Tóm tắt luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF và đột biến egfr với nhiễm virus merkel cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO                BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

HỒ VĂN SƠN

NGHIÊN CỨU SỰ BIỂU HIỆN mRNA CỦA GEN CIZ1b,  
VEGF VÀ ĐỘT BIẾN EGFR VỚI 
NHIỄM VIRUS MERKEL CELL Ở BỆNH NHÂN UNG 
THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ

Chuyên ngành : Khoa học y sinh
Mã số

: 9 72 01 01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC


2

HÀ NỘI – 2020
CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH
TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y

Hướng dẫn khoa học:
1. GS. TS. NGUYỄN LĨNH TOÀN
2. TS. NGÔ TẤT TRUNG

Phản biện 1: PGS. TS. VĂN ĐÌNH HOA
Phản biện 2: PGS. TS. PHAN THU PHƯƠNG
Phản biện 3: PGS. TS. TẠ BÁ THẮNG

Luận   án   được   bảo   vệ   trước   Hội   đồng   chấm   luận   án   cấp 
trường họp tại Học viện Quân y vào hồi       giờ          ngày       tháng 
năm 2020.


Có thể tìm hiểu luận án tại:
­ Thư viện Quốc gia
­ Thư viện Học viện Quân y


4
ĐẶT VẤN ĐỀ
     Ung thư phổi nguyên phát (UTPNP) là một trong những bệnh lý  
ác tính thường gặp nhất hiện nay và là nguyên nhân gây tử  vong 
hàng đầu trong các bệnh lý ung thư. Tại Việt Nam, ung thư phổi  
(UTP) có sự  gia tăng nhanh chóng. Theo Tổ  chức nghiên cứu ung  
thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018, ở nước ta có 23.667 người 
mắc mới UTP. Khoảng 90% bệnh nhân UTPNP tử vong trong năm 
đầu. Gần đây, CIZ1 là một gen mã hoá cho protein nội bào tham gia  
vào sự  khởi đầu tái bản DNA đã được nghiên cứu. CIZ1b, là một 
biến thể  của  CIZ1, biểu hiện nhiều  ở  mô UTPKTBN. Bên cạnh 
đó, yếu tố  tăng trưởng nội mô mạch máu  (VEGF) có vai trò hết 
sức quan trọng trong sự phát triển của khối u. Đột biến EGFR là 
một đích  phân tử  có giá trị  trong sử  dụng thuốc  ức chế  Tyrosine 
Kinase ­ TKIs trong điều trị UTPKTBN. Gần đây vai trò của Virus 
Merkel cell  (Merkel cell polyomavirus,  MCV) trong UTP đã được 
đề cập và nghiên cứu. Chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự 
biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF và đột biến EGFR với  
nhiễm virus Merkel cell ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào  

nhỏ” với mục tiêu:
1. Đánh giá mức độ  biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột 
biến EGFR và tỷ lệ nhiễm virus Merkel cell  ở  bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ.
2. Phân tích mối liên quan giữa mức độ  biểu hiện mRNA của gen 
CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell và một 
số  triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng  ở  bệnh nhân ung thư  phổi  
không tế bào nhỏ.



Tính cấp thiết:
Nghiên   cứu     biểu   hiện   mRNA   của   CIZ1b,   VEGF,   Đột   biến 
EGFR và tình trạng nhiễm virus Merkel cell (MCV) đóng góp vào 
việc chẩn đoán sớm,, xác định nguyên nhân gây bệnh và ứng dụng 
trong theo dõi điều trị  ung thư  phổi không tế  bào nhỏ, góp phần  
nâng   cao   chất   lượng  sống,   giảm   tỷ   lệ   tử   vong   cho  bệnh  nhân  
UTPKTBN.



Đóng góp mới của luận án: 


5
     Luận án là nghiên cứu đầu tiên đánh giá biểu hiện mRNA của 
gen CIZ1b, VEGF và tỷ lệ nhiễm MCV trên bệnh nhân UTPKTBN  
ở Việt Nam. Luận án cũng nêu lên giá trị chẩn đoán của hai dấu ấn  
phân tử  mRNA của CIZ1b, VEGF trong UTPKTBN và mối liên  
quan của MCV với đột biến EGFR cũng như nguy cơ bị UTP khi bị 

nhiễm MCV



Bố cục luận án: 
Luận án có 120 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 
1: Tổng quan (31  trang), Chương 2: Đối tượng và phương pháp 
nghiên cứu (28  trang), Chương 3: Kết quả  (33  trang), Chương 4: 
Bàn luận (22 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang).
Luận án có 150 tài liệu tham khảo (tiếng Anh: 146).
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về ung thư phổi 
Ung thư  phổi hiện nay vẫn là loại phổ  biến nhất cả  về  tần  
suất mắc bệnh và tử  vong. Năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 
triệu ca UTP mới được phát hiện và dự đoán có đến 1,8 triệu ca tử 
vong, chiếm hơn 18% tổng số ca tử vong do ung thư.  Ở Việt Nam, 
UTP chiếm 15,48% tổng số  các loại mắc mới ung thư. Trong đó 
khoảng 90% tử vong trong 5 năm đầu. Tỷ  lệ nam mắc nhiều hơn  
nữ (Nam/ nữ gần 2,5/1).
Các yếu tố nguy cơ chính liên quan đến  ung thư phổi bao gồm 
sử dụng thuốc lá, ô nhiễm môi trường, nhiễm Amian, khí Randon, 
các tác nhân  truyền nhiễm, tương tác giữa hệ  gen nhạy cảm với  
môi trường..
Các gen gây ung thư  trong UTP KTBN thường liên quan đến 4 
con   đường   chức   năng   chính:   tăng   sinh   tế   bào,   kháng   chết   theo 
chương trình, xâm lấn/di căn và tăng sinh mạch.
1.2. Biểu hiện của CIZ1b trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
     CIZ1b là một biến thể của gen CIZ1, do bị thiếu hụt 8 acid amin  
ở đầu C. Gen CIZ1 mã hoá cho một protein nội bào có vai trò kiểm  
soát tăng sinh tế bào : điều hòa chu trình tế bào, điều hòa phiên mã.  

