CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐỘNG MẠCH NGOẠI BIÊN.

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRI
BỆNH ĐỘNG MẠCH NGOẠI BIÊN
Từ viết tắt: PAD (peripheral artery diseases): bệnh ĐM ngoại biên. LEAD (lower extremity artery disease):
bệnh ĐM chi dưới. UEAD upper extremity artery disease): bệnh ĐM chi trên. CTA (computed tomography
angiography): chụp cắt lớp vi tính mạch máu. DUS (duplex ultrasonography): siêu âm Doppler mạch máu.
MRA(magnetic resonance angiography): chụp cộng hưởng từ mạch máu. DSA (digital subtraction
angiography): chụp mạch máu xóa nền. ABI ( ankle-brachial index): chỉ số cổ chân/cánh tay. CLI (critical
limb ischaemia): thiếu máu cục bộ chi nghiêm trọng. ALI (acute limb ischemia) thiếu máu cục bộ chi cấp
tính.

Bảng1. Khuyến cáo cho bệnh nhân PAD: điều trị cơ bản
Khuyến cáo
Tất cả bệnh nhân PAD có hút thuốc nên bỏ thuốc lá
Tất cả bệnh nhân PAD nên kiểm soát LDL <2.5mmol/l, tối ưu <

COR
I
I

LOE
B
C

I
IIa

A
B

̀/hoặc suy tim kèm theo
Kháng kết tập tiểu cầu được khuyến cáo cho những bệnh nhân

I

C

PAD có triệu chứng
Bệnh nhân PAD có đái tháo đường, nên giữ HbA1C ≤ 6.5%
Cần tiếp cận đa chuyên khoa để xác định chiến lược xử trí cho

I
I

C
C

1.8mmol/l, hoặc giảm ≥ 50% khi chưa đạt được mục tiêu
Tất cả bệnh nhân PAD nên kiểm soát HA ≤ 140/90mmHg
Thuốc chẹn beta không có chống chỉ định ở bệnh nhân LEAD ạch
máu chi dưới và cần được xem xét nếu có bệnh mạch vành va

bệnh nhân PAD

Bảng 2. Các khuyến nghị cho xử trí UEAD
Khuyến nghị

COR

LOE

Tái thông mạch máu được chỉ định ở những bệnh nhân có

I

C

I

C

ở những bệnh nhân có nguy cơ phẫu thuật thấp.
Tái thông mạch máu có thể được xem xét ở những bệnh nhân

IIa

C

không có triệu chứng với quá khứ hay tương lai bắc cầu vú-

IIb

C

triệu chứng
Khi tái thông mạch máu được chỉ định, chiến lược can thiệp
nội mạch ban đầu được khuyến cáo cho bệnh nhân có tổn
thương xơ vữa động mạch của chi trên.
Phẫu thuật được xem xét sau khi can thiệp nội mạch thất bại

vành hoặc để theo dõi huyết áp trong trường hợp tắc chi trên

2 bên.
Bảng 3. Các khuyến nghị trong chẩn đoán thiếu máu mạc treo mãn tính có triệu
chứng

Khuyến nghị
DUS được chỉ định như test chẩn đoán đầu tiên ở những

COR
I

LOE
A

bệnh nhân bị nghi ngờ bệnh động mạch mạc treo tràng trên
Khi DUS không kết luận được, CTA hoặc MRA tăng cường

I

B

gadolinium được chỉ định
Chụp mạch qua ống thông chỉ được chỉ định trong quá trình

I

C

COR
IIa

LOE
B

IIa

C

điều trị can thiệp nội mạch

Bảng 4. Các khuyến nghị trong xử trí bệnh động mạch mạc treo
Khuyến nghị
Tái thông mạch máu mạc treo tràng trên cần được xem xét ở
những bệnh nhân có bệnh động mạch mạc treo tràng trên có
triệu chứng.
Trong những trường hợp tái thông mạch máu,can thiệp nội


mạch nên được xem xét là chiến lược đầu tiên
Bảng 5. Các tình huống lâm sàng cần được xem xét chẩn đoán hẹp động
mạch thận

