin còn kích thích các tế bào glia
hoạt động, và đến lượt nó, glia lại tác động lên các neuron tạo ra cảm giác đau dây

thần kinh lâu dài. Có thể hình dung chuỗi tác động như sau: Vết thương bị đau-dùng
morphin để giảm đau, đồng thời bị thêm cảm giác đau dây thần kinh-lại dùng tiếp
morphin để giảm đau và lại bị đau dây thần kinh...Quá trình cứ thế tiếp diễn với liều
lượng ngày càng tăng và gây nghiện. Điều này cũng lí giải lý do tại sao khi thiếu ma
tuý, các con nghiện thưởng thấy đau như có kim châm dưới da.
Sau khi phát hiện cơ chế, để tìm cách hạn chế tác dụng gây nghiện, các nhà nghiên
cứu đã bào chế và thử tác dụng của một chất tên là AV411. AV411 có chức năng khoá
không cho tế bào glia hoat động.
Thí nghiệm được tiến hành trên chuột, chia thành 2 nhóm, một nhóm chỉ dùng
morphin, còn nhóm kia dùng morphin kết hợp với AV411. Kết quả cho thấy, vì glia
không hoạt động được do có AV411, nên tác dụng giảm đau của morphin trên nhóm
thứ 2 được tăng lên đáng kể, đồng thời, sau khi dùng thuốc, nhóm thứ hai cũng nhanh
chóng thoát khỏi tác dụng phụ (đau giả tạo) so với nhóm thứ nhất.
Khi thí nghiệm, các nhà nghiên cứu cũng chủ ý chỉ cho chuột uống thuốc ở một địa
điểm cố định, buộc những con bị nghiện phải quay trở lại đúng địa điểm đó mới được
dùng thuốc. Sau một thời gian những con chuột thuộc nhóm thứ nhất có xu hướng
quay trở lại địa điểm uống thuốc nhiều hơn đáng kể, chứng tỏ chúng dễ bị nghiện và
bị nghiện nặng hơn so với chuột ở nhóm thứ hai.


Papaver somniferum Linn., Cây thuốc phiện, là một trong những cây thuốc lâu đời
nhất được sử dụng trên toàn thế giới. Mủ thu được từ các viên nang chưa chín như
chất tiết ra có chứa các alcaloid có đặc tính giảm đau tuyệt vời và được gọi là thuốc
phiện. Các alcaloid được sinh tổng hợp trong mô tế bào của nang và được phân lập
bằng các kỹ thuật sắc ký khác nhau. Kỹ thuật điện di HPLC và mao mạch đã được sử
dụng để định lượng các loại ancaloit khác nhau của nhà máy bằng cách sử dụng hệ
thống dung môi như ammonium acetate: acetonitrile, methanol: natri acetate, vv ở một
số pH nhất định. Một loạt các hóa chất được xác định cho thấy khả năng và triển vọng
cho các nghiên cứu tiếp theo. Thuốc phiện có đặc tính giảm đau cũng gây hưng phấn,
ảo giác và an thần và cũng là cây bị lạm dụng nhất; hút thuốc phiện cũng như sử dụng

thuốc uống và tiêm tĩnh mạch. Morphine là chất kiềm chính thu được từ thực vật và
cũng là chất kiềm tự nhiên hiệu quả nhất để giảm đau, hoạt động trên các thụ thể kết
hợp G-Protein (GPCR). Codeine, thebaine, papaverine, noscapine là các alcaloid khác
có ý nghĩa về mặt số lượng có tác dụng giảm đau hơn morphin. Codeine và noscapine
có hoạt tính chống ho. Hoạt động dược lý và hóa dược của cây vẫn còn nhiều lĩnh vực
chưa từng có, rất được quan tâm trong nghiên cứu dược lý và trị liệu. © 2014 Tổ chức
nghiên cứu và xuất bản iGlobal. Đã đăng ký Bản quyền
1. Giới thiệu
Cây thuốc và nền văn minh nhân loại có mối quan hệ trọn đời (1) vì chúng đã nuôi
dưỡng thế giới với vô số hóa chất có hiệu quả đối với các bệnh và trục trặc khác nhau
như thuốc hạ huyết áp. thuốc giảm đau, thuốc gây mê, thuốc chống ung thư và các hợp
chất chống ký sinh trùng, thuốc chống viêm, steroid, thuốc nhuận tràng, thuốc lợi tiểu
và nhiều loại khác (2). Hóa học sản phẩm tự nhiên, một khoa học cổ đại, đã giúp phân
tích phytochemical của thực vật đã xác định được tầm quan trọng dược liệu mạnh mẽ
của thực vật cụ thể (3). Sự thừa nhận những kiến thức thực vật này của các nhà thực
vật học như Theophrastus (4) ở Historia Plantarum, Pliny (5) trong lịch sử tự nhiên, vv
đã tạo ra các hệ thống thuốc truyền thống như Trung Quốc, Ayurveda, Trung Đông,
Châu Âu, Châu Phi và Châu Mỹ (6, 7) . Vì các phần tổng hợp này dựa trên thực hành
y học ethno, các nhà máy thần kinh có vị trí đáng chú ý vì việc sử dụng chúng thậm
chí còn được nghi thức hóa và liên kết tôn giáo cho thấy mối quan hệ sớm với con
người (8- 10) có thể là việc sử dụng nấm linh thiêng (11), một loại cần sa ma túy
mạnh mẽ sativa (12) hoặc một cây thuốc phiện gây ảo giác nổi tiếng, cũng được đặt
tên là Thuốc y học của Thần Thần và Kẻ hủy diệt của Nỗi đau khổ (13)