CIZ1  là phân tử  trung gian kết nối cyclin E và A với các protein  
kinase phụ  thuộc cyclin như  CDK2 và p21, để  thúc đẩy quá trình 


6
tái bản DNA  ở động vật có vú. Protein này cũng đóng vai trò gián 
tiếp với tái bản DNA bằng cách điều hòa sự  biểu hiện của các 
gen. Nó có thể gắn trực tiếp với phân tử DNA hay hoạt động như 
một chất đồng kích hoạt của các yếu tố phiên mã. 
         Ở   UTP,  CIZ1b  biểu   hiện   nhiều   ở   các   mẫu   bệnh   phẩm 
UTPKTBN khi so sánh với mẫu mô liền kề. Định lượng nồng độ 
CIZ1b có trong  huyết tương ( bằng kỹ thuật  western blot), Higgins 
và cs đã có thể phân biệt được 98% các trường hợp UTP với nhóm  
người bình thường . Bên cạnh đó so sánh bệnh nhân giai đoạn 1  
UTPKTBN với nhóm đối chứng hút thuốc cùng độ tuổi hay nhóm u 
phổi lành tính, marker này cũng có thể phân loại 95% các ca bệnh.  
Như vậy CIZ1b cho thấy tiềm năng là một dấu ấn phân tử  có thể 
phát hiện sớm UTPKTBN với độ chính xác cao về mặt lâm sàng.
 CIZ1b  ảnh hưởng tới chức năng tái bản DNA của tế bào UTP.  
Sử   dụng  kĩ  thuật  RNAi   để   giảm   sự   biểu hiện của   CIZ1b  (mà 
không ảnh hưởng đến các dạng CIZ1 khác) trong dòng tế bào UTP 
SBC5 có thể kiềm chế sự tăng sinh của dòng tế bào này. Kết quả 
tương tự  cũng thu được với thí nghiệm  in vivo,  khi cấy dòng tế 
bào ung thư  này trong chuột, sự  suy giảm CIZ1b có thể  làm giảm 
tăng trưởng của khối u. Các thí nghiệm trên đã chứng minh biến  
thể CIZ1b đóng vai trò điều khiển sự tăng sinh các tế bào ung thư. 
1.3. Biểu hiện của VEGF trong ung thư  phổi không tế  bào 
nhỏ.
VEGF có mối tương quan chặt chẽ với sự hình thành mạch máu  
bất thường và thúc đẩy sự  phát triển của khối u, đã được chứng  

minh là đóng vai trò quan trọng trong UTP, yếu tố này đã áp dụng 
cho chẩn  đoán phân biệt  ở  những  bệnh  nhân bị  bệnh  phổi  tắc 
nghẽn mãn tính và UTP, tràn dịch màng phổi lành tính và ác tính. 
Đáng chú ý, đối với bệnh nhân có khối u được phát hiện bằng 
chụp X quang ngực hoặc chụp CT, mức độ biểu hiện  VEGF trong 


7
dung dịch rửa phế  quản phế quản là một dấu  ấn có thể  sử  dụng  
để chẩn đoán UTP nguyên phát
1.4. Đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
Thụ  thể  yếu tố  tăng trưởng biểu bì (Epidermal growth factor  
receptor ­ EGFR) có trọng lượng phân tử 170 kiloDaltons (kDa).
Khi yếu tố  tăng trưởng biểu mô  (EGF)  liên kết vào thụ  thể 
(EGFR), hai phân tử EGFR kết hợp với nhau (dimer hóa) kích hoạt 
quá   trình  phosphoryl   hóa  vùng  tyrosine   kinase  gây   hoạt   hoá   các 
tyrosin đặc hiệu và các protein tín hiệu nội bào phụ  thuộc thụ thể 
EGFR gây phiên mã các gen đích thúc đẩy quá trình tăng sinh, kháng  
chết theo chương trình, xâm lấn, di căn và tân tạo mạch.
EGFR đặc biệt quan trọng trong bệnh sinh của UTP KTBN, đặc 
biệt là ung thư  biểu mô tuyến.  Ở  những người không hoặc hút 
thuốc ít, ở phụ nữ và người thuộc chủng tộc châu Á Sự biểu hiện 
của EGFR gặp ở trên 50% các trường hợp ung thư biểu mô tuyến 
phổi. Tuy nhiên, chúng cũng làm cho các tế bào ác tính có tính nhạy  
cảm với các thuốc TKIs, thậm chí có thể dự đoán đáp ứng với các 
thuốc TKI phổ  rộng như  erlotinib và gefitinib. Bên cạnh đột biến 
nhạy cảm với thuốc TKI,  ở  EGFR cũng có đột biến giúp cho tế 
bào ung thư  kháng lại thuốc này như  đột biến T790M xảy ra  ở 
exon 20. Khoảng 50–60% bệnh nhân tái phát có đột biến T790M. 
Đột biến này làm giảm hiệu quả của thuốc TKI thế hệ thứ nhất,  

tuy nhiên đến nay TKI thế hệ thứ ba có thể giúp điều trị cho bệnh  
nhân kháng thuốc.
1.5.   Virus   Merkel   cell   (MCV­   Merkel   cell   Carcinoma   Virus) 
trong ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.5.1. Virus Merkel cell và cơ chế gây ung thư 
         MCV thuộc họ  Polyomaviridae và được cơ  quan nghiên cứu 
ung thư thế giới liệt kê vào danh sách tác nhân gây ung thư lớp 2A. 
Hệ  gene của MCV là một phân tử  DNA kép (dsDNA) dạng vòng, 
kích   thước   khoảng   5   kb,   được   chia   thành   ba   vùng   chính:   vùng 
không mã hóa điều hòa (a non­coding control region ­NCRR) chứa  
tâm tái bản của virus. Các yếu tố điều hòa phiên mã nằm giữa hai 
vùng: vùng mã hóa sớm và vùng mã hóa muộn. Vùng mã hóa sớm,  


