BÁO CÁO TIẾN ĐỘ NGHIÊN CỨU SINH PHẦN I. BÁO CÁO TIẾN ĐỘ THỰC HIỆN LUẬN ÁN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
PHÒNG ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC

BÁO CÁO TIẾN ĐỘ NGHIÊN CỨU SINH
PHẦN I. BÁO CÁO TIẾN ĐỘ THỰC HIỆN LUẬN ÁN
1. Họ và tên NCS: Phạm Văn Hiển
2. Năm trúng tuyển: 2016
3. Cơ quan công tác: Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc Học viện
Quân y.
4. Tiến độ học tập
a. Những môn học bổ túc kiến thức (nếu có): Đã hoàn thành 09 môn học bổ
sung.
b. Môn học học phần tiến sĩ: đã hoàn thành 04 môn học của học phần đào tạo
TS.
5. Tên luận án: “Tổng hợp và đánh giá tác dụng sinh học của một số hợp chất
chứa khung adamantan”. Chuyên ngành: Hóa dược
6. Mục tiêu luận án:
- Tổng hợp được khoảng 40-50 chất mới chứa khung adamantan.
- Đánh giá được tác dụng sinh học của một số hợp chất đã tổng hợp trên in
vitro.
7. Nội dung dự kiến của luận án
- Tổng hợp các hợp chất azomethin mang khung adamantan
- Tổng hợp các hợp chất benzylidenehydrazinecarbothioamid mang khung
adamantan
- Tổng hợp các hợp chất carbohydrazid mang khung adamantan
- Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất mang khung adamantan tổng
hợp được: tác dụng kháng vi sinh vật, tác dụng ức chế men AChE, tác
dụng ức chế tế bào ung thư…
Các kết quả chính đã đạt được: Đã tổng hợp được 53 chất mới mang khung
adamantan và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và ức chế một số dòng tế
bào ung thư.

8. So sánh kết quả với kế hoạch đã đặt ra: cơ bản hoàn thiện các nội dung nghiên
cứu theo đề cương. Hiện tại đang chuẩn bị các chuyên đế TS và tiểu luận tổng
quan để báo cáo.

1


PHẦN II. BÁO CÁO TOÀN VĂN BÀI BÁO KHOA HỌC

TỔNG HỢP VÀ THĂM DÒ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ HỢP CHẤT
THIOSEMICARBAZON MANG KHUNG ADAMANTAN
Phạm Văn Hiển1,2, Vũ Bình Dương2.
Hướng dẫn khoa học: GS.TSKH Phan Đình Châu3, PGS.TS Phan Thị Phương Dung4
1
NCS, Trường Đại học Dược Hà Nội
2
Trung tâm Nghiên cứu Ứng dụng Sản xuất thuốc, Học viện Quân y
3
Viện Kỹ thuật Hóa học, Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội
4
Bộ môn Hóa dược, Trường Đại học Dược Hà Nội
Summary
A new series of thiosemicarbazones containing adamantan skeleton was synthesized
via the condensation of 4-(1-adamantyl)-3 thiosemicarbazide with substituted benzaldehydes
and acetophenones. Synthesized compounds structure was characterized by ESI-MS, 1HNMR and 13C-NMR. The novel synthesized thiosemicarbazones were evaluated for their
antimicrobial, anticancer. All them showed the significant activity against tested Gram
positive microbial with MIC of 12.5-100 μM and IC 50 of 4.12-47.89 μM; and good activity
against C. albicans with MIC of 6.25-25 μM and IC 50 of 3.22-7.89 μM. Among them,
compound 2d and 2h showed good activity against four tested cancer cell lines at
concentration of 100 μM; compound 2g, 2j, 2k showed significant inhibition against two per

four tested cancer cell lines.
Keywords: thiosemicarbazone,
cytotoxicity

4-(1-adamantyl)-3

thiosemicarbazide,

antimicrobial,

I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Các hợp chất chứa khung adamantan có nhiều tác dụng sinh học: kháng virus, kháng
khuẩn, điều trị alzheimer.... Các dẫn xuất chứa khung adamantan trong những năm gần đây
được quan tâm và có nhiều bước phát triển mới . Ngoài ra, các hợp chất thiosemicarbazon có
nhiều hoạt tính đáng quý như giảm đau, chống viêm, chống co giật… nhưng nổi bật là các tác
dụng kháng khuẩn và gây độc tế bào . Nhằm mục đích tìm kiếm sàng lọc các hợp chất có tác
dụng kháng vi sinh vật gây bệnh và gây động tế bào ung thư, chúng tôi mong muốn kết hợp
hai hợp phần: khung adamantan với các thiosemicarbazon để tạo ra các hợp chất mới với tác
dụng mạnh hơn. Trong nghiên cứu này, chúng tôi công bố một số kết quả đạt được.
II. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu
Các hóa chất sử dụng cho tổng hợp: 4-(1-Adamantyl)-3-thiosemicarbazide (TQ,
99,9%) đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (Hyperchem jsc.); Các dung môi methanol, ethanol,
dichloromethan, cloroform, benzen, acid acetic, acid thioglycolic… được cung cấp bởi
Fischer, Merck và Sigma được sử dụng trực tiếp mà không phải tinh chế gì thêm.
Các máy móc, thiết bị: Máy đo điểm chảy BOETIUS-MK (Đức) tại Học viện Quân y;
Hệ thống đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân Brucker AC 500, máy đo quang phổ FT-IR 1000
(Varian, Mỹ), máy phổ khối 5989 B MS tại Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công

2

nghệ Việt Nam, và các thiết bị khác cần thiết cho thí nghiệm tại Trung tâm nghiên cứu ứng
dụng sản xuất thuốc Học viện Quân y: bình nón, ống mao quản đo điểm chảy, phễu lọc, các
loại bình cầu…
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Con đường tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon mang khung adamantan được trình bày
như hình 1.

Hình 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp
Phản ứng tổng hợp
Cho 3 mmol dẫn chất benzaldehyd hoặc acetophenon và 1 mmol (0,23 g) 4(1adamantyl)-3-thiosemicarbazid và 20 ml MeOH vào bình cầu 3 cổ, đun nóng nhẹ để tan hết
các thành phần, thêm acid acetic băng để điều chỉnh pH hỗn hợp từ 4-5 và đun hồi lưu. Trong
quá trình phản ứng, kiểm tra bằng sắc ký lớp mỏng (hệ dung môi cloroform:aceton, 95:5; phát
hiện vết bằng soi dưới ánh sáng đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm, và sau đó kiểm tra bằng
thuốc thử Dragendoff). Đến khi hết 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid, hỗn hợp phản ứng
được bốc hơi dung môi thu hỗn hợp chất rắn. Chất rắn này được rửa bằng MeOH lạnh để loại
một phần benzaldehyd chưa tham gia phản ứng. Chất rắn thu được sau khi rửa được đưa đi
kết tinh lại trong MeOH, rửa tinh tinh thể bằng MeOH lạnh và sấy nhẹ ở nhiệt độ 50°C đến
khối lượng không đổi thu được sản phẩm.
Phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm
Phương pháp sắc ký lớp mỏng: chấm các sản phẩm trên bản mỏng silicagen F 254 tráng
sẵn, khai triển sắc ký với hệ dung môi n-hexan: aceton (4:1), hiện màu bằng đèn tử ngoại ở
bước sóng 254 nm và thuốc thử Dragendoff.

