DƯỢC LIỆU 1 GLYCOSID TIM

GLYCOSID TIM
Mục tiêu:
 Định nghĩa.
Cấu trúc hoá học.
Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
của glycosid .
Tính chất, định tính, định lượng.
Các dược liệu chứa glycosid tim: trúc
đào, strophantus, digital, đay


Định nghĩa glycosid tim
 Glycosid tim là những glycosid steroid có tác
dụng đặc biệt lên tim. Ở liều điều trị có tác
dụng cường tim, làm chậm và điều hoà nhịp
tim.  qui tắc 3R của Potair.
= cường.
Renforcer
= chậm .
Ralentir
= điều hoà.
Regulariser
 Nếu quá liều: 
 Gây nôn, chảy nước bọt, tiêu chảy,
 Loạn nhịp tim, nhĩ thất phân ly, ngoại tâm
thu, giảm sức co bóp của tim
 Cuối cùng là ngừng tim ở thời kỳ tâm thu
trên tim ếch và tâm trương trên động vật
máu nóng.

Cấu trúc hoá học:

2
3

Glycosid tim gồm 2 phần: Aglycon + đường.
Phần aglycon: 2 phần: Nhân hydrocarbon + Mạch
nhánh (vòng lacton)
Nhân hydrocarbon (nhân steroid):
10, 13 dimethyl
cyclopentano
18
perhydrophenanthren.
17
12
C3 : Hầu hết có OH hướng 
16
11
13 D
19
C
C14: GTcó tác dụng có OH
1
14
9
15
hướng 
10
8
A

B
Sự oxy hoá ở vị trí : 1, 5, 11,
7
12, 16, 19.
4 5
6
Mức độ oxy hoá ở C19 có
thể là CH2OH, CHO, COOH


O

O

Cách nối
CH3
vòng:

A

B

A

B

(E)

D
OH

C

O

(S)

Phần lớn:
A, B : cis;
B,C : trans;
C,D : cis

H

OH

HO
H

Digitoxyge
nin
O

O

(S)

D

C

H

(S)

(S)

(R)

HO

CH3

O

Một số ít A,B nối vòng trans; còn
các vòng tiếp theo không thay đổi
CH3

D

C
A

B

O

CH3
C

OH

HO
H

Uzarige
nin

A

B

HO
H

H

D
OH

O


Vòng lacton:
O

O

D

Nối vào C17 của khung (mạch
nhánh)
các chất có TD sinh học  vòng
lacton hướng .
Có 2 loại vòng lacton, 5 cạnh và 6
cạnh.
Vòng 5 cạnh : 4C, 1 nối đôi vị trí  , những aglycon vòng lacton này có
23C xếp vào nhóm “Cardenolid”.

OH

O
O

D
OH

Vòng 6 cạnh: 5C, 2 nối đôi, phần
aglycon có 24 C được xếp vào loại
“Bufadienonid”
(Bufa = cóc, dien = 2 nối đôi). Trong
nhựa cóc có chất cấu trúc hoàn toàn
giống như aglycon của nhóm này.


Phần đường:
Nối vào OH ở C3 của aglycon, 40 loại đường khác nhau.
Như D glucose, L Rhamnose, D fructose…
Đường đặc biệt đáng chú ý là đường: 2, 6- desoxy.

CHO
CHO
CHO
CHO

H
H
H
H

H
OH
OH
OH
CH3

H
H
HO
H

H
OH
H
OH
CH3

H
H
H

H

H
OCH3
OH
OH
CH3

H
H
HO
HO

H
OCH3
H
H
CH3

LDDDoleandrose
digitoxose
Boivinose
Dễ bị thuỷ phân,
cho phản ứngcymarose
màu với thuốc thử Keller –
Kiliani và thuốc thử xanhthydrol.
Mạch đường có thể là Monosacchrid, hoặc Olygosacharid,
glucose bao giờ cũng ở cuối mạch

Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng.










Phần quyết định tác lên tim là phần aglycon (nhân
Steroid + vòng lacton chưa bão hoà).
Giữ vòng lacton thay nhân steroid = nhân benzen,
naphtalen…  Mất tác dụng.
Giữ nhân steroid thay đổi vòng lacton:
bão hoà nối đôi,
mở vòng lacton,
thay vòng lacton bằng vòng lactan
 mất tác dụng hoặc giảm đi rất nhiều.
Sự hấp thu qua dạ dầy, tá tràng, ruột non phụ thuộc
vào số lượng nhóm OH của phần aglycon.
Digitoxin có 1 nhóm OH tự do / aglycon  dễ hấp
thu qua đường tiêu hoá, tái hấp thu qua thận, gan.
Oubain có 5 nhóm OH tự do/ aglycon rất khó hấp
thu qua đường tiêu hoá nên phải tiêm tĩnh mạch.
Thải từ nhanh


Sự liên quan giữa cấu trúc và tác dụng.