Biểu hiện lâm sàng
Khởi phát tăng huyết áp trước 30 tuổi và sau 55 tuổi
Tăng huyết áp với giảm kali máu, đặc biệt khi sử dụng thuốc lợi tiểu
Thiazide
Tăng huyết áp và có tiếng thổi ở bụng
Tăng huyết áp tiến triển nhanh (xấu đi đột ngột và dai dẳng của tăng huyết
áp được kiểm soát trước đó)
Tăng huyết áp kháng trị (thất bại của kiểm soát huyết áp mặc dù liều đầy đủ
các phác đồ ba thuốc thích hợp bao gồm một thuốc lợi tiểu)

Tăng huyết áp ác tính (tăng huyết áp với tổn thương đa cơ quan: suy thận
cấp tính, phù phổi, suy thất trái do tăng huyết áp, bóc tách động mạch chủ,
rối loạn thị giác hoặc thần kinh mới và / hoặc bệnh võng mạc tiến tiến)
Tăng ure huyết mới hoặc chức năng thận xấu đi sau khi dùng thuốc ức chế
men chuyển hoặc ức chế thụ thể
Giảm tưới máu thận không rõ nguyên nhân
Suy thận không rõ nguyên nhân
Bảng 6. Khuyến nghị cho chiến lược chẩn đoán hẹp động mạch thận
Khuyến nghị
DUS được khuyến nghị như một test hình ảnh đầu tiên để

I

LOE
B

thiết lập chẩn đoán hẹp động mạch thận
CTA (cho bệnh nhận có CrCl > 60ml/phút) được khuyến

I

B

cáo để thiết lập chẩn đoán hẹp động mạch thận
Chụp MRA ( cho bệnh nhận có CrCl > 30ml/phút) được

I

B

khuyến cáo để thiết lập chẩn đoán hẹp động mạch thận
Khi các chỉ số lâm sàng nghi ngờ là cao và kết quả của

I

C

các xét nghiệm không xâm lấn là chưa kết luận được,
chụp mach DSA được khuyến cáo như là một test chẩn

COR


đoán (chuẩn bị cho can thiệp) để thiết lập chẩn đoán hẹp
động mạch thận.
Xạ hình captopril thận, đo renin tĩnh mạch thận chọn lọc,

III

B

hoạt tính renin huyết tương, và việc test captopril không
được khuyến cáo như là xét nghiệm sàng lọc hữu ích để
thiết lập chẩn đoán hẹp động mạch thận.

Bảng 7. Khuyến nghị các chiến lược điều trị hẹp động mạch thận.
Khuyến nghị

COR

Điều trị nội khoa
Thuốc ức chế men chuyển,ức chế thụ thể angitensin II,ức

LOE
B

chế kênh calci là những thuốc có hiệu quả cho điều trị

I

tăng huyết áp liên quan với hẹp động mạch thận một bên.
Thuốc ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angitensin II là

III

B

IIb

B

động mạch.
Trong trường hợp chỉ định tạo hình mạch , đặt stent được

I

B

khuyến cáo trong hẹp động mạch thận lỗ vào do xơ vữa.
Can thiệp nội mạch của hẹp động mạch thận có thể được

IIb

B

xem xét ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Điều trị hẹp động mạch thận bằng nong bóng có hoặc

III

C

chống chỉ định trong hẹp nặng động mạch thận 2 bên và
những trường hợp thận độc nhất.
Điều trị nội mạch
Tạo hình mạch với ưu tiên đặt stent có thể được xem xét
trong trường hợp hẹp động mạch thận > 60% do xơ vữa

không đặt stent có thể được xem xét cho bệnh nhân với
hẹp động mạch thận với suy tim sung huyết hoặc phù phổi
đột ngột và chức năng tâm thu thất trái bảo tồn tái đi tái
tái lại, không giải thích được


Điều trị ngoại khoa
Phẫu thuật tái thông mạch máu được xem xét cho những

IIb

C

bệnh nhân đã phẩu thuật sữa chữa động mạch chủ,những
bệnh nhân với giải phẫu động mạch thận phức tạp hoặc
sau thất bại can thiệp nội mạch.