3


Nhiệt độ nóng chảy: được xác định trên máy đo điểm chảy MP50 Melting point
(Mettler Toledo).

Phương pháp xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp được
Cấu trúc các chất được xác định qua phổ khối lượng MS đo trên máy SCIEX X500
QTOF, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR tại Viện Hóa học – Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam trên máy Bruker AC 500, dung môi DMSO, chuẩn nội
tetramethylsilan.
Phương pháp thăm dò một số tác dụng sinh học
Tác dụng kháng một số vi sinh vật gây bệnh
Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định được thực hiện dựa trên phương pháp pha loãng
đa nồng độ [2]. Đây là phương pháp thử hoạt tính kháng VSVKĐ và nấm nhằm đánh giá mức
độ kháng khuẩn mạnh yếu của các mẫu thử thông qua các giá trị thể hiện hoạt tính là MIC
(nồng độ ức chế tối thiểu). Mẫu ban đầu được pha loãng trong DMSO ở dải nồng độ giảm
dần: 100mM, 50μM, 25μM, 12,5 μM, 6.25 μM, 3.125 μM, 1.5625 μM và 0.78125 μM với số
thí nghiệm lặp lại N=3. Chuẩn bị dung dịch vi khuẩn hoặc nấm với nồng độ 2×105CFU/ml
Tiến hành thử: lấy 4 µl dung dịch mẫu thử có nồng độ 100mM vào hàng đầu tiên có
chứa 100µl môi trường LB rồi pha loãng nối tiếp giảm ½ nồng độ vào các hàng có chứa 50µl
cho đến khi đạt được nồng độ là 0.78125µM, thêm 50 µl dung dịch vi khuẩn và nấm ở nồng
độ 2×105 CFU/ml, ủ ở 37oC. Sau 24h. xác định sơ bộ giá trị MIC bằng quan sát. Giá trị MIC
được xác định tại giếng có nồng độ chất thử thấp nhất gây ức chế hoàn toàn sự phát triển của
vi sinh vật sau 24 giờ nuôi cấy và được xác định chính xác dựa trên số liệu đo độ đục tế bào
bằng máy quang phổ Bioteck và phần mềm Raw data. Chất đối chứng là kháng sinh
Streptomycin cho các chủng vi khuẩn, cyclohexamide cho nấm.
Tác dụng ức chế một số dòng tế bào ung thư
Tế bào được nuôi cấy 48 giờ trong môi trường RPMI 1640 hoặc DMEM ở 37 oC, 5%
CO2 với 10% FBS, penicillin (100 units/mL) và streptomycin (100µg/mL). Sau đó chúng
được nuôi cấy trong giếng phiến 96 với thể tích là 200 µl, mật độ 2-5 x 10 5 tế bào/giếng (tuỳ
từng loại tế bào). Sau 24 giờ, chúng được thử với hợp chất pha sẵn ở các nồng độ khác nhau
trong DMSO. Sau 72h, cho phản ứng với 0.5 mg/mL µl MTT, ủ 4h ở 37 oC và 5% CO2. Sau
đó hút bỏ hết môi trường trên bề mặt, kết tủa formazan được hòa tan trong isopropanol. Độ
hấp thụ được đo ở 570 nm. Camptothecin được sử dụng làm đối chứng dương. % tế bào sống
sót (CS%) được tính theo công thức.

Với OD là mật độ quang, σ: độ lệch chuẩn.

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Kết quả tổng hợp hóa học
Tiến hành phản ứng theo như mô tả ở mục phương pháp nghiên cứu. Kết quả thu được
21 hợp chất thiosemicarbazon mang khung adamantan.

4


3.1.1. Kết quả xác định tính chất lý hóa
Bảng 1. Một số đặc tính lý hóa của các hợp chất tổng hợp được

Hợp chất

R1

R2

2a
2b
2c
2d
2e
2f
2g
2h
2i
2j

2k
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i
3j

H
H
H
H
H
H
H
2-OH
3-NO2
3-NO2
2-CH3
H
H
H
H
H
3-NO2
H

H
3-NO2
3-NO2

H
3-NO2
4-OCH3
2-OH
4-NO2
4-OC2H5
4-Cl
5-CH3
4-OC2H5
4-Cl
5-CH3
H
3-NO2
4-Br
4-OH
4-NO2
4-Br
4-Cl
4-CH3
4-OCH3
4-Cl

Hiệu suất
(%)
97,0
92,7

95,7
95,7
91,3
95,6
89,6
91,0
61,2
78,5
92,5
91,8
67,0
65,5
44,3
90,4
17,5
94,0
73,5
69,3
49,8

m.p (°C)

CTPT (MW)

Rf

210,1-212,2
244,2-246,1
224,5-227,7
203,8-205,6

258,1-260,1
232,2-233,6
238,9-239,7
241,6-242,5
218,7-220,7
252,8-254,0
212,4-213,8
231,2-232,7
251,7-253,5
240,9-242,9
272,8-273,5
266,5-268,9
224,5-225,3
235,0-236,3
230,3-232,2
224,6-226,3
250,9-252,4

C18H23N3S (313,46)
C18H22N4O2S (358,46)
C19H25N3OS (343,49)
C18H23N3OS (329,46)
C18H22N4O2S (358,46)
C20H27N3OS (357,52)
C18H22ClN3S (347,91)
C19H25N3OS (343,49)
C20H26N4O3S (402,51)
C18H21ClN4O2S (392,90)
C20H27N3S (341,52)
C19H25N3S (327,49)

C19H24N3O2S (372,49)
C19H24BrN3S (406,39)
C19H25N3OS (343,49)
C19H24N4O2S (372,49)
C19H23BrN4O2S (451,38)
C19H24ClN3S (361,93)
C20H27N3S (341,52)
C20H26N4O3S (402,51)
C19H23ClN4O2S (406,93)

0,46
0,38
0,50
0,46
0,43
0,54
0,68
0,54
0,64
0,53
0,68
0,46
0,47
0,46
0,53
0,50
0,53
0,58
0,36
0,45