 Nhóm OH có C14 rất quan trọng không có nhóm này
 tác dụng giảm đi rất nhiều.
 Cách nối vòng cũng ảnh hưởng :
 C/D nối vòng cis có tác dụng quyết định lên tim;
 A/B nối vòng trans giảm tác dụng 10 lần so với cách
nối cis tương ứng.
 Nhóm OH ở C3 hướng  giảm tác dụng nhiều .
 Vòng lacton hướng  cũng giảm tác dụng .
 Nếu ở dạng aglycon thì hoạt tính nhóm Bufadienolid
mạnh hơn dẫn chất cardenolid tương ứng.
 Phần đường có ảnh hưởng đến tác dụng nhưng ít,
chủ yếu ảnh hưởng đến độ hoà tan.


Tính chất, định tính, định lượng
Tính chất.
Kết tinh không màu,
Vị đắng
Có năng suất quay cực,
Tan trong nước, cồn
Không tan trong benzen, ether.
Glycosid tim có đường 2,6-desoxy  dễ bị thuỷ phân khi
đun với acid vô cơ 0,05N trong MeOH 30 phút.
Glycosid tim dễ bị thuỷ phân bởi enzym (enzym này có sẵn
trong cây)  cắt bớt các đơn vị đường cuối mạch (xa
aglycon)  glycosid thứ cấp.
Vòng lacton 5 cạnh hay 6 cạnh: dễ bị mở vòng bởi tác dụng
của kiềm rồi tạo thành dẫn chất iso không có tác dụng.









Các thuốc thử định tính và định lượng.
Chủ yếu : Thuốc thử tạo mầu ở ánh sáng thường
Tạo hình quang dưới ánh sáng cực tím.
Chiết suất:
Loại tạp chất = ether dầu hoả hoặc Hexan
Chiết bằng cồn pha loãng
Loại tạp tiếp bằng DD chì acetat 15%
Loại chì thừa bằng Na2SO4,
Lắc lọc dịch với CHCl3 hoặc CHCl3/ EtOH (4/1).
Bốc hơi dịch chiết
Hoà trong dung môi thích hợp để làm phản ứng


Các thuốc thử tác dụng phần đường.
 Thuốc thử Xanthydrol:
Dương tính đường 2.6 desoxy + glycosid có đường này
 màu đỏ mận rõ, ổn định ( chỉ dùng trong 1-2 ngày).
Công thức :
Xanthydrol 10mg.
A. acetic 99ml Trộn đều
HCl 1ml
 TT acid photphoric đặc: glycosid tim hoà trong 1ml
aceton nhúng nước nóng 15 phút, làm nguội  Dung
dịch có mầu vàng, (= 474 nm)

 TT Keller – Kiliani: pha 2 dung dịch
100ml acid acetic đậm đặc + 1ml FeCl35%.
100ml acid sulfuric đậm đặc + 1ml FeCl35%
Hoà glycosid /dung dịch 1, chồng dung dịch 2,  mặt
ngăn cách có mầu đỏ, nâu đỏ, dần dần trên có mầu
xanh dưới khuyếch tán lên.


Các thuốc thử lên phần aglycon








Nhân steroid:
TT libermann – burchardt (bocsa):  mầu nhân
steroid nói chung
Theo Stoll: glycosid tim + vài giọt acid acetic + vài
giọt hỗn hợp (50 phần anhydric acetic + 1 phần
acid sulfuric) : mầu hồng đến xanh lá.
Theo BriesKorn : glycosid tim + CHCl3 + 2ml hỗn
hợp (1ml H2SO4 đậm đặc + 20ml anhydric acetic )
mầu đỏ - hồng - xanh lá - xanh tràm.
TT acid photphoric: huỳnh quang xanh lục mạnh ở
ánh sáng tử ngoại.
TT Tattje: acid photphoric 85%: 62,5g, H2SO4 37,5g
và FeCl3.6H2O 0,05g cho mầu đỏ đậm.

Vòng lacton.
 TT beljet: acid picric 1% trong môi trường
kiềm  mầu đỏ da cam (dùng mới pha)
 TT Kedde : 3.5. dinitrobenzoic acid 2% trong
Etanol, trong môi trường kiềm  mầu đỏ
tía.
 TT Raymond- Marthoud (m. dinitrobenzen 1%
trong cồn tuyệt đối môi trường kiềm cho
màu tím (không bền).
 TT Legal: (Natrinitroprussiat) thêm kiềm thừa
sẽ xuất hiện màu đỏ.