Định lượng thuốc phiện có thể được thực hiện bằng một trong nhiều phương pháp;
Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC (57, 58), Sắc ký khí GC (59), Sắc ký khí lỏng (60),
Điện di mao quản (56, 61), Sắc ký giấy (62) và Sắc ký lớp mỏng (48). điện di mao
quản, sắc ký GC, HPLC và sắc ký khí lỏng là những thứ được mong muốn hơn vì
chúng là những kỹ thuật hiện đại và ít tẻ nhạt hơn so với những cái cũ. Kỹ thuật điện
di mao mạch đã loại bỏ vấn đề liên quan đến HPLC để tách các ancaloit có độ phân

cực gần giống như của morphin và codein, HPLC vẫn được sử dụng thường xuyên


hơn và được ưa chuộng hơn so với GC. Trong phương pháp HPLC, việc tách và phát
hiện các alcaloid thuốc phiện chính được thực hiện tốt nhất bằng cách đảo ngược
HPLC pha trên các pha tĩnh. Khi phân tích trong thời gian phân tích 20 phút, người ta
đã nhìn thấy một xác định cụ thể của morphin, codein, thebaine, papaverine và
noscapine như các alcaloid chính của thuốc phiện. Pha động được sử dụng cho
phương pháp này là 0,1% dung dịch nước heptafluorobutyricacid với 60:40 acetonitril
chứa axit heptafluorobutyric 0,8% (58)
Ngoài ra kỹ thuật điện di mao quản được sử dụng bởi unger et al tách các alcaloid
thuốc phiện chính là thebaine, codeine, morphine, papaverine và narcotine
(noscapine), được phát hiện bởi tia cực tím ở bước sóng 224nm; acetonitril-nước 1: 1
dưới dạng đệm chạy với amoni axetat 100mM ở 3.1. Sự kết hợp của quang phổ khối
với điện di mao quản trong quá trình này cũng cho thấy sự di chuyển nhanh nhất của
thebaine sau đó là codeine và morphin do đặc tính lipophilic của thebaine do nhóm
methyl hơn nhóm hydroxyl (63). Trong khi nó quan sát thấy rằng việc thay thế
acetonitril bằng metanol và ammonium acetate bằng natri acetate như là dung dịch
đệm 3: 7, 100mM natri acetate ở mức 3,1 pH để phân tách tối ưu các đỉnh alkaloids;
điện áp tối ưu cho cả thí nghiệm là 15kV. Nồng độ phần trăm theo tỷ lệ phần trăm
gram theo quan sát của điện di vùng mao mạch trong năm mẫu thuốc phiện thô của
Reddy và cộng sự nằm trong khoảng 14,45-15,95 (morphine), 2,0- 3,5 (codein), 1,322,73 (thebaine), 0,92 -2,37 (papaverine) và 3,85-5,77 (narcotine) (56)
Sinh tổng hợp



CODEIN
Nhờ tổng hợp được trimethyl-phenylamoni clorid, giúp phản ứng bán tổng hợp codein
từ morphine tiến hành được ở áp suất khí quyển, nhiệt độ phòng, phù hợp với những
điều kiện sản xuất của nước ta hiện nay, đáp ứng được nhu cầu sản xuất codein trong

nước. Nhờ pp này, hằng năm sx được hàng chục tấn sirocodein, đáp ứng nhu cầu
chữa bệnh của nhân dân.