0,54

3.1.2. Kết quả xác định cấu trúc bằng phân tích phổ
N-(adamantan-1-yl)-2-benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2a): 1H-NMR (500
MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,29 (1H, s, -CS-NH-N); 8,08 (1H, s, N=CH); 7,67-7,66 (2H, dd,
J1= 2,0 Hz, J2= 7,5 Hz, H3, H5); 7,49 (1H, s, C-NH-CS); 7,43-7,44 (1H, m, H4); 7,42-7,41
(2H, m, H2, H6); 2,80 (6H, m, CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 2,80 (6H, m, CH2-ad); 13C-NMR
(500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,6 (1C, CS); 141,4 (1C, CH=N); 133,8 (1C, C1); 129,9 (1C,
C4); 128,8 (2C, C3, C5); 126,9 (2C, C2, C6); 53,0 (1C, C-N); 40,9 (3C, CH 2-Ad); 35,9 (3C,
CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad). HR-MS (m/z): [M+1]+= 314,1676.
N-(adamantan-1-yl)-2-(3-nitro benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2b): 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,50 (1H, s, -CS-NH-N); 8,43 (1H, t, J1= 1,5 Hz, J2=
8,5 Hz, N=CH); 8,21-8,23 (1H, dd, J1= 2,0 Hz, J2= 7,5 Hz, H1); 8,15-8,18 (2H, m, H4, H6);
7,73-7,70 (1H, t, J1= 8,0 Hz, J2= 16,0 Hz, H5); 7,56 (1H, s, C-NH-CS); 2,29 (6H, m, CH2-ad);
2,09 (3H, m , CH-ad); 1,68 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,8 (1C,
CS); 148,2 (1C, C3); 139,0 (1C, CH=N); 135,8 (1C, C1); 132,7 (1C, C6); 130,3 (1C, C5);

5


124,0 (1C, C4); 121,3 (1C, C2); 53,2 (1C, C-N); 40,7 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0
(3C, CH-Ad). ESI-MS (m/z): [M+1]+= 358,9; [M-1]- = 356,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(4-methoxy benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2c): 1HNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,16 (1H, s, -CS-NH-N); 8,02 (1H, s, N=CH); 7,62-7,60
(2H, d, J= 9,0 Hz, H2, H6); 7,44 (1H, s, C-NH-CS); 6,99-6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz, H3, H5);
3,79 (3H, s, OCH3); 2,27 (6H, m, CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,67 (6H, m, CH 2-ad). 13CNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,4 (1C, CS); 160,7 (1C, C4); 141,4 (1C, CH=N); 128,5
(2C, C2, C6); 126,4 (1C, C1); 114,3 (2C, C3, C5); 55,2 (1C, OCH3); 52,9 (1C, C-N); 41,0
(3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 343,9; [M-1]- =
341,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(2-hydroxy benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2d): 1HNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,23 (1H, s, -CS-NH-N); 9,97 (1H, s, OH); 8,37 (1H, s,
N=CH); 7,68-7,67 (1H, d, J = 7,5 Hz, H6); 7,46 (1H, s, C-NH-CS); 7,23-7,20 (1H, t, J1 =
7,5Hz; J2 = 15,0 Hz, H4); 6,88-6,87 (1H, d, J = 7,5 Hz, H3); 6,85-6,82 (1H, t, J1 = 7,5 Hz; J2

= 15,0 Hz, H5); 2,27 (6H, m, CH2-ad); 2,07 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR
(500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,5 (1C, CS); 156,5 (1C, C2); 138,5 (1C, CH=N); 131,0 (1C,
C4); 125,9 (1C, C6); 120,3 (1C, C5); 119,3 (1C, C1); 116,1 (1C, C3); 52,9 (1C, C-N); 41,0
(3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad). HR-MS [m/z]: [M+1]+= 330,0; [M-1]- =
327,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(4-nitro benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2e): 1HNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,56 (1H, s, -CS-NH-N); 8,25-8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz,
H3, H5); 8,15 (1H, s, N=CH); 7,95-7,93 (2H, d, J = 9,0 Hz, H2, H6); 7,57 (1H, s, C-NH);
2,29 (6H, m, CH2-ad); 2,09 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500MHz, DMSOd6, δ ppm): 174,8 (1C, CS); 147,6 (1C, C4); 140,3 (1C, CH=N); 138,8 (1C, C1); 127,8 (2C,
C2, C6); 123,9 (2C, C3, C5); 53,3 (C-NH); 40,7 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C,
CH-Ad). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 358,9; [M-1]- = 356,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(4-ethoxy benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid (2f): 1HNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,16 (1H, s, -CS-NH-N); 8,01 (1H, s, N=CH); 7,60-7,58
(2H, d, J = 8,6 Hz, H2,H6); 7,43 (1H, s, C-NH); 6,97-6,95 (2H, d, J = 8,5; H3, H5); 4,07-4,05
(2H, d, J = 7,0 Hz, OCH2); 2,27 (6H, m, CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad);
1,35-1,32 (3H, t, J1 = 7,0 Hz, J2 = 14,0 Hz, CH2-CH3). 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ
ppm): 174,4 (1C, CS); 160,0 (1C, C4); 141,5 (1C, CH=N); 128,5 (2C, C2, C6); 126,2 (1C,
C1); 114,7 (2C, C3, C5); 63,2 (1C, OCH2); 52,8 (C-NH); 41,0 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad);
29,0 (3C, CH-Ad); 14,5 (1C, CH2CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 358,0; [M-1]- = 355,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(4-chloro benzylidene)hydrazin-1-carbothioamid (2g): 1HNMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,34 (1H, s, -CS-NH-N); 8,05 (1H, s, N=CH); 7,70 (2H,
d, J = 8,5 Hz, H2, H6); 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz, H3, H5); 7,48 (1H, s, NH-C); 2,28 (6H, m,
CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm):
174,7 (1C, CS); 140,1 (1C, CH=N); 134,3 (1C, C4); 132,8 (1C, C1); 128,8 (2C, C2, C6);
128,6 (2C, C3, C5); 53,1 (C-NH); 40,9 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad). ESIMS [m/z]: [M+1]+= 347,9; [M-1]- = 345,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(2-hydroxy 5-methyl benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid
(2h): H-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,20 (1H, s, -CS-NH-N); 9,73 (1H, s, OH);
8,34 (1H, s, N=CH); 7,45 (1H, s, C-NH); 7,44 (1H, s, H6); 7,04-7,02 (1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2
= 8,5 Hz, H4); 6,78-6,76 (1H, d, J = 7,5 Hz, H3); 2,27 (6H, m, CH 2-ad); 2,21 (3H, s, CH3);
2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,5 (1C,
CS); 154,4 (1C, C2); 138,9 (1C, CH=N); 131,8 (1C, C4); 127,8 (1C, C5); 125,9 (1C, C6);
1