ĐỊNH LƯỢNG
- Phản ứng tạo màu hay huỳnh quang.
- Định lượng glycosid tim toàn phần hay
Glycosid tim tinh khiết (tách)

- bằng máy đo mật độ quang trên SK đồ


- làm phản ứng màu, đo mật độ quang

- Định lượng aglycon/genin sau khi thủy phân
bằng HCl 0,2 N.


ĐÁNH GIÁ BẰNG PHƯƠNG PHÁP SINH VẬT

• DĐVN và DĐ các nước đánh giá hiệu lực của glycosid tim bằng
phương pháp sinh vật.
• Súc vật : mèo, ếch
• Phương pháp :
- mèo : tiêm tĩnh mạch đùi, dựa vào liều gây ngừng tim ở thời
kỳ tâm trương → đơn vị mèo
- ếch : tiêm dưới da vào túi bạch huyết, dựa vào liều gây ngừng
tim ở thời kỳ tâm thu → đơn vị ếch.
• Đơn vị ếch (Đ.V.Ê) là liều tối thiểu của dược liệu hay của
glycosid tim làm cho đa số ếch trong một lô thí nghiệm bị ngừng
tim (TN được tiến hành trong điều kiện qui định).
• Đơn vị mèo (Đ.V.M) là liều tối thiểu của dược liệu hay của
glycosid tim làm cho tim mèo ngưng đập tính theo 1kg thể
trọng.


DIGITAL = DƯƠNG ĐỊA HOÀNG
28 loài, 100 dẫn chất cardenolid
- Digital tía : Digitalis purpurea L.
- Digital lông Digitalis lanata .
Họ Hoa mõm sói : Scrophulariaceae
Đặc điểm thực vật
 Cây thảo, sống 2 năm hoặc lâu hơn
 Năm đầu : một cụm lá mọc ở gốc.
 Năm thứ 2 cao từ 50 – 150 cm, phía ngọn
mang hoa mọc thành chùm
 Lá mọc so le, hình trái xoan, dài 10-30 cm,
rộng 4-10 cm.
 Hoa mọc một phía, chúc xuống, nở từ
dưới lên

 Tràng hợp dài gấp 4 lần đài (hình ngón tay
= Digitatus)
 Mặt ngoài tràng hoa có màu đỏ tía
(purpuratus = màu tía)
 Quả nang, hạt nhỏ


Thành phần hoá học
Thành phần chính là Glycosid tim nhóm cardinolid :
O

R = Glucose + (digitoxose)3 ==>
Purpurea glycosid A
R = (digitoxse)3 ==> Digitoxin
(digitoxosid, digitalin kết tinh)
 Digitalin: Khó tan trong nước, hơi tan
trong cloroform, tan trong cồn, kết tinh
dạng vi tinh thể trắng, vị rất đắng

O

OH

RO

H

digitoxige
nin
O

O

R = Glucose
OH
OH

RO

H

Gitoxige
nin

+ (digitoxose )3 ==>
Purpurea glycosid

B
R = (digitoxose)3 ==> Gitoxin
R = Glucose + (digitalose)

==>Digitalinum verum

(gitoxosid)


O

O

O C

CH3

R = Glucose + (digitoxose)3
==> Glucogitaloxin

O

R = (digitoxose)3 ==> Gilatoxin

OH

RO

H

Gitaloxige
nin

O
O

R1
H
RO

R2

Saponosid:

Digitogenin:
Gitogenin:
Tigogenin :

R1
OH
OH
H

R2
OH
H
H

H

saponosid làm cho những cardenolid trong dược liệu
dễ hoà tan và hấp thu.
Quan trọng: Digitogenin (Kết tủa gần hoàn toàn với
cholesterol ==> ứng dụng để định lượng cholesterol và
các sterol khác trong thực vật.


Tác dụng và công dụng
 Các glycosid tim của lá digital có tác dụng chủ yếu trên
tim, bộ máy tuần hoàn và chức phận tiết niệu:
 Giam tần số co bóp của tim,
 Giảm thời kỳ tâm thu,
 Kéo dài thời kỳ tâm trương
 Làm cho tim co bóp mạnh,

 Làm chậm sự dẫn truyền xung bên trong tim  tác
dụng tốt tới sự dinh dưỡng cơ tim
 Lưu lượng máu trong tuần hoàn tăng lên, máu ở tĩnh
mạch về tim dễ dàng.
 Huyết áp được điều hoà, máu cung cấp cho não được
đầy đủ hơn, giấc ngủ trạng thái toàn thân bệnh nhân tốt
hơn.
 Có tác dụng lợi liệu đặc biệt trường hợp bệnh phù do
tim.


