Vai trò của liệu pháp hydrocortisone trong sốc nhiễm trùng NEJM

The

n e w e ng l a n d j o u r na l

of

m e dic i n e

Edi t or i a l s

A Role for Hydrocortisone Therapy in Septic Shock?
Anthony F. Suffredini, M.D.
Một trong những thử nghiệm mù đôi, đa trung tâm
đầu tiên về hydrocortisone trong điều trị nhiễm
trùng nặng liên quan đến 194 bệnh nhân và đã
được báo cáo vào năm 1963.1 Các tác giả lưu ý rằng, Vai
trò của adrenocorticosteroid trong việc kiểm soát các bệnh
nhiễm trùng là một chủ đề gây tranh cãi.1 Mặc dù
corticosteroid làm giảm khả năng chống nhiễm
trùng bằng cách kháng viêm, corticosteroid đã được
chứng minh có tác dụng kháng nội độc tố và hạ
sốt, và ảnh hưởng đến phản ứng của mạch máu
theo cách có thể mang lại lợi ích cho người bệnh.
Tuy nhiên, các tác giả nhận thấy hydrocortison
liều thấp không cải thiện tỷ lệ tử vong chung 44% ở
những bệnh nhân này.
Trong nửa thế kỷ qua, các biểu hiện của nhiễm
trùng nghiêm trọng dẫn đến hội chứng nhiễm
trùng huyết và sốc nhiễm trùng đã được xác định
rõ. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng về
mức độ nghiêm ngặt khác nhau đã đánh giá lợi ích

và rủi ro của liệu pháp corticosteroid trong nhiễm
trùng huyết và sốc nhiễm trùng, với liều dao động
từ stress doses (200 đến 300 mg hydrocortisone
mỗi ngày trong 5 đến 7 ngày) cho đến
pharmacologic doses (lớn gấp 10 đến 40 lần stress
doses) và được dùng trong khoảng thời gian 1 hoặc
2 ngày. Phác đồ liều cao đã bị bỏ vì kết cục xấu
hơn.2
Các phân tích tổng hợp và đánh giá có hệ
thống đã đưa ra kết luận mâu thuẫn từ các thử
nghiệm nhỏ được thực hiện trong năm thập kỷ
qua. Một tổng quan hệ thống đã tóm tắt tác dụng
của corticosteroid trong 33 thử nghiệm ngẫu
nhiên, có đối chứng trong nhiễm trùng huyết
(liên quan đến 4268 người tham gia) và kết luận
rằng corticosteroid liều thấp (22 thử nghiệm) làm
giảm tỷ lệ tử vong trong 28 ngày, tăng tỷ lệ ra sốc

860

và giảm tổn thương cơ quan.3 Ngược lại, một
tổng quan hệ thống khác (35 thử nghiệm nhiễm
trùng huyết và sốc nhiễm trùng, bao gồm 4682
bệnh nhân) kết luận rằng phần lớn các thử nghiệm
có nguy cơ sai lệch cao, thiếu nguồn lực và nói
chung không phát hiện ra tác dụng có lợi của liều
cao hoặc liều thấp corticosteroid trong sốc nhiễm
trùng.4 Do đó, việc hoàn thành gần đây hai thử
nghiệm lớn, ngẫu nhiên, mù, đa trung tâm, đối
chứng đối với corticosteroid liều thấp ở bệnh

nhân nặng có sốc nhiễm trùng đã được dự đoán
để xác nhận hoặc bác bỏ các tác dụng được mô
tả trong các nghiên cứu trước đây. Báo cáo
trong số này của Nejm, thử nghiệm Adjunctive
Corticosteroid Treatment in Critically Ill
Patients with Septic Shock (ADRENAL)5 và thử
nghiệm Activated Protein C and Corticosteroids
for Human Septic Shock (APROCCHSS)6 là
những nghiên cứu mang tính bước ngoặt, mô tả
các phân tích toàn diện lớn nhất về tác dụng của
hydrocortison trên bệnh nhân nặng (cả nội khoa
lẫn ngoại khoa) kèm sốc nhiễm trùng. Kích cỡ của
các thử nghiệm (> 5000 combined patients) đánh
bật tất cả các thử nghiệm có đối chứng trước đó.
Tiêu chí đầu vào của cả hai nghiên cứu đều có định
nghĩa rõ ràng về sốc phân bố và suy hô hấp dẫn
đến thở máy, chi tiết về liệu pháp kháng sinh, đánh
giá khả năng sống sau 90 ngày, và kết cục thứ phát
được xác định rõ và phân tích các tác dụng phụ.
Làm thế nào tỷ lệ tử vong trong 90 ngày trong
hai nghiên cứu này có thể khác nhau đáng kể (thử
nghiệm ADRENAL, 27,9% với hydrocortison và
28,8% với giả dược [P = 0,50]; thử nghiệm
APROCCHSS, 43,0% với hydrocortison kết hợp
fludrocortisone và 49,1% với giả dược [P = 0,03])?
Thang điểm đánh giá bệnh nặng được sử dụng khi

n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.