6


119,8 (1C, C1); 116,0 (1C, C3); 52,8 (C-NH); 40,9 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C,
CH-Ad); 20,0 (1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 344,0; [M-1]- = 341,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(3-nitro 4-ethoxy benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid
(2i): H-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,34 (1H, s, -CS-NH-N); 8,16 – 8,15 (1H, d, J =
2,5 Hz, H2); 8,05 (1H, s, N=CH); 7,93-7,91 (1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, H6); 7,48 (1H,
s, C-NH); 7,39-7,37 (1H, d, J = 8,5 Hz, H5); 4,28-4,24 (2H, dd, J1 = 7,0 Hz; J2 = 14,0 Hz,
OCH2); 2,28 (6H, m, CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad); 1,35-1,33 (3H, t, J1
= 7,0; J2 = 14,0 Hz, CH3). 13C-NMR (500MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,6 (1C, CS); 151,7 (1C,
C4); 140,0 (1C, CH=N); 139,2 (1C, C3); 132,2 (1C, C6); 126,5 (1C, C1); 122,8 (1C, C2);
115,3 (1C, C5); 65,3 (1C, OCH2); 53,1 (C-NH); 40,8 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0
(3C, CH-Ad); 14,2 (1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 403,0; [M-1]- = 400,9.
1

N-(adamantan-1-yl)-2-(3-nitro 4-chloro benzylidene)hydrazine-1-carbothioamid
(2j): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,53 (1H, s, -CS-NH-N); 8,36 (1H, d, J = 1,0 Hz,
N=CH); 8,09 (1H, s, H2); 8,0 (1H, d, J=8,0 Hz, H6); 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz, H5); 7,54 (1H, s,
NH-C); 2,28 (6H, m, CH2-ad); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz,
DMSO-d6, δ ppm): 174,8 (1C, CS); 148,1 (1C, C4); 137,9 (1C, CH=N); 134,7 (1C, C6); 131,
8 (1C, C1); 131,3 (1C, C4); 125,0 (1C, C5); 123,2 (1C, C2); 53,3 (C-NH); 40,7 (3C, CH2-Ad);
35,9 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 392,9; [M-1]- = 390,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(2,5 dimethyl benzylidene)hydrazin-1-carbothioamid (2k):
H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 11,21 (1H, s, -CS-NH-N); 8,33 (1H, s, N=CH); 7,49
(1H, s, H6); 7,42 (1H, NH-C); 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz; H3; 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz, H4); 2,35
(3H,s, CH3); 2,29 (6H, m, CH2-ad); 2,27 (3H, s, CH3); 2,08 (3H, m , CH-ad); 1,66 (6H, m, CH213
C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 174,5 (1C, CS); 141,2 (1C, CH=N); 135,1 (1C,
ad).
C5); 133,7 (1C, C2); 131,5 (1C, C3); 130,9 (1C, C4); 130,3 (1C, C6); 127,0 (1C, C1); 52,9

(C-NH); 40,9 (3C, CH2-Ad); 35,8 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad). ESI-MS [m/z]: [M+1]+=
342,0; [M-1]- = 340,0.
1

N-(adamantan-1-yl)-2-(1- phenyl ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid (3a). 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,77 (1H, s, -CS-NH-N); 7,69 (2H, d, J = 8,5 Hz, H2, H6);
7,63 (1H, s, H4); 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz, H3, H5); 2,50 (3H, s, CH3); 2,29 (6H, s, CH-ad); 2,09
(3H,s , CH-ad); 1,68 (6H, s, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 175,5 (1C, CS);
147,1 (1C, N=C); 137,7 (1C, C1); 129,2 (1C, C4); 128,4 (2C, C2, C6); 126,0 (2C, C3, C5);
52,9 (C-NH); 40,8 (3C, CH2-Ad); 35,8 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 14,2 (1C, CH3). ESI-MS
[m/z]: [M+1]+= 325,9; [M-1]- = 328,0.
N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(3-nitro phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3b): H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,22 (1H, s, -CS-NH-N); 8,49 (1H, s, H2); 8,23
(1H, dd, J1=1,5 Hz, J2 = 8,0 Hz, H6); 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz, H4); 8,73 (1H, s, N H-C); 7,70
(1H, d, J = 8,0 Hz, H5); 2,37 (3H, s, CH3); 2,28 (6H, brs, CH-ad); 2,08 (3H, brs , CH-ad); 1,66
(6H, brs, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 175,7 (1C, CS); 148,1(1C, N=C);
144,8 (1C, C1); 139,5 (1C, C6); 132,4 (1C, C3); 130,2 (1C, C2); 123,6 (1C; C4); 120,5 (1C;
C5); 53,2 (C-NH); 40,8 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad); 14,3 (1C, CH3).
ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 372,9; [M-1]- = 370,9.
1

N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(4-bromo phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3c): H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,77 (1H, s, -CS-NH-N); 7,70-7,68 (2H, d, J = 8,5
Hz, H2, H6); 7,63 (1H, s, NH-C); 7,60-7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz, H3, H5); 2,29 (3H, s, CH3);
2,28 (3H, s, CH3); 2,09 (3H, m , CH-ad); 1,67 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6,
δ ppm): 175,5 (1C, CS); 146,2 (1C, C=N); 136,9 (1C, C1); 131,4 (2C, C3, C5); 128,2 (2C,
C2, C6); 122,7 (1C, C4); 53,1 (C-NH); 40,8 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad);
14,1 (1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 407,9; [M-1]- = 405,8.
1

