HÓA DƯỢC KHÁNG SINH HỌ PHENICOL

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ

KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

BÀI BÁO CÁO THỰC HÀNH HOÁ DƯỢC 2

CẦN THƠ, năm 2019


KHÁNG SINH HỌ PHENICOL
1. Đại cương
- Cloramphenicol được phân lập từ môi trường phân cấy
Streptomyces venezuelae năm 1947, dập tắt trận dịch thương
hàn ở Bolivia.
- Là kháng sinh có cấu trúc đơn giản nhất, từ 1949 đã được
tổng hợp hoàn toàn bằng phương pháp hoá học.
- Tuy nhiên, người ta phát hiện thấy thuốc này gây ra đặc ứng
trầm trọng và chết người nên chỉ được dùng trong những
trường hợp nhiễm trùng nặng như viêm màng não, sốt
rickettsia và sốt thương hàn.
- Trong những năm gần đây, phát hiện hoạt tính chống lại vi
khuẩn kị khí đã làm tăng phạm vi sử dụng.
2.CLORAMPHENICOL.

C11H12Cl2N2O5

P.t.l: 323,1


2.1 Tên khoa học:

2,2-Dicloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4nitrophenyl)ethyl]acetamid.
2.2 Cấu trúc:
- Gồm 3 phần: Nhân benze nitro hoá ở vị trí para, chuỗi amino2 propandiol-1,3 và nhóm dicloracetyl.
- Trong cấu trúc có 2 Carbon bất đối nên có 4 đồng phân hoá
học nhưng chỉ có đồng phân D(-) threo là có hoạt tính sinh học.
Sự toàn vẹn về cấu trúc được đảm bảo thì cloramphenicol mới
có hoạt tính.
- Sự thay thế nhóm NO2 ở vị trí para của nhân thơm bằng
nhóm thế mang điện tích âm (Br, Cl, F,..) tạo những dẫn chất
có hoạt tính gần như là tỉ lệ với điện tích âm của nhóm được
thay thế. Trong đó SO2CH3 theamphenicol có hoạt tính kháng
sinh tương tự Cloramphenicol.
- Sự este hoá nhóm OH hoặc sự thay thế trên các nguyên tử
hydrogen của chuỗi aminopropandiol đều cho những chất
không hoạt tính.


2.3. Điều chế
Hiện nay cloramphenicol có thể được tổng hợp hoàn toàn bằng
phương pháp hóa học, nguyên liệu có thể đi từ para nitroacetophenon,
acetophenon, paranitrobenzaldehyd, styren, alcol cinamic.

2.4. Tính chất
Tính chất vật lý
-Cloramphenicol ở dạng bột vi tinh thể trắng hoặc hơi vàng.


- Độ tan: ít tan trong nước (2,5mg/ml), dễ tan trong propylen glycol
(150,8mg/ml), rất tan trong methanol, ethanol, ethyl acetat, aceton.
- Năng suất quay cực riêng: thay đổi theo dung môi; +19,5 (dung dich

5% trong ethanol);
-25,0 (dung dịch 5% trong ethyl acetat).
Tính chất hóa học
Do nhóm nitro thơm
-Khử hóa nhóm nitro trong cloramphenicol thành amin thơm bậc nhất,
sau đó tạo muối diazoni và tạo phẩm màu azoic với β-naphtol.
- Khử hóa từng phần nhóm nitro bởi Zn/CaCl2 tạo Narylhydroxylamin, chất này được chuyển thành dẫn chất hydroxamic
khi tác dụng với benzoyl clorid, sản phẩm thu được tạo phức với Fe3cho màu đỏ tím.
- Đun nóng cloramphenicol với dung dịch NaOH, màu vàng xuất
hiện, sau đó chuyển thành màu cam.
Do nhóm dicloacetyl
-Khi đun nóng clorampgencol với KOH, thu được dung dịch chứa ion
Cl- cho phản ứng trầm hiện với AgNO3/HNO3.
- Phản ứng FUJIWARA – ROSS đặc trưng chi nhóm gem-diclo: đun
cách thủy cloramphenicol với piridin và NaOH, màu đỏ xuất hiện.
Do nhóm alcol bậc nhất
-Phản ứng tạo este với các acid tương ứng cho các tiền chất của
cloramphenucol (khi vào cơ thể bị thủy phân phóng thích
cloramphenicol) ví dụ este palmitat, stearat không đắng (không tan
trong nước) dùng cho trẻ em hoặc este succinat natri, glicinat tan
được dùng làm thuốc tiêm.