Bảng 8. Phân loại giai đoạn lâm sàng LEAD
Phân loại Fontaine
GĐ
Triệu chứng
I
Không triệu chứng
II
Đau cách hồi

↔
↔
↔

III
IV

↔
↔

Đau khi nghỉ
Loét,hoại tử

Phân loại Rutherford
Độ
Nhóm

Triệu chứng
0
0
Không triệu chứng
I
1
Đau cách hồi nhẹ
I
2
Đau cách hồi vừa
I
3
Đau cách hồi nặng
II
4
Đau khi nghỉ
III
5
Mất tổ chức ít
III
6
Loét,hoại tử

Bảng 9. Các khuyến nghị cho việc đo chỉ số mắt cá chân-cánh tay(ABI)
Khuyến nghị
Đo chỉ số ABI được chỉ định như là một test không xâm lấn

COR LOE
I
B

đầu tiên để sàng lọc và chẩn đoán LEAD.
Trong trường hợp động mạch mắt cá chân không bắt được
hoặc ABI> 1,4 phương pháp thay thế như các chỉ số ngón
chân/ cánh tay, phân tích dạng sóng doppler hoặc ghi nhận
thể tích doppler xung nên được sử dụng

I

B


Đo ABI: HA tâm thu mắt cá chân/ HA tâm thu khuỷu tay

Bảng 10. Khuyến cáo cho NPGS thảm lăn cho bệnh nhân LEAD
Khuyến cáo
NPGS thảm lăn được xem xét để đánh giá hiệu quả
điều trị trong việc cải thiện các triệu chứng khập

COR

LOE

IIa

A

IIa

B

khiễng cách hồi.
Trong trường hợp các triệu chứng điển hình hoặc
không điển hình gợi ý LEAD, NPGS thảm lăn nên
được xem xét để xác nhận chẩn đoán và / hoặc để định
lượng mức độ rối loạn chức năng ban đầu
Bảng 11. Các khuyến nghị test chẩn đoán cho bệnh nhân LEAD
Khuyến cáo
Phương pháp đánh giá không xâm lấn như đo áp lực
phân đoạn tâm thu và ghi thể tích xung, phép ghi biến

COR

LOE

I

B

I

A

đổi thể tích, lưu lượng kế Doppler và DUS được chỉ
định như một test đầu tiên để xác định và định vị tổn
thương trong LEAD
DUS và/hoặc CTA và/hoặc MRA được chỉ định để xác


định vị trí tổn thương động mạch chi dưới và xem xét

lựa chọn tái thông mạch máu.
Các dữ liệu từ các test chẩn đoán hình ảnh giải phẫu
nên luôn được phân tích kết hợp với các test về huyết

I

C

động trước khi có quyết định điều trị
Bảng 11. Phân loại tổn thương theo TASC II trong xử trí PAD
Tổn thương động mạch chủ-chậu
Loại tổn thương
Miêu tả
Type A
-Hẹp 1 bên hoặc 2 bên động mạch chậu chung
Type B

-Hẹp ≤ 3cm một hoặc 2 bên động mạch chậu ngoài
-Hẹp ngắn ≤ 3cm động mạch chủ đoạn dưới thận
-Tắc 1 bên động mạch chậu chung
-Hẹp 1 hoặc nhiều tổng cộng 3-10cm liên quan đến động
mạch chậu ngoài, không lan tới động mạch đùi chung.
-Tắc động mạch chậu ngoài 1 bên không liên quan đến

Type C

động mạch chậu trong hoặc động mạch đùi chung.
-Tắc động mạch chậu chung 2 bên
-Hẹp động mạch chậu ngoài 2 bên 3-10cm không lan tới
động mạch đuì chung.

-Hẹp động mạch chậu ngoài 2 bên lan tới động mạch chậu
chung
-Tắc động mạch chậu ngoài 1 bên liên quan đến gốc động
mạch chậu và/hoặc động mạch đùi chung.
-Tắc 1 bên động mạch chậu ngoài do canxi hóa nặng có
hoặc không có liên quan đến gốc động mạch chậu và/hoặc