8
mã hóa cho các kháng nguyên: LT (Large T), ST (Small T). Vùng 
mã hóa muộn mã hóa cho các protein capsid, VP1 và VP2 . 
Các kháng nguyên LT và sT đóng vai trò quan trọng trong việc 
hình thành khối u gây ra bởi MCV. LT mang domain J (gắn với  
protein sốc nhiệt), mồi  liên kết retinoblastoma (RB) (ức chế  các 
thành viên họ  RB), domain gắn tâm tái bản  ở  đầu C và domain  
helicase/ATPase (cần thiết cho sao chép DNA của virus). Phần lớn  
chức năng gây ung thư của kháng nguyên LT là do có ái lực cao với  
RB, gây ra sự cô lập và bất hoạt gen ức chế khối u này. Chức năng 
liên kết RB của MCV LT là cần thiết cho sự tăng trưởng bền vững 
của khối u MCC dương tính với MCV cả trong in vitro và trong các 
mô hình thực nghiệm.
1.5.2. Mối liên quan giữa virus Merkel và ung thư phổi
         Dựa trên sự  tương đồng về  mô học giữa MCC và UTPTBN,  
mối liên quan giữa MCV và đã UTPTBN đã được nghiên cứu. Hai  

nghiên cứu ở  Đức cho thấy có sự  hiện diện của DNA MCV bằng 
kỹ  thuật PCR với tỷ  lệ  phát hiện là 6,7% (2/30) và 38,9% (7/18). 
Đối với UTPKTBN nghiên cứu dịch tễ học được thực hiện ở Mỹ 
và châu Âu đã phát hiện DNA MCV ở 16,7% (5/30), 4,7% (4/86) và  
9,1% (10/110) bệnh nhân UTPKTBN. Gần đây, Hashida và cs   đã  
lần đầu tiên công bố  tỉ  lệ  mắc MCV trong UTP châu Á và phát  
hiện   DNA   MCV   trong   17,9%   (20/112)   bệnh   nhân   UTPKTBN   ở 
Nhật Bản. Đặc biệt, nhóm nghiên cứu Nhật Bản đã tìm thấy hai  
trường hợp UTPKTBN bị nhiễm MCV mang dấu ấn đặc trưng của 
khối u. Các ca bệnh này có kháng nguyên LT biểu hiện trong các tế 
bào ung thư  và tích hợp bộ  gen của virus vào NST của tế  bào và 
gây biến tính ung thư. 
         Như  vậy, các dạng MCV tích hợp/đột biến đã được chứng 
minh  trong  một   bệnh  ung thư  cụ  thể  khác  với   MCC,  cho thấy  
MCV   có   liên   quan   đến   sự   phát   sinh   bệnh   của   một   nhóm 
UTPKTBN. Tuy nhiên,  ở  Việt Nam chưa có nghiên cứu nào được  
thực hiện trong việc phát hiện MCV ở các bệnh nhân UTPKTBN.


9
CHƯƠNG 2:  
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1.  Nhóm   bệnh:  100  bệnh  nhân   UTP   KTBN,   được   xác   định 
bằng mô bệnh học, có tuổi từ 27­ 83.
2.1.2.  Nhóm người khoẻ  mạnh ( nhóm chứng):  51người khoẻ 
mạnh ( không bị ung thư), tuổi từ 48­60, tương đương về  tuổi và  
giới so với nhóm bệnh.
2.1.3. Loại trừ: UTP tế bào nhỏ, UTP KTBN đã điều trị, UTP do di 
căn, các bệnh lý COPD, Hen PQ, viêm PQ cấp và mãn tính, bệnh 

nhân dùng corticoid, phụ  nữ  có thai, bệnh nhân có bệnh tự  miễn.  
người không hợp tác tham gia nghiên cứu.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
         Mô tả  cắt ngang, có đối chứng, kết hợp với thăm khám lâm  
sàng và phân tích trong phòng thí nghiệm.
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
­ Địa điểm nghiên cứu: Bộ môn Sinh lý bệnh ­ Học viện Quân y,  
Bệnh viện Quân y 175 và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
­ Thời gian nghiên cứu:  Từ tháng 10/2014 đến tháng 2/2018.
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu 
­ Phương pháp chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện.
2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu
     Lựa chọn bệnh nhân, lập hồ sơ bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống  
nhất, mã hóa các thông tin triệu chứng bệnh nhân, khai thác thông  
tin, thu thập số liệu đăng ký, vào hồ sơ.
2.2.5. Các kỹ thuật thực hiện
2.2.5.1. Chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ


10
     Dựa trên hướng dẫn: chẩn đoán và điều trị UTP KTBN  của Bộ 
Y tế  Việt Nam áp dung cho các cơ  sở  khám chữa bệnh trên toàn 
quốc.
2.2.5.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Phân loại TNM của WHO về UTP năm 2015
2.2.5.3. Chẩn đoán mô bệnh học, độ biệt hoá
Dựa theo phân loại của WHO về UTP 2015 
2.2.5.4. Sử  dụng kỹ thuật real­time PCR , kỹ thuật PCR, kỹ thuật  
giải trình tự trực tiếp để xác định:

­ Mức độ  biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF trong máu ngoại 
vi
­ Xác định đột biến EGFR
­ Xác định sự  hiện diện của virus Merkel cell trong máu ngoại vi 
của người khoẻ mạnh, trong máu và mô ung thư của bệnh nhân
2.2.6. Các chỉ tiêu đánh giá
­ Mức độ  biểu hiện của mRNA  VEGF  và mRNA  CIZ1b  ở  nhóm 
UTP KTBN và nhóm chứng.
­ Tỷ lệ đột biến EGFR
­ Tỷ lệ nhiễm virus Merkel cell ở nhóm UTP và nhóm chứng.
­   Mối   liên  quan  giữa  mức   độ   biểu  hiện  mRNA   VEGF,   mRNA 
CIZ1b với một số yếu tố cận lâm sàng: chức năng thận, chức năng  
gan,   đường   máu,   CEA,   CYFRA21­1,   đột   biến   EGFR,   giai   đoạn 
bệnh và type mô bệnh học, độ biệt hoá và liên quan các yếu tố với  
nhiễm MCV.
2.3. Xử lý số liệu
­ Xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
3.1.1. Tuổi và giới
Bảng 3.1. So sánh về tuổi và giới giữa hai nhóm
Đặc điểm  Nhóm UTPKTBN
Nhóm chứng
P
(n = 100)
(n = 51)


11
 

Tuổi 60,0
Giới 
(Nam/Nữ)

±
±

Trung 
 
vị
10,5 61,0 53,9
SD

73/27

±

SD

±

2,9

35/16

Trung 
vị
53,0 0,158
0,47

        Không có sự  khác biệt về  tuổi và giới  ở  hai nhóm ( bệnh và  
chứng)
3.1.2. Kết quả mô bệnh học ở nhóm nghiên cứu
Bảng 3.2. Mô bệnh học của nhóm UTPKTBN
Số  Tỷ lệ 
STT
Kết quả Mô bệnh học (n=100)
lượng %
Ung thư biểu mô tuyến (Adeno 
1
91
91
carcinoma)
Ung thư biểu mô tế bào gai (Squamus 
2
9
9
cell)
     Carcinom tuyến chiếm đa số ( 91%), carcinom tế bào gai chỉ 
chiếm 9%. Không có carcinom tế bào lớn và tế bào hỗn hợp.
3.1.3. Kết quả đánh giá độ biệt hoá ở nhóm bệnh
Bảng 3.3. Độ biệt hoá của tế bào khối u của nhóm UTPKTBN
Độ biệt  Số lượng
STT
Tỷ lệ %
hoá 
Không 
1
37
37