7

N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(4-hydroxy phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3d): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,83 (1H, s, -CS-NH-N); 7,64 (1H, s, NH-C);
7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz, H2, H6); 6,79 (2H, d, J = 9,0 Hz, H3, H5); 2,24 (3H, s, CH3); 2,26
(6H, brs, CH-ad); 2,07 (3H, brs , CH-ad); 1,66 (6H, brs, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6,
δ ppm): 175,3 (1C, CS); 158,8 (1C, C4), 147,7 (1C, N=C); 128,4 (1C, C1); 127,7 (2C, C2,
C6); 115,3 (2C, C3, C5); 52,9 (C-NH); 41,0 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad);
14,1 (1C, CH3) ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 344,0; [M-1]- = 341,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(4-nitro phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3e): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,25 (1H, s, -CS-NH-N); 8,24 (2H, d, J = 9,0
Hz, H3, H5); 8,01 (2H, d, J = 9,0 Hz, H2, H6); 7,72 (1H, s, NH-C); 2,36 (3H, s, CH3); 2,28
(6H, brs, CH-ad); 2,09 (3H, brs , CH-ad); 1,66 (6H, brs, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6,
δ ppm): 175,6 (1C, CS); 147,5 (1C, C4), 144,8 (1C, N=C); 144,0 (1C, C1); 127,3 (2C, C2,
C6); 123.6 (2C, C3, C5); 53,3 (C-NH); 40,7 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 29,0 (3C, CH-Ad);
14,3 (1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 372,9; [M-1]- = 370,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(3-nitro 4-bromo phenyl) ethyliden) hydrazin-1carbothioamid (3f): 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,22 (1H, s, -CS-NH-N); 8,33
(1H, d, J = 1,5 Hz, H2); 7,95 (1H, dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, H6); 7,92 (1H, d, J =8,5 Hz,
H5); 7,69 (1H, s, NH-C); 2,33 (3H, s, CH3); 2,28 (6H, s, CH-ad); 2,08 (3H, brs , CH-ad); 1,66
(6H, brs, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 175,5 (1C, CS); 149,9 (1C, C3);
143,9 (1C, N=C); 138,7 (1C; C6); 134,6 (1C; C1); 130,7 (1C; C5); 122,7 (1C; C2); 113,1 (1C,
C4); 53,2 (C-NH); 40,6 (3C, CH2-Ad); 35,8 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 14,0 (1C, CH3).
ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 452,9; [M-1]- = 450,8.
N-(adamantan-1-yl)-2-(1- (4-chloro phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3g): H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,07 (1H, s, -CS-NH-N); 7,77 (2H, d, J = 8,5
Hz, H2, H6); 7,67 (1H, s, NH-C); 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz, H3, H5); 2,30 (3H, s, CH3); 2,28
(6H, s, CH-ad); 2,08 (3H,s , CH-ad); 1,66 (6H, s, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ
ppm): 175,5 (1C, CS); 146,0 (1C, N=C); 136,5 (1C, C1); 133,9 (1C, C4); 128,4 (2C, C2, C6);
127,9 (2C, C3, C5); 53,0 (C-NH); 40,8 (3C, CH2-Ad); 35,8 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 14,1
(1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 361,9; [M-1]- = 359,9.

1

N-(adamantan-1-yl)-2-(1- (4-methyl phenyl) ethyliden) hydrazin-1-carbothioamid
(3h). H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,69 (1H, s, -CS-NH-N); 7,64 (2H, d, J = 7,5 Hz,
H2, H6); 7,63 (1H, s, NH-C); 7,22 (2H, d, J = 7,0 Hz, H3, H5); 2,33 (3H, s, CH3); 2,29 (9H, s,
CH3 & CH2-ad); 2,09 (3H, s , CH-ad); 1,68 (6H, s, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ
ppm): 175,6 (1C, CS); 147,1 (1C, N=C); 138,7 (1C, C4); 134,9 (1C, C1); 128,9 (2C, C3, C5);
125,8 (2C, C2, C6); 52,9 (C-NH); 40,9 (3C, CH2-Ad); 35,8 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 20,5
(1C, CH3); 13,8 (1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 342,0.
1

N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(3-nitro 4 methoxy phenyl) ethyliden) hydrazin-1carbothioamid (3i). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 9,83 (1H, s, -CS-NH-N); 8,18 (1H,
d, J = 2,0 Hz, H2); 8,02 (1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,5 Hz, H6); 7,64 (1H, s, N H-C); 7,40 (1H,
d, J = 9,0 Hz, H5); 2,32 (3H, s, CH3); 2,29 (6H, brs, CH-ad); 2,10 (3H, brs , CH-ad); 1,68 (6H,
brs, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 175,4 (1C, CS); 152,3 (1C, C4); 144,9
(1C; N=C); 139,3 (1C; C3); 131,6 (1C, C6); 130,1 (1C, C1); 122,4 (1C, C2); 114,3 (1C, C5);
53,0 (C-NH); 40,7 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 14,0 (1C, CH3). ESI-MS
[m/z]: [M+1]+= 403,0; [M-1]- = 400,9.
N-(adamantan-1-yl)-2-(1-(4-chloro-3-nitrophenyl)
ethyliden)
hydrazin-1carbothioamid (3j). 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10,22 (1H, s, -CS-NH-N); 8,38
(1H, d, J = 1,5 Hz, H2); 8,07-8,05 (1H, dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, H6); 7,8-7,9 (1H, d, J =
8,5 Hz, H5); 7,7 (1H, s, NH-C); 2,33 (3H, s, CH3); 2,28 (3H, s, CH3); 2,08 (3H, m , CH-ad);
8


1,66 (6H, m, CH2-ad). 13C-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 175,5 (1C, CS); 147,8 (1C,
C3); 143,8 (1C, C=N); 138,16 (1C, C6); 131,6 (1C, C1); 130,8 (1C, C4); 124,9 (1C, C5);
122,8 (1C, C2); 53,2 (C-NH); 40,6 (3C, CH2-Ad); 35,9 (3C, CH2-Ad); 28,9 (3C, CH-Ad); 14,0
(1C, CH3). ESI-MS [m/z]: [M+1]+= 406,9; [M-1]- = 404,9.

3.2. Kết quả thăm dò hoạt tính sinh học
3.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật gây bệnh
Tiến hành thử hoạt tính kháng vi sinh vật đối với hợp chất 2a-k và 3a-j. Các chủng vi
sinh vật kiểm định chuẩn quốc tế ATCC: 3 chủng vi khuẩn Gram – (Escherichia coli
ATCC25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC27853, Salmonella. enterica ATCC12228), 3
chủng Gram + (Enterococcuc. faecalis ATCC13124, Stapphylococus aureus ATCC25923,
Bacillus cereus ATCC 13245), 1 chủng nấm men Candida albicans ATCC10231 được
cung cấp bởi viện Kiểm nghiệm vệ sinh an toàn thực phẩm quốc gia . Kết quả thử hoạt tính
kháng vi sinh vật gây bệnh của các hợp chất đã tổng hợp trong nghiên cứu này được trình bày
ở bảng 2.
Bảng 2. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, μM) của các hợp chất tổng hợp được lên một số
chủng vi sinh vật gây bệnh
Hợp chất

Tên chủng
Gram (+)
Gram (-)
Nấm men
EF
SA
BC
EC
PA
SE
CA
2a
100
25
25
25

2b
25
50
25
6,25
2c
12,5
50
100
6,25
2d
25
100
100
25
2e
100
50
50
12,5
2f
50
50
50
25
2g
25
25
25
6,25

2h
50
25
50
100
12,5
2i
50
50
25
12,5
2j
50
50
50
25
2k
100
25
50
12,5
3a
25
25
50
12,5
3b
100
25
25

25
3c
100
100
100
25
3d
50
50
50
25
3e
25
25
25
6,25
3f
25
50
50
25
3g
25
100
100
25
3h
50
25
50

12,5
3i
50
50
50
25
3j
100
25
50
12,5
STM
350
350
175
44
350
175
NT
CHX
NT
NT
NT
NT
NT
NT
114
EF: E. faecalis ATCC29212; SA: S. aureus ATCC25923; BC: B. cereus ATCC13245; EC: E.
coli ATCC25922; PA: P.aeruginosa ATCC27853; SE: S. enterica ATCC13076; CA: C.
albicans ATCC10231; STM: Streptomycin; CHX: cycloheximid.