Type D

động mạch đùi chung.
-Tắc động mạch chủ-chậu đoạn dưới động mạch thận
-Bệnh lan tỏa liên quan đến động mạch chủ và cả hai động


mạch chậu cần điều trị
-Hẹp lan tỏa nhiều liên quan đến 1 bên động mạch chậu
chung, động mạch chậu ngoài và động mạch đùi chung
-Tắc 1 bên cả động mạch chậu chung và động mạch chậu
ngoài
-Tắc 2 bên của động mạch chậu ngoài
-Hẹp động mạch chậu ở những bệnh nhân phình động
mạch chủ bụng cần điều trị mà không thuận lợi để can
thiệp nội mạch vị trí hoặc các tổn thương khác đòi hỏi phải
phẫu thuật mở động mạch chủ hoặc chậu
Tổn thương động mạch đùi khoeo
Loại tổn thương
Mô tả
Type A
-Hẹp 1 chỗ chiều dài ≤ 10cm
Type B

-Tắc 1 chỗ chiều dài ≤ 5cm
- Nhiều tổn thương (hẹp hoặc tắc) mỗi chỗ ≤ 5cm
- Hẹp hoặc tắc 1 chỗ ≤ 15cm không liên quan đến động
mạch khoeo dưới gối.
- Một hoặc nhiều tổn thương trong trường hợp không có
mạch chày sau liên tục để cải thiện lưu lượng cho cầu nối
đoạn xa
- Vôi hóa nặng tắc 1 đoạn ≤ 5cm

Type C

- Hẹp đơn độc động mạch khoeo
- Hẹp hoặc tắc nhiều chỗ tổng cộng > 15cm có hoặc không
có canxi hóa nặng
- Hẹp tái phát hoặc tắc mà cần điều trị sau khi can thiệp 2

Type D

lần
- Tắc mạn tính tổng cộng của động mạch đùi chung hoặc
động mạch đùi nông (> 20cm,liên quan đến động mạch
khoeo)


- Tắc mạn tính tổng cộng của động mạch khoeo và gần chỗ
mạch máu chia ba.
TASC (TransAtlantic Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease): Đồng
giữa các hiệp hội xuyên Đại Tây Dương trong xử trí PAD

Bảng 12. Các khuyến nghị cho tái thông mạch máu ở bệnh nhân có tổn
thương động mạch chủ-chậu
Khuyến nghị
COR
Khi tái thông mạch máu được chỉ định, chiến lược can thiệp I

LOE
C

nội mạch được khuyến nghị trước tiên cho những tổn
thương động mạch chậu type A-C
Tiếp cận can thiệp nội mạch thì đầu có thể được xem xét

IIb

C

đội ngũ giàu kinh nghiệm
Đặt stent thì đầu chứ không phải là stent tạm thời được xem IIb

C

trong những tổn thương động mạch chậu type D ở những
bệnh nhân có bệnh nặng đi kèm nếu được thực hiện bởi 1

xét cho những bệnh nhân tổn thương động mạch chủ-chậu.

Bảng 13. Các khuyến nghị cho tái thông mạch máu có tổn thương động
mạch đùi khoeo.

Khuyến nghị
Khi tái thông mạch máu được chỉ định, chiến lược can

COR
I

LOE
C

thiệp nội mạch trước tiên được khuyến nghị cho những
tổn thương động mạch đùi-khoeo TASC A-C
Đặt stent thì đầu nên được xem xét với những tổn thương IIa

A

động mạch đùi-khoeo type B
Tiếp cận can thiệp nội mạch thì đầu có thể được xem xét

C

IIb


trong những tổn thương động mạch đùi-khoeo type D ở
những bệnh nhân có bệnh nặng đi kèm và được thực hiện
bởi 1 ê kíp can thiệp giàu kinh nghiệm
Bảng 14. Các khuyến nghị cho tái thông mạch máu có tổn thương động
mạch khoeo

Khuyến nghị

Khi tái thông mạch máu trong phân khúc động mạch khoeo

COR LOE
IIa
C

được chỉ định,can thiệp nội mạch là chiến lược đầu tiên nên
được xem xét
Với tổn thương động mạch khoeo, nong mạch là kỹ thuật

IIa

C

được chọn, đặt stent nên chỉ được xem xét trong những
trường hợp nong mạch qua da (PTA) chưa đủ hiệu quả.
PTA (Percutaneous Transluminal Angioplasty) : nong mạch qua da

Bảng 15. Khuyến nghị cho phẫu thuật tái thông mạch máu cho LEAD
Khuyến nghị
Khi phẫu thuật được chỉ định để tái thông những tổn

COR
I

LOE
A

thương dưới động mạch chậu, ghép tĩnh mạch hiển tự
thân là cầu nối được lựa chọn.