đánh giá  Độ 1
6/63
9,52
Được đánh giá
2
Độ 2
35/63
55,56
(n=63)
Độ 3
22/63
34,92
     Độ biệt hoá trung bình thường gặp nhất, sau đó đến độ biệt hoá  
cao, độ biệt hoá thấp chỉ chiếm 9%.
Hình 3.1. Phân bố giai đoạn bệnh của nhóm UTPKTBN
3.1.4.  Kết quả đánh giái giai đoạn của nhóm UTP KTBN
     Giai đoạn IV gặp tỷ lệ cao nhất ( 76%) sau đó đến GĐ IIIB, các 
giai đoạn sớm gặp ít hơn.
3.2. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF, đột biến EGFR và 
tỷ lệ nhiễm MCV ở bệnh nhân UTP KTBN


12
3.2.1. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF ở hai nhóm nghiên  
cứu
Bảng 3.4. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF ở hai nhóm  
nghiên cứu
Nhó
m  Nhóm 
UT người 

Biểu 
PK bình 
hiện 
p
TB thườ
VEG
N
ng 
F 
(n =  (n = 51)
(2­∆Ct)
100)
Trung 
Trung 
  
± SD
 
± SD
vị
vị
Biểu 
hiện 
10,5 ± 6,3
8,9
7,8
± 2,6
7,0
 0,008
CIZ1b
(2­∆Ct)

Biểu 
hiện 
2,3 ± 2,3
1,7
1,5
± 1,0
1,3
 0,007
VEGF 
(2­∆Ct)
Mức độ  biểu hiện mRNA của  CIZ1b  và  VEGF  ở  nhóm UTP 
KTBN cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm người khoẻ mạnh 
3.2.2.  Đột biến EGFR ở nhóm UTP KTBN
Bảng 3.5. Đột biến EGFR của nhóm bệnh UTPKTBN
Vị   trí   đột 
Số lượng BN thực hiện 
Tỷ lệ 
STT
biến
(n=51)
%
1

Exon 19

11

21,57

2

Exon 20

2

3,92

3

Exon 21

13

25,49


13
4

Không đột biến

25

49,02

      Tỷ lệ đột biến ở exon 21 gặp nhiều nhất, sau đó là đột biến ở 
exon 19, đột biến ở exon 20 chỉ gặp 4%.
3.2.3. Tỷ lệ nhiễm MCV ở bệnh nhân UTP KTBN
Bảng 3.6. Tỷ lệ nhiễm MCV ở bệnh nhân UTP KTBN và người  
bình thường

Nhóm 
Nhóm 
OR 
b
ệ
nh
 
ch
ứ
ng
 
Kết quả
(95% 
P
MCV  MCV 
CI)
máu (%) mô (%)
Dương 
25 (25) 25 (25)
3 (5,9)
tính
5,33 
0,004
(1,49­28,83)
75 (75) 75 (75)
Âm tính
48 (94,1)
100 
51 (100)
(100)

      Tỷ lệ nhiễm MCV ở bệnh nhân UTP KTBN (25%) cao hơn so  
với người bình thường ( 5,9%), người bị  nhiễm MCV có nguy cơ 
bị UTP cao hơn 5,3 lần so với người không bị nhiễm MCV.
3.3  Mối   liên   quan  giữa  mức   độ   biểu   hiện  mRNA  của  gen 
CIZ1b, VEGF,  đột biến EGFR với nhiễm virus Merkel cell và 
một số triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng  ở bệnh nhân UTP 
KTBN
Tổng số

100 (100)

3.3.1. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF  
với giai đoạn của bệnh
Bảng 3.7. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF, giai đoạn của  
bệnh
Giai  Gia Gia
p
đoạ i 
i 
n  đoạ đoạ
bện n 
n 
h I+II IV


14

 
Gen

+III (n = 
(n =  69)
22)
± SD Trung vị

 

± SD Trung vị

CIZ1b

9,6 ± 5,1

8,1

10,7 ± 6,7

9,4

> 0,05

VEGF

2,2 ± 1,3

2,0

1,5 ± 1,3

1,6

> 0,05

Chưa thấy mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và  
VEGF với giai đoạn bệnh.
3.3.2. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF  
với mô bệnh học của khối u
Bảng 3.8. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF huyết tương  
và đặc điểm mô bệnh học của khối u
Car Car
Mô  cino cino
bện m 
m 
h  Tuy TB 
p
học ến  Gai 
(n= (n=
  
91)
9)
Gen
± SD Trung vị   ± SD Trung vị
CIZ1b

10,1 ± 6,1

8,6

14,5 ± 9,5

13,8

> 0,05

2,3 ± 2,4
1,7
1,9 ± 1,2
1,2 > 0,05
VEGF
Chưa thấy mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và  
VEGF với mô bệnh học
3.3.3. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF  
với độ biệt hóa của khối u
Bảng 3.9. Biểu hiện mRNA của CIZ1b, VEGF và độ biệt hóa của khối  
u
Độ  Độ 1  Độ 2  Độ 3 
P
biệt  (n = 
(n = 
(n = 


15
hoá
  Gen

6)

35)

22)

± SD

Trung 
vị

± SD

Trung 
± SD
vị

Trung 
vị

CIZ1b

11,8±5,8

10,9

11,5±6,7

9,9

9,3±6,9

7,7

> 0,05

VEGF

6,1±6,5

3,8

1,9±1,3

1,7

1,9±0,9

1,7

> 0,05

     Chưa thấy mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và  
VEGF với độ biệt hoá của tế bào khối u.
3.3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF  
với đột biến gen EGFR
Bảng 3.10. Biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF và đột biến gen  
EGFR
Có  Khô
Đột 
đột  ng 
biế
biế
có 

n 
n
đột 
gen 
p
(n =  biế
EG
26)
n
FR
(n = 
25)
  