2.5. Kiểm nghiệm
Định tính
- Điểm chảy 150,5-151,5℃
- Phổ UV trong methanol:hấp thu cực đại tại 274 nm, cực tiểu tại 235
nm.
- Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu).
- Sắc ký lớp mỏng.

- Các phản ứng màu.
- Năng suất quay cực riêng.
Định lượng
-Phương pháp vô cơ hóa, xác định hàm lượng Cl-, từ đó suy ra hàm
lượng cloramphenicol.
- Phương pháp quang phổ tử ngoại ở 278 nm.
- Phương pháp sắc ký lỏng.
- Phương pháp vi sinh.
2.6. Cơ chế tác động
Cloramphenicol ức chế sự sinh tồng hợp protein ở vi khuẩn. Kháng
sinh này kết dính vào thụ thể chuyên biệt trên tiểu đơn vị 50 S của
ribosom khiến ARN vận chuyển không giải mã được, do đó ngăn chặn
quá trình sinh tổng hợp protein.
2.7. Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng
Phổ kháng khuẩn của cloramphenicol tương đối rộng nhưng đề kháng
rất nhanh, bao gồm:
-Vi khuẩn gam dương: Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium.


- Vi khuẩn gam âm: N. gonorhoea, N. meningitidis, Salmonella,
Haemophilus, Campylobacter.
- vi khuẩn kỵ khí: Clostridium, Bacteroides.
Sự đề kháng qua trung gian plasmid, vi khuẩn tiết ra acetyl tranferase
tạo dẫn chất acety hóa của cloramphenicol, dẫn chất này không kết
hợp được với ribosom của vi khuẩn, làm mất tác dụng của thuốc.
2.8. Độc tính và tai biến
Rối loạn tiêu hóa: cloramphenicol có thể gây buồn nôn. Nôn mửa và
tiêu chảy; diệt tạp khuẩn ruột, có thể gây nhiễm nấm màng niêm mạc
(miệng và âm đạo).
Độc tính đối với máu, cloramphenicol có thể gây:

-Rối loạn tủy xương (dùng lâu ngày, liều cao), dẫn đến thiếu máu,
giảm tế bào lưới, hồng cầu non, trường hợp này ngưng thuốc thì có
thể phục hồi trở lại.
- Thiếu máu không tái tạo (pancytopenia)chỉ xảy ra cá biệt ở những
bệnh bệnh đặc ứng do di truyền (tỉ lệ khoảng 1/30.000),trường hợp
này không liên quan đến liều lượng và thời gian sử dụng, tuy nhiên
dùng lâu cũng phải thận trọng.
- Hội chứng xám: đối với trẻ sơ sinh do chức năng chuyển hóa và
chức năng thận chưa hoàn chỉnh, vừa chuyển hóa ít vừa thải hồi chậm
do đó có thể tích lũy thuốc gây hội chứng xám (grey syndrom): nôn
mửa, thân nhiệt hạ, da xám, choáng và trụy tim mạch.
Tai biến loại Herxheimer: khi trị bệnh thương hàn, hoặc bệnh bruxella
hay bệnh ho gà, dùng cloramphenicol với liều tấn công mạnh, vi
khuẩn chết quá nhiều, phóng thích hàng loạt nội độc tố có thể gây ra
viêm phúc mạc, xuát huyết ruột, hạ thân nhiệt bất thình lình, suy tim
mạch trầm trọng.
Dị ứng: phát ban, mẫn ngứa.


2.9. Chỉ định
Cloramphenicol nên được dùng khi hết sức cần thiết, trong trường
hợp nhiễm trùng nặng với vi khuẩn nhạy cảm mà những kháng sinh
an toàn hơn mà không có hiệu quả.
Dùng cloramphenicol chủ yếu trong sốt thương hàn, và phó thường
hàn, những nhiễm trùng Haemophilus nhất là khi chúng định vị trong
não.
Ngoài ra cloramphenicol còn được dùng trong nhiễm trùng kỵ khí đặc
biệt nhiễm trùng do Bacteroides.
Dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc pomade tra mắt, cloramphenicol được
dùng trong những trường hợp nhiễm trùng với những vi khuẩn nhạy