 Digitixin chậm đào thải, gắn vào protein huyết
tương, vào gan thận, tái hấp thu qua ruột.
 Thời gian tác dụng kéo dài 20 ngày dùng phải
cận thận sau 10 ngày dùng phải nghỉ một thời
gian.
Dạng dùng, liều dùng.
Bột lá:
Tối đa 1g/lần/ 24 giờ,
Ngâm 24 h, hoặc hãm nước sôi (lọc uống)
Cồn 1/10:
Liều tối đa 1,5g cồn/lần ;
 6g cồn/24giờ.
Dung dịch digitalin 0,1%: pha trong cồn, glycerin, H2O
1ml cho 50 giọt và có 1mg digitalin:
liều X giọt/lần; XXV giọt/ngày. Tối đa 1ml/lần, 1,5ml/ngày.
Thuốc rất độc dùng phải cẩn thận.


TRÚC ĐÀO

Nerium Oleander L.
Họ: Trúc đào - Apocynaceae
Đăc điểm thực vật
Cây cao 3-4 m, cành mọc đứng
Lá mọc vòng 3 lá một, nguyên
hình mũi mác,
Hoa mầu hồng hay trắng xếp
thành ngù ở ngọn. Hoa đều lưỡng
tính có bao hoa và bộ nhị mẫu 5
Quả cấu tạo bởi 2 đại nứt dọc,
bên trong có hạt mang trùm lông
mầu hung.
Toàn cây có nhựa mủ trắng,
độc.


Thành phần hoá học
Lá chứa 17 glycosid khác nhau, hàm lượng glycosid
toàn phần 0,5%.
 Oleandrin (Oleandrosid,
O
neriolin, folinerin): 40.000
O
ĐVE/1g
 Tinh thể hình kim không
màu, vị rất đắng,
O C CH3
 Tan trong cồn 950 và
O
cloroform, khó tan trong

OH
nước, hầu như không tan
trong ether, benzen.
O
H
 Thuỷ phân  oleandrose +
oleand.
oleandrigenin.
 Điểm chảy: 249-250oC
Oleand
 Tỷ lệ oleandrin trong lá
rin
khô: 0,08-0,15%


 Desacetyl oleandrin: Hoạt tính sinh vật 6000 ĐVE/1g.
Neriantin: Hàn lượng nhiều nhưng hoạt chất sinh
vật thấp vì không có OH ở C14.
 Adenerin: C14 không có nhóm OH, hàm lượng
thấp, không có tác dụng lên tim .
O

O

O

O

O

O

OH
OH
O

oleand.

H

O

OH
O

H

O

H

Glc.
digin
Desacetyl
Nerian
Adene
oleandrin
tin
rin
Trong lá: acid ursolic, rutosid, nicotiflorin

Vỏ cây: 4 glycosid tim, plumierid
Hạt: 26 glycosid


Tác dụng và công dụng.
 Neriolin + các chế phẩm lá trúc đào, tác dụng như chế
phẩm lá digital , tác dụng nhanh hơn, ít tích luỹ hơn.
 Neriolin làm chậm nhịp tim kéo dài thời kỳ tâm trương.
 đặc biệt có lợi đối với bệnh nhân hẹp van 2 lá vì kéo
dài thời kỳ tâm trương giúp cho máu có đủ thời giờ
xuống tâm thất trái qua lỗ van 2 lá bị hẹp  lượng máu
phóng vào đại tuần hoàn trong mỗi chu chuyển tim lớn
hơn  nâng cao hiệu suất của tim.
 Tác dụng lên tim rất nhanh: chỉ sau vài giờ có trường
hợp sau 15- 20 phút, bệnh nhân bớt khó thở.
 Neriolin thải trừ nhanh.
 Tác dụng thông tiểu giảm hiện tượng phù.
 Thuốc chữa bệnh tim dùng tròng trường hợp suy tim,
khó thở, phù do bệnh tim.


 Dạng dùng:
Dung dịch 1/5000 Neriolin
Neriolin 0,20g
Cồn 700 vừa đủ1000ml
Dạng viên: 0,0001 – 0,0002g oleandrin.
 Liều dùng:
Neriolin : Một lần: 0.0002g; 24 giờ: 0,0004g
Dạng cao lỏng (lá) : 0,1g một lần và 0,5g/24 giờ
Bột lá : 0,05g/1 lần 0.5g/24 giờ

Thuốc độc bảng A, uống sau bữa ăn vì kích thích
niêm mạc dạ dày.