Editorials

tham gia thử nghiệm ADRENAL ( thang điểm the
Acute Physiology and Chronic Health Evalution
II) và thử nghiệm APROCCHSS ( lấy thang điểm
the Sequential Organ Failure Assessment and the
Simplified Acute Physiology Score II) làm nổi bật
những quần thể có nguy cơ cao nhưng không thể
so sánh trực tiếp. Tỷ lệ tử vong ở nhóm chứng
trong thử nghiệm APROCCHSS cho thấy quần thể
bệnh nhân mắc bệnh nặng hơn. Những khác biệt
nào là nguyên nhân của các kết quả khác nhau
này? Fludrocortisone đường uống đã được sử dụng
trong thử nghiệm APROCCHSS, tuy nhiên một
nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng tác dụng của
nó trong sốc nhiễm trùng không khác biệt so với
hydrocortison đơn độc.7 So với những người tham
gia thử nghiệm APROCCHSS, những người tham gia
thử nghiệm ADRENAL có tỷ lệ phẫu thuật cao hơn
(31,5% so với 18,3%); tỷ lệ điều trị thay thế thận thấp hơn
(12,7% so với 27,6%); tỷ lệ nhiễm trùng máu thấp hơn
(17,3% so với 36,6%), nhiễm trùng phổi (35,2% so với
59,4%) và nhiễm trùng đường tiết niệu (7,5% so với
17,7%); và tỷ lệ nhiễm trùng vùng bụng cao hơn (25,5%
so với 11,5%). Đối với các kết cục thứ cấp, cả hai thử
nghiệm đều cho thấy sốc được cải thiện và giảm thời

gian thở máy. Tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng, tăng
đường huyết quá mức với liều bolus glucocorticoid là
thấp.
Các nghiên cứu thử nghiệm và lâm sàng trước
đây về các liệu pháp chống viêm đã cho thấy rằng
lợi ích của chúng có thể phụ thuộc vào nguy cơ tử
vong tồn tại tại thời điểm bắt đầu điều trị.8 Tương
tự như vậy, một phân tích trước đó về
corticosteroid liều thấp trong nhiễm trùng huyết
và sốc nhiễm trùng cho thấy lợi ích của chúng có
thể phụ thuộc vào nguy cơ tử vong, và điều này
càng rõ ràng ở những bệnh nhân càng nặng.2 Một
phân tích cá thể hóa về kết cục được điều chỉnh
theo mức độ nghiêm trọng của bệnh và các yếu tố
gây nhiễu khác trong cả hai thử nghiệm ADRENAL
và APROCCHSS có thể cung cấp cái nhìn sâu hơn
nữa về sự liên quan của mối quan hệ này.
Hai thử nghiệm này sẽ thay đổi thực hành lâm
sàng? Mặc dù thời gian sống sót 90 ngày khác nhau
giữa các nghiên cứu, cả hai đều cho thấy tác dụng
có lợi của hydrocortison đối với kết quả cải thiện

sốc và thời gian thở máy. Nhiều khả năng trong
tương lai gần các thử nghiệm đủ nguồn lực sẽ cung
cấp cho chúng ta dữ liệu tốt hơn. Do đó, các bác sĩ
lâm sàng sẽ phải sử dụng những dữ liệu này và các
phân tích tổng hợp tiếp theo để quyết định cách
điều trị tốt nhất cho bệnh nhân sốc nhiễm trùng.
Ước tính tử vong trong 90 ngày tại giường là không
thực tế. Có khả năng một số nhân viên chăm sóc

bệnh nhân với tình trạng xấu đi đang dùng thuốc
vận mạch leo thang, trong đó các biện pháp can
thiệp cốt lõi khác đã được đưa ra (nghĩa là dùng
kháng sinh thích hợp, hồi sức dịch đầy đủ và kiểm
soát nguyên nhân), sẽ xem xét rằng lợi ích lâu dài
của hydrocortisone liều thấp có thể vượt quá mọi
rủi ro (ví dụ, tác dụng chống viêm) như một liệu
pháp bổ sung ở những bệnh nhân được chọn.
The opinions expressed in this editorial are those of the author and do not represent any position or policy of the National
Institutes of Health, the U.S. Department of Health and Human
Services, or the U.S. government.
Disclosure forms provided by the author are available with the
full text of this editorial at NEJM.org.
From the Critical Care Medicine Department, Clinical Center,
National Institutes of Health, Bethesda, MD.
1. The Cooperative Study Group. The effectiveness of hydrocor-

tisone in the management of severe infections. JAMA 1963;​183:​
462-5.
2. Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of
illness: an updated meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2009;​15:​
308-18.
3. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer
Y. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst
Rev 2015;​12:​CD002243.
4. Volbeda M, Wetterslev J, Gluud C, Zijlstra JG, van der Horst
IC, Keus F. Glucocorticosteroids for sepsis: systematic review
with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care
Med 2015;​41:​1220-34.
5. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 2018;​

378:​797-808.
6. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al. Hydrocortisone
plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med
2018;​378:​809-18.
7. The COIITSS Study Investigators. Corticosteroid treatment
and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA 2010;​303:​341-8.
8. Eichacker PQ, Parent C, Kalil A, et al. Risk and the efficacy
of antiinflammatory agents: retrospective and confirmatory
studies of sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2002;​166:​1197-205.
DOI: 10.1056/NEJMe1801463
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.

n engl j med 378;9 nejm.org  March 1, 2018

The New England Journal of Medicine
Downloaded from nejm.org by Long Nguyen Tung on March 1, 2019. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

861