Bảng 16. Khuyến nghị điều trị chống tiểu cầu và chống đông sau tái thông mạch
máu

Khuyến nghị
Điều trị kháng tiểu cầu với aspirin được khuyến cáo

COR

LOE

trong tất cả các bệnh nhân với tạo hình mạch trong PAD

I

C

để giảm nguy cơ biến cố mạch máu toàn thân


Điều trị kháng tiểu cầu kép với aspirin và một thuốc ức
chế P2Y12 cho ít nhất một tháng được khuyến cáo sau

I

C

I

A

IIb

B

IIb

B

đặt stent BMS động mạch dưới bẹn
Điều trị kháng tiểu cầu hoặc kết hợp aspirin và
dypyridamol được khuyến cáo sau phẫu thuật bắc cầu
động mạch dưới bẹn
Điều trị thuốc chống đông với thuốc đối kháng vitamin K
có thể được xem xét sau khi phẫu thuật bắc cầu động
mạch dưới bẹn bằng ghép tĩnh mạch tự thân
Điều trị kháng tiểu cầu kép với aspirin và clopidogrel có
thể được xem xét trong trường hợp bắc cầu động mạch
dưới gối với một mảnh ghép nhân tạo.


Sơ đồ 3 Xử trí đau khập khiểng cách hồi.


Bảng 17. Các khuyến nghị đối với bệnh nhân đau khập khiểng cách hồi
Khuyến nghị
Liệu pháp tập thể dục có giám sát được chỉ định
Liệu pháp tập thể dục không giám sát được chỉ định khi

COR
I

I

LOE
A
A

không khả thi hoặc không thể.
Những bệnh nhân với đau khập khiểng cách hồi có triệu

IIb

A

IIa

C

chứng ảnh hưởng đến hoạt động sống hằng ngày thì liệu
pháp dùng thuốc được xem xét
Những bệnh nhân đau khập khiểng cách hồi cải thiện ít
sau khi điều trị bảo tồn thì tái thông mạch máu nên được
xem xét
Ở bệnh nhân đau khập khiểng cách hồi nặng ảnh hưởng
đến sinh hoạt hàng ngày với các tổn thương thủ phạm

IIa

C

III

C

nằm ở động mạch chủ / động mạch chậu, tái thông mạch
máu (can thiệp nội mạch hoặc phẫu thuật) cần được xem
xét là lựa chọn điều trị đầu tiên cùng với xử trí các yếu tố
nguy cơ.
Liệu pháp tế bào gốc/ gen không được chỉ định

Bảng 18. Bệnh cảnh thiếu máu cục bộ chi nghiêm trọng (CLI)
Đánh
giá

Đặc điểm

Bệnh cảnh đến khi
CLI

Nhận xét


Tiền sử

Thời gian

> 2 tuần

xuất hiện

Cần morphine để kiểm

soát đau

các triệu
chứng và
dấu hiệu
lâm sàng
Triệu

của CLI
Đau khi

ngón chân, bàn chân

đặc biệt là khi nâng chân

chứng

nghỉ

trước

(trong giấc ngủ ban đêm) ,
đau / chuột rút bắp chân
không phải là biểu hiện
lâm sàng của CLI

Tổn thương

Quanh móng, ngón

thiếu máu

chân, gót chân,

cục bộ
Nhiễm

xương nhô
Biến chứng thứ phát: viêm

trùng
Thăm dò

và nhiễm trùng
Xét nghiệm dương tính

kiểm tra

xác định viêm tủy xương

xương

với độ đặc hiệu và độ nhạy

Huyết

Áp lực mắt

<50mmHg hoặc

cao.
Cộng với đau khi nghỉ

động

cá chân

<70mmHg

Cộng với thiếu máu cụ bộ

tuyệt đối
Áp lực ngón <30mmHg

Được đo bằng sự hiện diện

cái tuyệt đối

của calcinosis trung gian
(không đè ép hoặc tăng áp
lực giả tạo mắt cá chân,
ABI> 1,4)


Áp lực oxy

<30mmHg

qua da

ước tính chữa lành vết
thương, dao động đáng kể

Bảng 19. Các khuyến nghị xử trí CLI
Khuyến nghị
Để cứu chi, tái thông mạch máu được chỉ định bất cứ khi

COR
I

LOE
A

nào có tính khả thi về mặt kỹ thuật.
Khi khả thi về mặt kỹ thuật,can thiệp nội mạch nên được

IIb

B

xem xét lựa chọn đầu tiên
Nếu tái thông mạch máu không khả thi, Prostanoids nên

IIb

B

được xem xét.