9


Kết quả từ bảng 2 cho thấy, tất cả các hợp chất thử đều thể hiện hoạt tính ức chế các vi
khuẩn gram dương và nấm C. albicans thử nghiệm. Đối với vi khuẩn gram âm, chỉ có hai hợp
chất 2e và 2h thể hiện hoạt tính kháng P. aeruginosa. Để có kết quả sâu hơn, chúng tôi tiếp
tục đánh giá xác định nồng độ ức chế 50% của các hợp chất tổng hợp được. Kết quả cụ thể
được trình bày trong bảng 3.
Bảng 3. Nồng độ ức chế 50% (IC50, μM) của một số hợp chất thiosemicarbazon mang khung
adamantan tổng hợp được đối với các chủng vi sinh vật gây bệnh
Hợp chất
Tên chủng
Gram (+)
Gram (-)
Nấm men
EF
SA
BC
EC
PA
SE
CA
2a
24,78
4,78
4,12
6,78
2b
10,78

8,99
12,45
3,57
2c
5,68
9,66
8,24
3,45
2d
4,89
25,22
24,67
5,35
2e
25,89
6,78
6,09
5,56
2f
12,78
7,88
7,82
6,35
2g
6,78
7,89
6,88
3,24
2h
11,67

6,24
7,56
27,45
4,57
2i
12,78
12,56
12,11
3,57
2j
6,88
22,67
22,12
4,34
2k
47,89
6,45
8,49
5,68
3a
6,34
6,99
12,33
3,67
3b
25,89
8,99
9,91
7,89
3c

28,99
50,22
40,45
5,67
3d
17,89
21,45
25,89
6,78
3e
4,67
9,23
10,11
3,22
3f
13,57
21,44
11,88
3,67
3g
4,78
35,67
32,11
5,34
3h
12,56
7,88
9,85
6,79
3i

12,57
15,67
25,62
7,89
3j
35,46
6,46
7,49
4,67
EF: E. faecalis ATCC29212; SA: S. aureus ATCC25923; BC: B. cereus ATCC13245; EC: E.
coli ATCC25922; PA: P.aeruginosa ATCC27853; SE: S. enterica ATCC13076; CA: C.
albicans ATCC10231.
Kết quả từ bảng 3 cho thấy, các hợp chất tổng hợp được, nhiều hợp chất có tác dụng
kháng khuẩn, kháng nấm tốt. Trong đó, hợp chất 2a có tác dụng tốt trên chủng SA, BC với trị
IC50 lần lượt là 4.78 và 4.12 μM. Hợp chất 2d, 3e và 3g có tác dụng tốt trên chủng EF với giá
trị IC50 lần lượt là 4,89; 4,67 và 4,78 μM. Ngoài ra, tất cả các hợp chất tổng hợp đều cho thấy
tác dụng đáng kể ức chế nấm C. albicans với giá trị IC50 từ 3,22-7,89 μM. Trong số đó, hợp
chất 3e, 2g, 2c, 2b, 2i, 3a, 3f cho hoạt tính khá mạnh với giá trị IC50 đều nhỏ thua 4,0 μM.
3.2.2. Hoạt tính gây độc một số dòng tế bào ung thư
Các hợp chất tổng hợp được, chúng tôi thử thăm dò tác dụng ức chế tế bào ưng thư
trên 6 chất tổng hợp được gồm hợp chất 3, 4, 6, 7, 9 và 10. Các dòng tế bào ung thư đem thử
gồm: tế bào ung thư phổi người A549, ung thư gan người Hep3B, ung thư cổ tử cung người
Hela và ung thư vú người MCF-7. Chất đối chứng dương là camptothecin. Kết quả đánh giá
hoạt tính gây độc tế bào ung thư được trình bày như bảng 4.

10


Bảng 4. Hoạt tính gây độc tế bào ung thử của các hợp chất thiosemicarbazon tổng hợp được
Hợp

chất
2a
2b
2c
2d
2e
2f
2g
2h
2i
2j
2k
3a
3b
3c
3d
3e
3f
3g
3h
3i

N.độ
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM

100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM
100 µM
30µM

100 µM
30µM

Hep3B
69,07 ± 1,37
64,47 ± 0,86
76,33 ± 1,79
70,72 ± 0,46
68,6 ± 2,74
59,84 ± 2,20
19,34 ± 2,54
16,82 ± 1,60
67,73 ± 1,34
68,2 ± 0,63
63,5 ± 1,47
54,53 ± 1,19
76,83 ± 2,31
70,25 ± 0,41
23,71 ± 0,88
21,86 ± 0,20
78,88 ± 2,63
76,06 ± 0,27
65,01 ± 2,17
62,83 ± 2,23
67,46 ± 1,69
46,78 ± 0,21
72,06 ± 1,92
67,93 ± 1,11
75,15 ± 0,36
71,76 ± 0,48

85,76 ± 2,42
68,37 ± 1,58
80,15 ± 1,68
72,57 ± 1,83
67,02 ± 1,37
53,79 ± 0,71
72,26 ± 1,01
65,95 ± 0,25
80,42 ± 1,16
70,65 ± 1,77
75,08 ± 1,11
67,16 ± 2,57
78,34 ± 0,71

TB sống sót (CS%)
Hela
A549
71,58 ± 1,49
75,40 ± 1,50
60,07 ± 0,97
70,38 ± 0,94
55,29 ± 1,10
83,32 ± 1,96
53,8 ± 1,41
77,2 ± 0,50
72,09 ± 2,30
76,36 ± 1,82
59,67 ± 1,43
65,32 ± 2,40
61,12 ± 1,91