Trung 
Trung 
Gen
± SD
  ± SD
vị
vị
CIZ1b

10,3 ± 4,9

8,3

10,4 ± 7,7

9,0

> 0,05

VEGF

1,6 ± 0,8

1,4

2,3 ± 1,8

1,9

> 0,05

Chưa thấy mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của CIZ1b và  
VEGF với đột biến EGFR.
3.3.5. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với các giai đoạn ung thư  
phổi không tế bào nhỏ
Bảng 3.11. Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh và nhiễm MCV
MCV
p
Giai đoạn
Dương tính n(%) Âm tính n(%)


16
IA

0

2 (3)

IIA

0

4 (6)

IIIA

0

2 (3)

IIIB

3 (12)

11 (16,7)

IV

22 (88)

47 (71,3)

>0,05

Tổng số
25 (100)

66 (100)
 
     Chưa thấy mối liên quan giữa nhiễm MCV với giai đoạn bệnh.
3.3.6. Mối liên quan giữa độ biệt hoá tế bào khối u và nhiễm 
MCV
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa độ biệt hoá tế bào khối u và nhiễm 
MCV
MCV
p
Độ biệt hoá
Dương tính n(%) Âm tính n(%)
 Grad 1
1 (4)
5 (6,7)
 Grad 2
8 (32)
27 (36)
>0,05
 Grad 3
7 (28)
15 (20)
Không xác định
9 (36)
28 (37,3)
 
Tổng số
25 (100)
75 (100)
 
Chưa thấy mối liên quan giữa nhiễm MCV với độ biệt hoá của  

tế bào khối u.
3.3.7. Mối liên quan giữa độ biệt hoá tế bào khối u và nhiễm 
MCV
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với marker ung thư
MCV 
MCV âm 
dương 
tính
p
tính 
(n = 75)
Đặc điểm  (n = 25)
±  SD

Trung vị

±  SD

Trung vị


17
CEA (ng/mL) 121,7 ± 250,2

6,9

95,2±273,8

6,02

>0,05

CYFRA 21.1 
24,7±70,5
2,69
8,98±21,5
3,8
>0,05
(ng/mL)
Chưa thấy mối liên quan giữa nhiễm MCV với biểu hiện các 
dấu ấn ung thư.
3.3.8. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với đột biến EGFR
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với đột biến EGFR
Đột biến 
MCV 
MCV âm 
OR (95% CI)
p
EGFR  
dương tính 
tính
Có đột biến

17 (85)

9 (29)

Không đột biến

3 (15)

22 (71)

13,8 (2,8­86,5)
0,0001
Chi2(1): 15,24

Tổng số BN 
20 (100)
31 (100)
phân tích
Tỷ  lệ đột biến EGFR  ở  nhóm UTP KTBN có nhiễm MCV cao 
hơn có ý nghĩa so với nhóm không có đột biến,  ở bệnh nhân UTP 
KTBN có nhiễm MCV thì nguy cơ bị đột biến EGFR tăng 13,8 lần.
3.3.9. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với mức độ biểu hiện  
gen VEGF và CIZ1b
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nhiễm MCV với mức độ biểu  
hiện gen VEGF và CIZ1b
MCV 
MCV 
dương 
âm tính
p
Đặc 
tính
(n = 75)
điểm 
(n = 25)
±  SD

Trung vị

±  SD

Trung vị

VEGF (2­∆Ct)

2,07±1,1

1,89

2,33±2,5

1,66

>0,05

 CIZ1b (2­∆Ct)

12,15±7,0

9,45

9,77±5,9

8,34

>0,05

      Chưa thấy mối liên quan giữa nhiễm MCV với mức độ  biểu 
hiện mRNA của CIZ1b và VEGF.


18
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân UTPKTBN
4.1.1. Tuổi mắc bệnh
     Đa số theo các tác giả trong và ngoài nước thì bệnh thường gặp  
ở  độ  tuổi 50 đến 70. Trong nghiên cứu này, tuổi mắc bệnh trung  
bình là 60 ± 10,5, trong đó lứa tuổi từ  55 đến 74 tuổi có 61 bệnh  
nhân, chiếm 61% trong tổng số  bệnh nhân nghiên cứu. Chúng tôi  
nhân thấy về tuổi mắc bệnh trong nghiên cứu này thấp hơn thống  
kê của Patricia M.de Goot, điều này có thể do thống kê của chúng  
tôi chưa đủ  lớn, cũng có thể  xu hướng trẻ  hóa độ  tuổi người bị 
UTP tại Việt Nam.
4.1.2. Giới
     UTP thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, trong nghiên cứu này tỷ 
lệ nam/nữ là 3,7/1. Chúng tôi nhận thấy tỷ lệ này thì nữ giới đang  
có xu hướng mắc  UTP  tăng lên.  Tại Việt Nam, tỷ  lệ  mắc UTP 
cũng đang có xu hướng cân bằng giữa nam và nữ, theo Globocan  
2018 tỷ lệ nam/nữ là 2,5/1. Có sự khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam  
và nữ trong nghiên cứu này với tỷ lệ chung của Globocan có thể do  
số mẫu của chúng tôi chưa đủ lớn, hơn nữa số lượng chúng tôi chỉ 
lấy tại một trung tâm điều trị  ung thư, điều này cũng  ảnh hưởng  
tới sự phân bố tỷ lệ giữa nam và nữ.
4.2. Mức độ  biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, VEGF, đột biến 
EGFR và tỷ lệ nhiễm Virus Merkel Cell  ở bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ.
4.2.1. Mức độ  biểu hiện  mRNA của  gen CIZ1b  ở    bệnh nhân  

ung thư phổi không tế bào nhỏ.
     Trong nghiên cứu trước đây được thực hiện bởi Higgins và cs  
vào năm 2012, đã chứng minh  CIZ1b  là một biomarker có giá trị 
trong chẩn đoán UTP. CIZ1b chỉ được phát hiện thấy ở bệnh nhân 
UTP nhưng không thấy ở những người bình thường. Do đó, CIZ1b 
được đề  xuất là một điểm đánh dấu phù hợp cho giai đoạn đầu 
UTP. 
         Các nghiên cứu chỉ  ra rằng biến thể   CIZ1b  đủ  nhạy để  cho 


