Hợp chất dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố

Chơng 33
HợP CHấT Dị VòNG 5 CạNH NHIềU Dị Tố
Mục tiêu
1. Nêu đợc cách phân loại và đọc đợc tên dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố.
2. Nêu đợc một số ứng dụng của dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố trong ngành Dợc.
Phân loại. Các dị vòng 5 cạnh nhiều dị tố thờng gặp

Dị vòng thơm 2 dị tố khác nhau và giống nhau:
3
11
2
N
N
H
N
N
H
1,3-Diazol
1,2-Diazol
3
2
1
1
N
S
N
S
1,3-Thiazol
1,2-Thiazol
1
N

O
N
O
1,3-oxazol1,2-oxazol
1
2
3



Dị vòng 3 và 4 dị tố khác nhau và giống nhau:
2
1
NN
O
2
5
1,2,5-Oxadiazol
1,2,3-Oxadiazol
N
N
O
1
2
3
1,2,5-Thiadiazol
NN
S
1
5

1,2,3-Triazol
NN
N
H
2
1
5
4
1,2,4-Triazol
N
N
N
H
1
2
Tetrazol
N
N
N
N
H


1. Nhóm oxazol
1.1. Tổng hợp nhân oxazol
Có nhiều phơng pháp tổng hợp nhân oxazol
1.1.1. Ngng tụ

-bromoceton với amid
4-Phenyl-1,3-oxazol

Formamid
Bromoacetophenon
+
CC
6
H
5
OH
CH Br
HN
CH
HO
CC
6
H
5
O
CH
2
Br
N
O
C
6
H
5

120
1.1.2. Ngng tụ hợp chất nitrilmandelic với aldehyd thơm



Nitrilmandelic
CH
O
C
6
H
5
CH
CN
H
5
C
6
OH
+
Aldehyd benzoic
2,5-Diphenyl-1,3-oxazol
N
O
C
6
H
5
H
5

C
6

Tính thơm của oxazol thấp hơn thiazol. Oxazol thể hiện tính chất của một
dien liên hợp có phản ứng cộng Diels -Alder.



+
N
CN
N
O
CN
CH
2
CH CN
N
O
Et
3
N , 180
o
C
ứng dụng phản ứng này để tổng hợp các dẫn chất của pyridin.
Ví du: Vitamin B
6
có chứa dị vòng pyridin đợc tổng hợp nh sau:

Pyridoxol (
Vitamin B
6
)
+ LiAlH
4
N
CH
2
OH
HOCH
2
OH
Me
N
COOEt
EtOOC
OH
Me
H
N
O
COOEt

EtOOC
OEt
Me
+
+ H
+
CC
COOEt
EtOOC
H
H
110
o
C
N
O
EtO
Me
+
N
O
COOEt
EtOOC
OEt
Me
Một vài hợp chất chứa vòng oxazol nh 2,5-diaryloxazol có tính huỳnh
quang đợc sử dụng nh một tác nhân phát quang. 5 (4H)-oxazolon còn gọi là
azalacton nh là một anhydrid của N-acylaminoacid.
Azalacton
C

N
O
R'
R
O
N
O
ArAr'
2,5-Diaryl-1,3-oxazol

1.2. Benzoxazol
Benzoxazol đợc điều chế bằng cách đun o-aminophenol với acid carboxylic
hoặc anhydrid acid ở 160

C.
NH
2
OH
N
O
+ HCOOH
- H
2
O
- H
2
O ,
NH
OH
CHO

-H
+


121
2. Nhãm thiazol
2.1. Tæng hîp nh©n thiazol
2.1.1. Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioformamid
3
1
N
S
- HCl- H
2
O ,
+
H
2
N
CH
S
1,3-Thiazol
HC O
CH
2
Cl

2.1.2. Cho cloracetaldehyd t¸c dông víi thioure t¹o 2-amino-1,3-thiazol

1
N
S
NH
2
- HCl- H
2
O ,
+
CH
2
HC O
Cl
H
2
N
C
S
NH
2
2-Amino -1,3-Thiazol
3
Thioure
Cloacetaldehyd
Thiazol lµ chÊt láng kh«ng mµu cã ts = 117
°
C.
2-Aminothiazol lµ tinh thÓ kh«ng mµu cã t
°

nc

= 90
°
C.
Sulfathiazol lµ mét lo¹i sulfamid cã vßng thiazol.
N
S
NH SO
2
NH
2


Nh©n thiazol cã trong hîp chÊt tù nhiªn nh− penicillin, vitamin B
1

(thiamin), kh¸ng sinh bleomycin lµ phøc hîp cã cÊu tróc aminoglycosid chøa vßng
thiazol. Mét sè hîp chÊt tæng hîp vßng
β
-lactam, vßng 2-aminothiazol cã t¸c dông
trÞ liÖu nh− cefotaxim.
+
N
S
Me
HOCH
2
CH
2