21,11 ± 2,78
24,55 ± 1,85
18,37 ± 1,75
72,77 ± 2,42
73,94 ± 1,46
61,01 ± 1,16
74,45 ± 0,69
69,84 ± 1,85
69,32 ± 1,61
57,2 ± 2,90
59,53 ± 1,30
71,65 ± 2,01
83,87 ± 2,52
47,9 ± 2,03
76,69 ± 0,44
44,42 ± 2,35
25,88 ± 0,96
34,76 ± 1,36
23,86 ± 0,22
64,37 ± 1,47
86,11 ± 2,88
61,4 ± 0,17
83,03 ± 0,29
46,16 ± 0,38
70,97 ± 2,37
40,66 ± 1,04
68,59 ± 2,43
69,88 ± 2,12
73,64 ± 1,84
55,18 ± 2,92

51,06 ± 0,23
74,40 ± 1,07
78,67 ± 2,09
69,77 ± 0,35
74,16 ± 1,22
70,17 ± 1,90
82,04 ± 0,40
68,65 ± 2,51
78,34 ± 0,52
81,90 ± 2,11
93,62 ± 2,64
64,27 ± 2,47
74,63 ± 1,73
81,46 ± 1,60
87,5 ± 1,83
73,28 ± 2,50
79,22 ± 2,00
80,59 ± 1,39
73,17 ± 1,49
77,66 ± 0,29
58,72 ± 0,77
77,05 ± 2,19
78,89 ± 1,11
67,78 ± 1,64
71,99 ± 0,28
62,38 ± 0,71
87,79 ± 1,27
51,23 ± 0,49
77,13 ± 1,94
81,90 ± 1,04

81,96 ± 1,21
75,92 ± 1,60
73,31 ± 2,81
77,12 ± 2,03
85,52 ± 0,77

11

MCF-7
58,8 ± 1,23
49,35 ± 0,79
45,42 ± 0,91
43,31 ± 2,63
59,22 ± 1,89
49,02 ± 1,18
50,21 ± 1,57
20,17 ± 1,52
59,79 ± 1,99
50,12 ± 0,95
57,38 ± 1,52
47,00 ± 2,38
42,50 ± 2,35
39,35 ± 1,67
36,50 ± 1,93
28,55 ± 1,12
52,89 ± 1,21
50,45 ± 0,14
37,92 ± 0,31
33,40 ± 0,86
57,41 ± 1,74

45,33 ± 2,40
61,12 ± 0,88
57,32 ± 0,29
57,64 ± 1,56
56,40 ± 2,06
67,28 ± 1,74
52,80 ± 2,03
66,92 ± 1,31
60,20 ± 2,05
66,21 ± 1,14
63,80 ± 0,24
63,30 ± 1,80
55,68 ± 1,35
51,25 ± 0,58
42,09 ± 0,40
67,28 ± 0,85
62,37 ± 1,31
63,36 ± 1,67


Hợp
chất

N.độ

100 µM
30µM
3j
100 µM
CPT*

0.3µM
14.4 µM
*CPT: camptothecin

Hep3B
74,04 ± 0,61
69,54 ± 2,39
61,25 ± 2,24
69,56 ± 1,27
37,65 ± 1,21

TB sống sót (CS%)
Hela
A549
56,81 ± 1,81
80,83 ± 0,67
87,18 ± 1,91
75,92 ± 2,61
74,51 ± 2,17
66,86 ± 2,45
57,06 ± 1,35
67,68 ± 1,88
18,61 ± 0,56
26,74 ± 2,16

MCF-7
46,67 ± 1,49
71,62 ± 1,57
61,21 ± 1,78
56,68 ± 0,68

28,89 ± 1,07

Kết quả từ bảng 4 cho thấy, trong các hợp chất thiosemicarbazon tổng hợp được, hợp
chất 2d và 2h có tác dụng tốt trên cả 4 dòng tế bào ung thư thử nghiệm. Trong đó hợp chất 2d
ở nồng độ 100 μM cho thấy tác dụng diệt các tế bào ung thư Hep3B và A549 khá tốt (CS <
20%). Ngoài ra, một số hợp chất khác cho thấy có tác dụng tốt trên ít nhất 1 dòng tế bào ung
thư thử nghiệm như: hợp chất 2a, 2b, 2c, 2f, 3g và 3i. Các hợp chất 2g, 2j, 2k cho tác dụng ức
chế đối với 2 dòng tế bào ung thư thử nghiệm.
Bàn luận
Về tổng hợp hóa học, qua kết quả thực nghiệm cho thấy, khi thực hiện phản ứng
ngưng tụ giữa 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (1) với các dẫn chất benzaldehyd chứa các
nhóm thế khác nhau trên nhân benzyl thì cho hiệu suất đạt khá cao (hầu hết >80%). Ngược
lại, khi ngưng tụ hợp chất 1 với các dẫn chất acetophenon thì hiệu suất thấp hơn nhiều. Điều
này có thể được giải thích như sau: về cơ chế phản ứng ở đây là phản ứng cộng A N sau đó tách
loại nước được trình bày trong hình 2.

Hình 2. Cơ chế dự kiến phản ứng ngưng tụ của 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid với các
keton
Hợp chất 1 còn 2 electron tự do trên nguyên tử nitơ sẽ tấn công vào vị trí C giàu điện
tích dương của các dẫn chất benzaldehyde hoặc acetophenon. Ở các hợp chất acetophenon do
nhóm thế R là CH3 có hiệu ứng đẩy e về phía liên kết C=O, do đó làm giảm mật độ điện tích
dương trên nguyên tử C của nhóm C=O. Chính vì vậy, hiệu suất phản ứng sẽ thấp hơn so với
nhóm thế R là H. Điều này phù hợp với nhiều nghiên cứu đã công bố .
Đối với hoạt tính gây độc tế bào ung thư, xét mối liên quan cấu trúc tác dụng cho thấy,
đối với các hợp chất tạo thành nhờ ngưng tụ 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid với các dẫn

12


chất benzaldehyd, khi có nhóm thế 2-OH trên nhân benzyl sẽ làm tăng cường tác dụng gây