19
phép xác định chính xác bệnh nhân bị  ung thư ở giai đoạn 1, ở các  
nhóm có nguy cơ  cao, bao gồm các bệnh nhân có hạch phổi lành 
tính,   viêm   phổi,   hen  suyễn,  bệnh  phổi   tắc   nghẽn  mạn  tính)  và 
người hút thuốc. Người ta cũng nhận thấy các bệnh nhân ung thư 
có nồng độ  CIZ1b  cao hơn rất nhiều so với người bình thường  
không có ung thư. Khi phân tích theo từng giai đoạn ung thư  thì  
nồng độ  CIZ1b cũng tăng lên theo giai đoạn  ở các bệnh nhân  UTP 
KTBN. 
     Trong nghiên cứu của chúng tôi, các cặp mồi đặc hiệu đã được  
thiết kế để khuếch đại và định lượng sự biểu hiện mRNA của gen  
CIZ1b  trong máu bằng phương pháp real­time PCR. Phương pháp 
dựa trên kỹ  thuật PCR cho kết quả  nhanh và chính xác sự  biểu  
hiện của mRNA của CIZ1b trong máu.
     Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy mức độ  biểu hiện 
mRNA   của   gen  CIZ1b  ở   huyết   tương   những   bệnh   nhân   UTP 
KTBN cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng. Kết quả 
này khảng định sự  biểu hiện gen  CIZ1b bị  tác động bởi quá trình 
phát triển  UTP  và gen CIZ1b  có một vai trò quan trọng trong quá 
trình phát triển UTP. Từ kết quả này cho thấy gen CIZ1b có tiềm 

năng rất  lớn  để  được sử  dụng như  là một Biomarker  để  chẩn  
đoán,   theo   dõi   quá   trình   phát   triển   UTP   cũng  như   theo   dõi   tiên  
lượng điều trị UTP.
4.2.2.  Mức độ  biểu hiện  mRNA của  gen VEGF  ở  bệnh nhân  
ung thư phổi không tế bào nhỏ.
    Một nghiên cứu đánh giá sự biểu hiện mRNA của VEGF trên ba 
nhóm bệnh nhân bao gồm ung thư  biểu mô tế  bào vảy, ung thư 
biểu mô tuyến, và ung thư biểu mô tế bào không biệt hóa. Kết quả 
cho thấy trong 65% trường hợp thì biểu hiện mRNA của   VEGF 
cao   hơn   trong   mô   ung   thư   so   với   mô   bình   thường.   Biểu   hiện  
mRNA của  VEGF  cao hơn trong ung thư  biểu mô không phải tế 
bào vẩy và cao hơn  ở khối u với di căn hạch. Tương tự như vậy, 
nghiên cứu của chúng tôi cũng chỉ  ra rằng biểu hiện mRNA của  
VEGF  ở  máu ngoại vi cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê  ở  nhóm  
bệnh nhân UTP so với nhóm chứng. 


20
      Trong nghiên cứu này, chúng tôi không quan sát thấy mối liên  
quan của sự biểu hiện mRNA của VEGF đối với các đặc điểm lâm 
sàng như  rối loạn chức năng gan, rối loạn Glucose, mô bệnh học 
của khối u, giai đoạn của bệnh. Chúng tôi cũng chưa thấy sự khác 
biệt về độ biểu hiện mRNA của VEGF giữa các giai đoạn biệt hóa 
của khối u (p>0,05). Điều này cho thấy rằng  mức độ  biểu hiện 
của VEGF tăng có ý nghĩa giữa nhóm UTP với người khoẻ  mạnh 
(p<0,05) nhưng, chưa thấy sự  khác biệt với các yếu tố  lâm sàng, 
cận lâm sàng khác. 
     Trong nghiên cứu của chúng tôi, phân tích hiệu quả chẩn đoán  
xác định bệnh nhân UTP cho thấy biểu hiện mRNA của  VEGF có 
khả năng xác định bệnh nhân UTP với giá trị AUC=0,615.

     Do đó, nghiên cứu này cùng với các nghiên cứu trước đó chỉ  ra  
rằng đánh giá sự biểu hiện mRNA của  VEGF trong huyết tương là 
một biện pháp không can thiệp có thể  sử  dụng phối hợp với các 
phương pháp chẩn đoán khác để chẩn đoán sàng lọc UTP ở những 
nhóm nguy cơ  cao như   ở  những bệnh nhân có bệnh phổi, có tiền  
sử gia đình bị  UTP, hay ở những nhóm thường xuyên tiếp xúc với  
các tác nhân độc hại như  nhóm những người hút thuốc, nhóm lao  
động trong hầm mỏ. Tuy nhiên, có thể  sử  dụng yếu tố  này như 
một dấu ấn hữu hiệu để theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị trong  
UTP KTBN. 
4.2.3. Đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư  phổi không tế  bào  
nhỏ trong nghiên cứu
     Đột biến EGFR đóng vai trò hết sức quan trọng trong bệnh sinh  
UTP KTBN. Hơn nữa, đây là một đích phân tử trong việc sử dụng 
các thuốc ức chế phân tử nhỏ (TKIs) vào điều trị.
     Các nghiên cứu trước đây đã chỉ  ra: có khoảng trên 50 %  UTP 
KTBN  dạng  ung  thư   biểu  mô  tuyến  có  đột   biến  EGFR.   Trong  
nghiên cứu của chúng tôi có 51 trường hợp ung thư biểu mô tuyến 
được xác định đột biến EGFR và có 26 trường hợp xác định có đột  
biến, chiếm 51%. Mặc dù số lượng bệnh nhân được làm đột biến 
EGFR còn nhỏ, nhưng tỷ  lệ  gặp bệnh nhân có đột biến EGFR  
trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu 


21
trước đây.
4.2.4. Tỷ  lệ  nhiễm MCV  ở  bệnh nhân ung thư  phổi không tế  
bào nhỏ trong nghiên cứu
      Chúng tôi tiến hành xác định sự  có mặt của virus MCV trong  
các mô UTP và trong máu ngoại vi của bệnh nhân UTP. Kết quả 