cảm trong các bệnh như: viếm kết mạc cấp, nhiễm trùng tuyến lệ,
viêm mí mắt do vi khuẩn.
Dạng bào chế: viên uống, bột pha tiêm, thuốc nhỏ mắt, kem bôi ngoài
da.
Liều thường dùng ở người lớn đường uống 0,025-0,050 g/kg.
Chú ý: không được dùng cloramphenicol trong một liệu trình kéo dài
quá 3 tuần kể cả dạng sử dụng tại chỗ.
Phải thực hiện kiểm tra huyết đồ với việc đếm hồng cầu lưới ít nhất
một lần mỗi tuần trong thời gian điều trị à tuần tiếp theo sau khi dừng
điều trị.
3.THIAMPHENICOL


C12H15Cl2NO5S
P.t.l:356,2
Tên khoa học
2,2-Dichloro-N-[(1R,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2(4methyluslphonylphenyl)ethy]acetamid.
Cấu trúc
Cấu trúc của thiamphenicol tương tự cloramphenicol, nhưng nhóm thế
nitro ở vị trí para được thay bằng nhóm methyl-sulfonyl (CH3-SO2).
Tính chất
Bột kết tinh mịn, trắng đến trắng hơi vàng, ít tan trong nước, ether và
ethyl acetat; rất tan trong dimethylacetamid, tan trong methanol, tan
tương đối trong aceton và ethanol.
Điểm chảy: 163-167℃
Nắng suất quay cực: +12,9 (ethanol); -21 đến -24
(dimethylformamid).
Kiểm nghiệm
Định tính
-Phổ IR

- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng của ion Cl- sau khi được vô cơ hóa
Định lượng
Sau khi vô cơ hóa, định lượng Cl- bằng AgNO3, điểm tương đương
được xác định bằng phương pháp đo thế.
Phổ kháng khuẩn và sự đề kháng


Phổ kháng khuẩn của thiamphenicol tương tự cloramphenicol; có sự
đề kháng chéo giữa hai kháng sinh này.
Tác dụng và công dụng
Nhóm methylsulfon làm cho thiamphenicol có hoạt tính kháng khuẩn
yếu hơn cloramphenicol (tác dụng ức chế sinh tổng hợp protein yếu
hơn). Do dễ tan trong nước hơn cloramphenicol nên thiamphenicol
thấm vào tế bào vi khuẩn kém hơn. Sự vắng mắt nhóm nitro không
cho phép sự thành lập một dẫn chất khử hóa gây độc tính.
Thiamphenicol được chỉ định trong những nhiễm trùng tiếu hóa do
Salomonella và trong những nhiễm trùng hô hấp với những mầm đề
kháng với những kháng sinh khác.
Đặc biệt sự hiện diện dưới dạng còn hoạt tính ở đường mật và đường
niệu nên thiamphenicol được dùng trong những trường hợp nhiễm
trùng gan mật như viêm túi mật cấp và trong nhiễm trùng tiểu do lậu
cầu hoặc những mầm đề kháng với kháng sinh khác.
Sử dụng với dạng viên uống, dạng tiêm tĩnh mạch hoặc tim bắp.
Liều thông thường ở người lớn: uống hoặc tiêm 1,5-3 g/24 giờ.
Tác dụng phụ
Gây độc tính trên máu nhưng thuận nghịch, gây thiếu máu cả 3 dòng
hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, dị ứng, kích ứng da, kích ứng mắt;
độc tính này biến mất khi dừng đi

Kháng sinh Phosphonic: Fosfomycin
1.Đặc Điểm Chung
Fosfomycin thuộc về lớp kháng sinh phosphonic, được biết đến từ
năm 1969 sau khi ly trích từ môi trường nuôi cấy xạ khuẩn. Đây là
một kháng sinh diệt khuẩn , rất phân cực, khối lượng phân tử thấp và
khả năng khuếch tán cao. Fosfomycin là một kháng sinh tổng hợp


không có họ hàng với bất cứ các nhóm kháng sinh nào khác đã biết,
do đó không tồn tại sự đề kháng chéo nào mà nó có thể sử dụng
bằng cách kết hợp với một trong nhiều kháng sinh khác.
1.1.Cấu trúc

Fosfomycin là acid L (-) cis-epoxy-1,2-propyl phosphonic; cấu trúc
epoxy rất hoạt động, được đặc trưng bởi:
-Một liên kết carbon-phospho(acid phosphonic).
-Hai carbon bất đối lần lượt: C1 có cấu trúc R và C2 có cấu trúc
dạng S.
Dạng tiêm là dang muối ninatri(luôn luôn tiêm tĩnh mạch), dạng uống
là dạng muối monotrometamol.
1.2.Điều chế
Trước đây fosfomycin được ly trích từ Streptomyces fradax(1969),
ngày nay có được hoàn toàn bằng phương pháp tổng hợp hoá học.