độc tế bào ung thư. Ngoài ra, khi có nhóm thế 4-Cl trên nhân benzyl cho thấy, tác dụng gây
độc tế bào ung thư cũng được tăng lên đáng kể.
Kết luận
Đã tổng hợp được 21 hợp chất thiosemicarbazon mang khung adamantan bằng con
đường ngưng tụ 4-(1-adamantyl)-3-thiosemicarbazid (1) với các dẫn chất benzaldehyd và
acetophenon. Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được được xác nhận thông qua các phân
tích phổ 1H-NMR, 13C-NMR, ESI-MS. Các hợp chất này được thử tác dụng sinh học gồm
kháng khuẩn, kháng nấm và gây độc tế bào một số dòng tế bào ung thư. Kết quả cho thấy, các
hợp chất tổng hợp được có tác dụng ức chế đáng kể sự phát triển của các chủng vi khuẩn
gram dương đem thử với giá trị MIC từ 12,5 -100 μM và nồng độ ức chế 50% từ 4,12 – 47,89
μM. Các hợp chất thiosemicarbazon mang khung adamantan cho thấy tác dụng kháng nấm C.
albicans tốt với giá trị MIC từ 6,26-25 μM; giá trị IC50 từ 3,22-7,89 μM. Ngoài ra, các hợp
chất tổng hợp được được kiểm tra khả năng gây độc một số dòng tế bào ung thư. Hai hợp chất
2d và 2h có tác dụng tốt đối và có khả năng gây độc 4 tế bào ung thư. Hợp chất 2d ở nồng độ
100 μM có tác dụng diệt hai dòng tế bào Hep3B và A549 khá tốt. Các hợp chất 2g, 2j, 2k cho
tác dụng ức chế đối với 2 dòng tế bào ung thư thử nghiệm; Các hợp chất 2a, 2b, 2c, 2f, 3g và
3i có tác dụng gây độc ít nhất một dòng tế bào ung thư thử nghiệm ở nồng độ 100μM.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.
3.

4.
5.
6.
7.
8.
9.

Al-Abdullah E. S.; Al-Tuwaijri H. M.; Hassan H. M.; Haiba M. E.; Habib E. E.; ElEmam A. A. Antimicrobial and hypoglycemic activities of novel N-Mannich bases
derived from 5-(1-adamantyl)-4-substituted-1,2,4-triazoline-3-thiones. Int J Mol Sci
2014, 15, 22995-3010.
Al-Abdullah, E. S.; Al-Tuwaijri, H. M.; Hassan, H. M.; Al-Alshaikh, M. A.; Habib, E.
E.; El-Emam, A. A. Synthesis, Antimicrobial and Hypoglycemic Activities of Novel
N-(1-Adamantyl)carbothioamide Derivatives. Molecules 2015, 20, 8125-43.
Al-Omar M. A.; Al-Abdullah E. S.; Shehata I. A.; Habib E. E.; Ibrahim T. M.; ElEmam A. A. Synthesis, antimicrobial, and anti-inflammatory activities of novel 5-(1adamantyl)-4-arylideneamino-3-mercapto-1,2,4-triazoles and related derivatives.
Molecules 2010, 15, 2526-50.
Liu J.; Obando D.; Liao V.; Lifa T.; Codd R. The many faces of the adamantyl group
in drug design. Eur J Med Chem 2011, 46, 1949-1963.
Spasov A. A.; Khamidova T. V.; Bugaeva L. I.; Morozov I. S. Adamantane derivatives:
Pharmacological and toxicological properties (review). Pharmaceutical Chemistry
Journal 2000, 34, 1-7.
Lê Trung Sơn (2016), Nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp amantadin
hydrochlorid đi từ adamantan qua con đường sulfat hóa, Luận văn thạc sĩ dược học,
Học viện Quân y, Hà Nội.
Nguyễn Thị Hồng Thắm (2015), Nghiên cứu tổng hợp amantadin hydroclorid làm
nguyên liệu sản xuất thuốc, Luận văn thạc sĩ dược học, Học viện Quân y, Hà Nội.
Phan Đình Châu; Nguyễn VănThịnh; Nguyễn Thị Hồng Thắm; Trần Thị Hiện; Vũ
Bình Dương. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất của adamantan. Phần I: Nghiên cứu
tổng hợp amantadin hydroclorid. Tạp chí Dược học 2016, 55, 36-40.
Kizilcikli, I.; Kurt, Y.D.; Akkurt, B.; Genel, A.Y.; Birteksöz, S.; Ötük, G.; Ülküseven,
B. Antimicrobial activity of a series of thiosemicarbazones and their Zn II and Pd II
complexes. Folia microbiologica 2007, 52, 15-25.

13


10.
11.

12.

13.
14.

15.

16.
17.

Zhu, Y.J; Song, K.H.; Li, Z.C.; Pan, Z.Z.; Guo, Y.J.; Zhou, J.J.; Wang, Q.; Liu, B.;
Chen, Q.X. Antityrosinase and antimicrobial activities of trans-cinnamaldehyde
thiosemicarbazone. Journal of agricultural and food chemistry 2009, 57, 5518-5523.
de Aquino, T.M.; Liesen, A.P.; da Silva, R.E.A.; Lima, V.T.; Carvalho, C.S; de Faria,
A.R.; de Araujo, J.M.; de Lima, J.G.; Alves, A. J.; de Melo, E. J.T. Synthesis, antiToxoplasma gondii and antimicrobial activities of benzaldehyde 4-phenyl-3thiosemicarbazones and 2-[(phenylmethylene) hydrazono]-4-oxo-3-phenyl-5thiazolidineacetic acids. Bioorganic & medicinal chemistry 2008, 16, 446-456.
Kolocouris, A.; Dimas, K.; Pannecouque, C.; Witvrouw, M.; Foscolos, G.B.;
Stamatiou, G.; Fytas, G.; Zoidis, G.; Kolocouris, N.; Andrei, G. New 2-(1adamantylcarbonyl) pyridine and 1-acetyladamantane thiosemicarbazones–
thiocarbonohydrazones: cell growth inhibitory, antiviral and antimicrobial activity
evaluation. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2002, 12, 723-727.
Mohamed, N.A.; Mohamed, R.R.; Seoudi, R.S. Synthesis and characterization of some
novel antimicrobial thiosemicarbazone O-carboxymethyl chitosan derivatives.
International journal of biological macromolecules 2014, 63, 163-169.
Halve, A.K; Bhashkar, B.; Sharma, V.; Bhadauria, R.; Kankoriya, A.; Soni, A.; Tiwari,
K. Synthesis and in vitro antimicrobial studies of some new 3-[phenyldiazenyl]
benzaldehyde N-phenyl thiosemicarbazones. Journal of enzyme inhibition and
medicinal chemistry 2008, 23, 77-81.
Aly, M.M.; Mohamed, Y.A.; El-Bayouki, K.A.M.; Basyouni, W.M.; Abbas, S.Y.
Synthesis of some new 4 (3H)-quinazolinone-2-carboxaldehyde thiosemicarbazones
and their metal complexes and a study on their anticonvulsant, analgesic, cytotoxic

and antimicrobial activities–Part-1. European journal of medicinal chemistry 2010, 45,
3365-3373.
Sayer J.M; Pinsky B.; Schonbrunn A.; Washtien W. Mechanism of carbinolamine
formation. Journal of the American Chemical Society 1974, 96, 7998-8009.
Cordes E.H.; Jencks W.P. On the mechanism of Schiff base formation and hydrolysis.
Journal of the American Chemical Society 1962, 84, 832-837.

14