cho thấy tỷ lệ nhiễm MCV  ở bệnh nhân UTP (25%) cao hơn có ý 
nghĩa thống kê so với nhóm chứng (5,9%). Kết quả phân tích mối  
liên quan cho thấy nhiễm MCV có liên quan đến UTP.  Ở  những 
người nhiễm MCV có nguy cơ  mắc UTP cao hơn 5,33 lần so với  
những người không nhiễm MCV (OR = 5,33). Kết quả nghiên cứu 
của chúng tôi cũng tương đồng với một số  nghiên cứu trước đây  
trên thế  giới. Một nghiên cứu trước đây đã cho thấy 30 trong số 
163 bệnh nhân ung thư  biểu mô tuyến và 2 trong số  8 bệnh nhân  
ung thư tế bào vẩy dương tính với MCV. 
      Đối với UTPKTBN nghiên cứu dịch tễ  học được thực hiện  ở 
Mỹ  và  châu  Âu đã  phát  hiện  DNA  MCV  ở   16,7%  (5/30),  4,7%  
(4/86) và 9,1% (10/110) bệnh nhân UTPKTBN. Gần đây, Hashida  
và cs  đã lần đầu tiên công bố tỉ lệ mắc MCV trong UTP châu Á và  
phát hiện DNA MCV trong 17,9% (20/112) bệnh nhân UTPKTBN ở 
Nhật Bản. Đặc biệt, nhóm nghiên cứu Nhật Bản đã tìm thấy hai  
trường hợp UTPKTBN bị nhiễm MCV mang dấu ấn đặc trưng của 
khối u. Các ca bệnh này có kháng nguyên LT biểu hiện trong các tế 
bào ung thư  và tích hợp bộ  gen virus NST của tế  bào ung thư.  
Trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ  lệ  nhiễm MCV  ở  người khỏe  
mạnh là 7,8% và ở nhóm bệnh nhân UTP là 25%, cao hơn nhiều so  
với các nghiên cứu của các tác giả trên thế giới.
4.3.  Mối   liên   quan  giữa  mức   độ   biểu   hiện  mRNA   của  gen 
CIZ1b, VEGF, đột biến EGFR với nhiễm virus Markel cell và 
một số  triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng  ở  bệnh nhân ung 
thư phổi không tế bào nhỏ.


22
4.3.1. Mối liên quan giữa biểu hiện mRNA của gen CIZ1b và  
VEGF với lâm sàng và cận lâm sàng  ở  ung thư  phổi không tế  

bào nhỏ
      Trong nghiên cứu này, chúng tôi không thấy có mối liên quan  
giữa biểu hiện mRNA của  CIZ1b  và VEGF với các chỉ  số  huyết 
học, ion đồ, các chỉ  số  bất thường của chức năng gan, chức năng 
thận và nồng độ Glucose. Điều này cho thấy sự biểu hiện mRNA 
của CIZ1b và VEGF ít có liên quan đến các biểu hiện cận lâm sàng 
ở các bệnh nhân UTP. 
      Bên cạnh đó chúng tôi cũng phân tích mối liên quan giữa biểu 
hiện mRNA của CIZ1b và VEGF với các đặc điểm cận lâm sàng 
khác như phân loại UTP, độ biệt hóa của khối u UTP và giai đoạn  
phát triển của bệnh. Kết quả phân tích cho thấy không nhận thấy 
có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa sự biểu hiện  mRNA của 
CIZ1b và VEGF với các dạng UTP khác nhau, độ  biệt hóa tế  bào 
cũng như sự tiến triển của bệnh. 
     Chúng tôi cũng tiến hành so sánh kết quả biểu hiện  mRNA của 
CIZ1b và VEGF giữa những bệnh nhân UTP có đột biến và nhóm 
bệnh nhân UTP không có đột biến trên gen EGFR. Tuy nhiên kết 
quả   so  sánh  cho  thấy   mức  độ  biểu  hiện  mRNA   của  CIZ1b  và 
VEGF  ở  huyết tương của hai nhóm bệnh nhân này không khác  
nhau có ý nghĩa thống kê. Điều này cho thấy biểu hiện mRNA của 
CIZ1b  và  VEGF  không có liên quan đến sự  xuất hiện đột biến  ở 
gen EGFR.
         Chúng tôi cũng tiến hành so sánh kết biểu hiện mRNA của  
CIZ1b  và  VEGF  giữa   những   bệnh   nhân   UTP   KTBN   có   nhiễm 
MCV và không nhiễm MCV. Tuy nhiên kết quả  so sánh cho thấy  
mức độ  biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF ở máu ngoại vi của 
hai nhóm bệnh nhân này không có sự khác biệt. Điều này cho thấy 
biểu hiện mRNA của CIZ1b và VEGF không có liên quan đến yếu 
tố MCV.
4.3.2. Mối liên quan giữa tình trạng nhiễm  MCV và đột biến  

23
EGFR ở ung thư phổi không tế bào nhỏ
           Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tình trạng nhiễm  
MCV có liên quan đến tỉ  lệ  đột biến gene  EGFR.  Ở  nhóm bệnh 
nhân UTPKTBN nhiễm MCV có tỷ  lệ  đột biến gen  EGFR (85%) 
cao hơn so với nhóm bệnh nhân không nhiễm MCV (29%), và sự 
khác biệt có ý nghĩa thống kê (P=0,0001). Có hai giả  thuyết giải 
thích cho mối tương quan này. Trước hết, sự đột biến vật chất di 
truyền của virus thường xuyên xảy ra với mục đích chống lại hệ 
thống bảo vệ của vật chủ hay các tác nhân chống virus, bởi vậy sự 
lây nhiễm virus tạo ra tính không  ổn định của genome, dẫn tới sự 
xuất hiện của các đột biến somatic gây phát sinh ung thư. Có thể 
nói rằng sự  lây nhiễm MCV làm tăng nguy cơ  phát sinh đột biến  
EGFR, từ  đó dẫn tới phát sinh UTP. Nghiên cứu của Xu và cs hỗ 
trợ cho điều này khi cho thấy nguy cơ đột biến EGFR cao hơn 5.71 
lần ở các dạng giải phẫu bệnh (95% CI: 2.03–16.04, P = 0.001) và  
7.84 lần ở dạng adenocarcinoma (95% CI: 2.54–24.25, P = 0.0004).  
Nghiên cứu của chúng tôi đưa ra kết quả những bệnh nhân nhiễm 
MCV có nguy cơ  đột biến gene EGFR cao hơn 13,8 lần so với  
bệnh nhân không nhiễm MCV (p=0,0001) với cỡ mẫu ít hơn so với 
nghiên cứu trên. Nếu như  mối liên hệ  này được chứng minh chặt 
chẽ hơn thì sự lây nhiễm MCV có thể được sử  dụng là một trong  
các yếu tố dự đoán sớm hay tiên lượng cho bệnh UTPKTBN, đặc  
biệt ở những người không có tiền sử hút thuốc. Giả thuyết thứ hai  
cho   rằng   sự   hoạt   hóa   con   đường   EGFR/PI3K/AKT   hoặc   con 
đường tín hiệu có liên quan tới EGFR khác như  Wnt/ ­catenin có 
thể   tạo  điều  kiện  cho  các  bước  nhất   định  trong  quá   trình  xâm 
nhiễm của MCV hay làm tăng quá trình tái bản của virus này. Để 

chứng minh giả thuyết này, cần nhiều các nghiên cứu khác tìm ra  
cơ chế lây nhiễm vào vật chủ của MCV. 
      Nghiên cứu gần đây chỉ  ra rằng MCV DNA được phát hiện ở 
30 bệnh nhân (18,0%) trong số  167 bệnh nhân và đột biến  EGFR 
được tìm thấy  ở  31 trên 127 bệnh nhân (24,4%). Đột biến EGFR 
được phát hiện thường xuyên hơn  ở  bệnh nhân dương tính với  
MCV so với bệnh nhân âm tính với MC. Sự  hiện diện của DNA  
MCV tương quan đáng kể với tiên lượng ung thư ở các nhóm bệnh 