NH
2
Me
H
N
N
+
2 Cl
-
Vitamin B
1
( thiamin)


N
S
H
2
N
C
N
NOMe
H
O
N
S
CH
2
OA
COOH

Cefotaxim


2.2. Penicillin
Tr
ong ph©n tö c¸c

penicillin th−êng cã vßng thiazol ng−ng tô víi vßng
β
-
lactam. Phô thuéc vµo gèc R ta cã c¸c penicillin kh¸c nhau.


122

R
C
6
H
5
CH
2
-
C
6
H
5
-O-CH
2
-

C
6
H
5
-CH=CH-CH
2
-
CH
3
CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-
Tên
Penicillin G
Penicillin V
Penicillin F
Penicillin K
Voứng

Lactam
Voứng Thiazol
Penicillin

N

S
C=O
NHCOR
H
3
C
H
3
C
HOOC

2.3. Benzothiazol
+
C
HO
H
O
NH
2
SH
N
S

Benzothiazol có tính base yếu. Tác dụng với alkylhalogenid tạo muối amoni
bậc 4



I
-

N
S
+ CH
3
I
Benzothiazol
+
N
S
CH
3
I
-
2-Methylbenzothiazol
N
S
CH
3
+ CH
3
I
+
N
S
CH
3
CH
3

Trong môi trờng kiềm muối bị mất một phân tử HI và chuyển vị theo phản

ứng:




N
S
CH
3
Có sự chuyển vị nhóm methyl
t
o
c
- HI
NaOH
N
S
CH
3
H
I
-
+
N
C
S
CH
2
CH
3

t
o
c
- HI
NaOH
N
S
CH
3
CH
3
I
-
+

Muối 3-alkyl-2-methylbenzothiazol dễ tham gia phản ứng kiểu aldol hóa.
2-Mercaptobenzothiazol đuợc sử dụng làm chất tăng nhanh quá trình lu
hóa trong công nghiệp chế biến cao su.
2-Mercaptobenzothiazol
2-Aminothiophenol
NH
2
SH
+ CS
2
- H
2
O
N
C

S
SH



123
3. Nhóm Imidazol: 1,3-Diazol
Imidazol là một dị vòng phẳng có năng lợng cộng hởng cao hơn một ít so
với pyrrol.
3
2
1
N
N
H
3
2
1
N
N
H
..

Vòng imidazol có vai trò quan trọng vì nó có trong thành phần của acid amin
cần thiết là histidin. Sản phẩm decarboxyl hóa histidin là histamin.
N
N
H
C
H

HOOC
H
2
N
N
N
H
C
H
H
H
2
N
Histidin
Histamin

Thành phần histidin là trung tâm hoạt động của ribonuclease và của một số
enzym (men). Chức năng của imidazol trong các enzym đóng vai trò xúc tác trao
đổi proton.
Hệ thống imidazol có tác dụng nh một base hoặc một acid. Imidazol tự do
là một base "cứng" (pKa = 7.0) và nó cũng tác dụng nh một acid "mềm" (pKa=
14,5). Cation và anion của nó là những cấu trúc đối xứng không ổn định. Có thể
minh họa các cấu trúc đó nh sau:
N
N
H
N
N
H
H

N
N
H
H
N
N
N
N
-
-
+
+
- H
+
+ H
+
- H
+
+ H
+
pKa
=
14,5 pKa
=
7,0

Dung dịch sinh lý có pH khoảng 7, 4 ở đó nồng độ của các đơn vị imidazol tự
do cũng nh imidazol đã proton hóa có giá trị gần nhau, do đó trung tâm này của
enzym tác dụng nh một base thì ở trung tâm kia tác dụng nh một acid.
3.1. Tổng hợp nhân imidazol

3.1.1. Đun nóng glyoxal với amoniac và aldehyd
- 3H
2
O
+
+
O = CH
2
NH
3
NH
3
N
N
H
COH
COH

3.1.2. Có thể thay thế glyoxal bằng hợp chất dicarbonyl khác


6

O = CH-C H
5
Benzaldehyd
2,4,5-Triphenylimidazol
Benzil
COC
6

H
5
COC
6
H
5
N
N
H
H
5
C
6
H
5
C
6
H
5
C
6
NH
3
NH
3
+
+
- 3H
2
O

124