Xử trí CLI
Đau khi nghỉ

Thiếu máu cục bộ,hoại tử

Kiểm soát đau (morphine)

Kiểm soát đau (morphine),
Chăm sóc vết thương,điều
trị nhiễm trùng(kháng sinh)

Tái thông mạch máu khẩn
Khả thi

Lâm sàng và không xâm lấn
đánh giá kết quả huyết động

Thất bại kỹ thuật,can
thiệp nội mạch không
phù hợp
Phẫu thuật tái thông mạch
máu

Không thuận lợi

Làm lại thủ tục( can thiệp
nội mạch hoặc phẫu thuật)

Tái thông mạch máu
nội mạch

Không khả thi

Thuận lợi

Kiểm soát các yếu tố nguy
cơ tim mạch,cắt lọc,giày
thích ứng(loại bỏ trọng
lượng đè lên tổn
thương),theo dõi

Kiểm soát các yếu tố
nguy cơ tim mạch,kiểm
soát đau (morphine),
chăm sóc vết thương.
Prostaglandin, xem xét
kích thích tủy sống

Đoạn chi
Phục hồi
chức năng


Bảng 20. Bảng phân loại lâm sàng thiếu máu cục bộ chi cấp tính (ALI)
Độ

Nhóm

I

Còn hoạt

Mất cảm
giác
không

IIA

động
Đe dọa nhẹ

Không

Vận động
kém
không

Tiên lượng

không

Cứu được nếu điều

hoặc tối

Không đe dọa cấp

trị kịp thời

thiểu

(ngón
IIb

III

chân)
Hơn các

nhẹ / vừa

Cứu được nếu được

ngón

phải

tái thông mạch máu

Không thể

chân
Sâu, mất

Sâu, liệt,

kịp thời
mất mô lớn

đảo ngược

cảm giác

co cứng

đoạn chi,tổn

Đe dọa cấp

thương thần kinh
vĩnh viễn không thể
tránh khỏi


Bảng 21. Những khuyến cáo cho ALI
Khuyến nghị
Tái thông mạch máu khẩn cấp được chỉ định cho ALI với

COR LOE
I
A

mức đe dọa sống còn ( gđ 2)
Trong trường hợp điều trị can thiệp nội mạch khẩn cấp, tiêu
huyết khối qua ống thông kết hợp với loại bỏ cục máu đông

I

B

cơ học được chỉ định để làm giảm thời gian tái tưới máu

Phẫu thuật được chỉ định ở những bệnh nhân ALI với khiếm

I

B

khuyết cảm giác hay vận động nặng( gđ IIb)
Tất cả những bệnh nhân ALI, điều trị kháng đông vớ heparin

I

C

nên được sử dụng càng sớm càng tốt
Can thiệp nội mạch nên được xem xét cho những bệnh nhân

IIa

A

ALI với triệu chứng khởi phát < 14 ngày mà không có khiếm
khuyết cảm giác hay vận động.


Xử trí ALI

Còn sống

Chi bị đe dọa

Không thể cứu vãn

Kháng đông

Kháng đông

Đoạn chi

Test/ Đánh giá rủi ro

Chẩn đoán hình ảnh
khẩn cấp

CĐHA bán
khẩn cấp

Quyết định

Hút huyết khối qua ống thông-phẫu thuật

Tiến hành khả thi

Không khả thi

Tổn thương cơ bản

không

có

Can thiệp nội mạch tái thông
mạch máu
Khả thi-Thực hiện

Không khả thi

Tái thông mạch máu hở

Khả thi-Thực hiện

Không khả thi

Điều trị nội khoa

Tài liệu tham khảo:
ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. The Task Force on the Diagnosis and
Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal
(2011) 32, 2851–2906