24
nhân UTP. Những kết quả này cho thấy MCV có thể liên quan một 
phần đến sinh bệnh học và tiên lượng trong một số  trường hợp  
UTP.
      Nghiên cứu của chúng tôi lần đầu tiên đánh giá mối liên quan 
giữa tình trạng nhiễm MCV với mức độ  biểu hiện của hai gene 
VEGF và CIZ1b  ở  các bệnh nhân UTP KTBN. Tuy nhiên kết quả 
cho thấy tình trạng nhiễm MCV không liên quan có ý nghĩa thống 
kê với mức  độ  biểu hiện của   hai gene  VEGF  và  CIZ1b  ở  máu 
ngoại vi. 
KẾT LUẬN
1. Mức độ  biểu hiện  mRNA  của  gen  CIZ1b,  VEGF, đột biến 
EGFR  và tỷ  lệ  nhiễm virus Merkel cell  ở  bệnh nhân ung thư 
phổi không tế bào nhỏ.
         ­   Có sự  khác biệt về  mức độ  biểu hiện   mRNA  của hai gen 
CIZ1b và VEGF ở bệnh nhân UTP KTBN và người không bị UTP.
+  Mức độ  biểu hiện mRNA của gen CIZ1b  ở  bệnh nhân UTP 
KTBN là 10,5 ± 6,3 cao hơn rõ rệt so với nhóm chứng không bị ung 
thư phổi là: 7.,8 ±2,6 (p <0,05). 
 +  Mức độ  biểu hiện mRNA của gen VEGF  ở  bệnh nhân UTP 

KTBN là 2.3 ± 2.3 cao hơn so rõ rệt với nhóm chứng không bị UTP 
là: 1.5 ± 1.0 (p <0,05). 
     ­ Tỷ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến là  
51%,   trong   đó   thường   gặp   nhất   là   đột   biến   ở   exon   21,   chiếm  
25,49%, exon 19 chiếm 21,57%, còn lại là đột biến ở exon 19.
         ­ Tỷ  lệ  nhiễm virus Merkel cell  ở  bệnh nhân UTP KTBN là  
25%, trong khi  nhóm người bình thường bị  nhiễm MCV là 5,9%.  
Sự  khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm với p <0,05.  Ở 
những người nhiễm MCV có nguy cơ  mắc UTP cao hơn 5,33 lần  
so với những người không nhiễm MCV (OR = 5,33).
2. Mối liên quan giữa mức độ biểu hiện mRNA của gen CIZ1b, 
VEGF, đột biến EGFR với nhiễm virus Markel cell và một số 
triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi 
không tế bào nhỏ.
     Chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ biểu 


25
hiện mRNA của gen CIZ1b và VEGF giữa nhóm UTP có rối loạn 
huyết học, glucose máu, chức năng gan với nhóm UTP có các xét 
nghiệm bình thường (p>0,05).
     Chưa thấy có mối liên quan về  mức độ  biểu hiện mRNA của  
gen  CIZ1b  và  VEGF  với đặc điểm mô bệnh học khối u, mức độ 
biệt hóa, giai đoạn bệnh và tỷ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân UTP 
KTBN trong nhóm nghiên cứu (p>0,05).
         Chưa thấy mối liên quan giữa đột biến EGFR với giai đoạn 
bệnh, độ  biệt hoá tế  bào và các chỉ  số  Huyết học, Sinh hoá, các  
dấu ấn UTP.
      Chưa thấy mối liên quan của nhiễm virus Merkel cell  ở bệnh  
nhân UTP KTBN với giai đoạn bệnh, độ biệt hoá tế bào, các chỉ số 

Huyết học, Sinh hoá máu, các dấu ấn UTP.
      Ở nhóm bệnh nhân UTPKTBN nhiễm MCV có tỷ  lệ  đột biến 
gene EGFR (85%) cao hơn rõ rệt so với nhóm bệnh nhân không 
nhiễm   MCV   (29%),   khác   biệt   có   ý   nghĩa   thống   kê   (p=0,0001).  
Bệnh   nhân   UTPKTBN   nhiễm   MCV   có   nguy   cơ   đột   biến   gene 
EGFR cao hơn 13,8 lần so với nhóm bệnh nhân không bị  nhiễm  
MCV.
KIẾN NGHỊ
1. Cần nghiên cứu sự  biểu hiện mRNA của gen   CIZ1b  và  VEGF 
với số lượng mẫu lớn hơn, đặc biệt là với CIZ1b, để hiểu rõ hơn 
sự biểu hiện của gen CIZ1b và VEGF ở các bệnh nhân UTP KTBN 
và mối liên quan đến lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh UTP  
KTBN, đặc biệt là với độ biệt hoá và giai đoạn bệnh.
2. Vai trò của MCV trong UTP cần được nghiên cứu với số lượng  
mẫu lớn hơn trong đó có liên quan đến các đột biến EGFR, cơ chế 
lây nhiễm, xâm nhập của virus vào tế bào và theo dõi người khỏe 
mạnh bị nhiễm MCV.
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI
Do đề tài thực hiện thu thập mẫu nghiên cứu theo phương pháp 
chọn mẫu thuận tiện nên số lượng ung thư  biểu mô tuyến chiếm 
tới 91%. Đây chính là hạn chế  của đề  tài. Vì vậy, cần phải lựa  
chọn phương pháp thu thập mẫu theo công thức tính mẫu dựa trên  
tỷ lệ phân bố các type mô bệnh để nghiên cứu có tính đại diện cao