1.3.Cơ chế tác động
Fosfomycin tác động diệt khuẩn bằng cách ức chế giai đoạn đầu của
sinh tổng hợp peptidoglycan ở thành tế bào vi khuẩn.
1.4.Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn khá rộng gồm tụ cầu, phế cầu, màng não cầu.

Haemophilus.E.coli, Klebsiella, Salmonolia, Enterbacter, Senatia,
Proleus mirabilis….
2.Một số dạng sử dụng của FOSFOMYCIN.
 Tên khoa học:
(2R,3S)­(3­methyloxiran­2­yl)phosphonat
Tính chất:
Bột mịn, trắng, không vị háu ẩm, dễ hoà tan trong nước; dung 
dịch nước 20% trong suốt và có độ pH khoảng 7,6. Tan tương 
đối trong methanol, không tan trong ethanol và methylen clorid.


FOSFOMYCIN DINATRI (C3H5NA2O4P)

M
e

(
S
)

(
R
)

O
Na
O
Na

Kiểm nghiệm:

 *Định tính:
­ Phổ IR.
­ Phản ứng xác định nhóm epoxy: hoà tan trong acid perclorid, 
thêm natri periodat, đun cách thuỷ 30 phút, làm nguội, trung 


hoà bằng NaHCO3, thêm KI. Làm song song mẫu trắng và mẫu
thử, mẫu thử không màu, mẫu trắng có màu cam.
­ Phản ứng xác định nhóm phosphonic: phản ứng với thuốc thử
amonimolydat và acid amonihydroxynaphtalen sulfonic cho 
màu xanh.
­ Phản ứng của ion Na+.
* Kiểm tinh khiết:
­ pH 9­10,5 (dung dịch 5% trong nước).
­ Độ quay cực riêng ­13 đến ­15 (dung dịch 5% trong nước tại 
405 nm).
­ Kiểm giới hạn dinatri 1,2­(dihydroxypropyl) phosphonat.
* Định lượng:
­ Phương pháp chuẩn độ oxy hoá.
­ Phương pháp vi sinh vật: thực hiện trên chủng Proteus 
mirabilis.
 Tác dụng và công dụng:
­ Bắt buộc phối hợp với một kháng sinh khác như: ­lactamin, 
­aminosid, ­glycopeptid.
­ Được sử dụng bằng đường tiêm tĩnh mạch chậm.
­ Chỉ dịnh chủ yếu cho các trường hợp nhiễm trùng nặng tại 
bệnh viện.
­ Liều ở người lớn là 100­200mg/kg/ngày cho những trường 
hợp nhiễm trùng nặng.
                  FOSFOMYCIN TROMETAMOL (C7H18NO7P)

Me
O

NH
3


Tên khoa học:
1,3­dihydroxy ­2­(hydroxymethyl) propan­2­ aminium(2R,3S)­
(3­methyloxiran­2­yl)phosphonat.
Tính chất:
Bột trắng, háu ẩm, dễ tan trong nước, tan nhẹ trong ancol và 
methanol, không tan trong aceton.
Kiểm nghiệm:
* Định tính:
­ Phổ IR.
­ Sắc ký lớp mỏng.
­ Phản ứng với thuốc thử amonium molydat.
* Định lượng: Phương pháp sắc ký lỏng.
 Tác dụng­công dụng:
­ Dùng đường uống.


­ Sau hấp thu, fosfomycin trometamol bị thuỷ phân để phóng 
thích fosfomycin.
­ Liều duy nhất 3g buổi sáng hoặc tối cho viêm bàng quan cấp 
không biến chứng ở phụ nữ.
 Tác dụng phụ: Rối loạn dạ dày, buồn nôn, tiêu chảy.