Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục bằng màng lọc oxiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
-----------

PHẠM QUỐC DŨNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKIN HUYẾT
TƯƠNG TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC BẰNG MÀNG LỌC
OXIRIS Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
-----------

PHẠM QUỐC DŨNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKIN HUYẾT
TƯƠNG TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC BẰNG MÀNG LỌC
OXIRIS Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN

Chuyên ngành: Gây mê – Hồi sức
Mã số: 62.72.01.22

Người hướng dẫn:
1.
2.

TS. Đỗ Quốc Huy
PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa

Hà Nội - 2020


LỜI CÁM ƠN
Sau thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này,
tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới:
-

Ban Giám đốc Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, Viện

nghiên cứu Khoa học Y Dược Lâm sàng 108, Ban Giám đốc Bệnh
viện Bạch Mai, Ban Giám đốc Bệnh viện Chợ Rẫy, Ban Giám đốc
Bệnh viện Nhân dân 115, Ban Giám đốc Bệnh viện Quận Thủ Đức
đã tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu sinh.
-

PGS.TS. Trần Duy Anh, nguyên Giám Đốc Bệnh Viện Trung ương

Quân đội 108, nguyên Viện Trưởng Viện NCKH YDLS 108, một người thầy
đáng kính, đã dành tình cảm thương yêu, động viên và dìu dắt bao thế hệ

học trò trong chuyên ngành Gây mê Hồi sức trên toàn quốc.

-

TS.BS. Đỗ Quốc Huy, Phó Giám Đốc Bệnh viện Nhân dân 115,

Trưởng Bộ môn Hồi sức Cấp cứu và Chống độc trường Đại học Y Khoa
Phạm Ngọc Thạch, người Thầy đã trực tiếp chỉ dẫn, động viên tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án này.
- PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa, nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Gây mê Hồi
sức

- Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người Cô giàu tình cảm đã động
viên và chỉ bảo tận tình trong quá trình học tập và thực hiện luận án.

-

Xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng chấm

luận án đã đóng góp kiến quy báu để tôi hoàn thiện luận án này.
-

Xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Phòng Đào Tạo Sau Đại học,

Bộ môn Gây mê Hồi sức - Viện NCKH YDLS 108, Khoa Gây mê Hồi sức

- Bệnh viện TWQĐ 108, các nhà khoa học và các tập thể đơn vị
trong chuyên ngành Gây mê Hồi sức đã tận tình đóng góp cho tôi
những kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận án này.
i

-

Xin trân trọng cảm ơn tập thể cán bộ Khoa Hồi sức tích cực và chống

độc Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Nhân dân 115, Bệnh viện Quận Thủ đã tạo
mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong quá trình làm việc và học tập.

-

Xin được trân trọng biết ơn đến các bệnh nhân, người nhà bệnh

nhân đã tình nguyện tham gia và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này.
-

Cuối cùng, xin giành tình cảm biết ơn chân thành đến gia đình, bạn bè

và các đồng nghiệp đã luôn động viên khích lệ, chia sẽ khó khăn giúp tôi tự tin
hơn trong cuộc sống cũng như trong học tập và nghiên cứu khoa học.

Hà Nội, ngày tháng năm 2020
Phạm Quốc Dũng

ii


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Quốc Dũng, nghiên cứu sinh của Viện Nghiên Cứu
Khoa Học Y Dược Lâm Sàng 108, chuyên ngành: Gây mê Hồi sức,

mã số: 62720122, xin cam đoan:
1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

dẫn của (Thầy) TS. BS. Đỗ Quốc Huy và (Cô) PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa.

2.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào

khác đã được công bố tại Việt Nam.
3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày

tháng năm 2020

Người cam đoan

Phạm Quốc Dũng

iii

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ các ký hiệu, các từ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
Danh mục các hình ảnh
MỤC LỤC................................................................................................................................. iv
CÁC TỪ VIẾT TẮT.......................................................................................................... viii
DANH MỤC CÁC BẢNG............................................................................................... xii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ...................................................................... xv
DANH MỤC CÁC HÌNH, ẢNH................................................................................... xvi
ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................... 3
1.1. Đại cương về cytokin............................................................................................. 3
1.1.1. Định nghĩa................................................................................................................ 3
1.1.2. Tính chất chung của cytokin...................................................................... 3
1.1.3. Lịch sử về cytokin.............................................................................................. 3
1.1.4. Phân loại cytokin................................................................................................ 5
1.1.5. Các cytokin gây viêm và kháng viêm................................................... 7
1.1.6. Hội chứng phóng thích cytokin và cơn bão cytokin.................8
1.1.7. Một số cytokin trong nghiên cứu......................................................... 12
1.2. Đại cương về sốc nhiễm khuẩn................................................................... 16
1.2.1. Định nghĩa............................................................................................................. 16
1.2.2. Cơ chế sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn 19

1.2.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của sốc nhiễm khuẩn...22
iv

1.2.4. Điều trị sốc nhiễm khuẩn........................................................................... 25
1.3. Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục bằng màng lọc oXiris
....................................................................................................................................................... 25
1.3.1. Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) trong hỗ trợ điều trị

sốc nhiễm khuẩn............................................................................................................ 25
1.3.2. Màng lọc oXiris.................................................................................................. 31
1.3.3. Các nghiên cứu trong nước và ngoài nước về lọc máu tĩnh mạch-tĩnh

mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris........................................................ 33
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........37
2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 37
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn...................................................................................... 37
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.......................................................................................... 38
2.1.3. Tiêu chuẩn loại ra khỏi nghiên cứu.................................................... 38
2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................... 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................................... 38
2.2.2. Phương pháp tính cỡ mẫu........................................................................ 38
2.2.3. Phương tiện nghiên cứu............................................................................ 39
2.2.4. Cách thức tiến hành nghiên cứu.......................................................... 41
2.3. Nội dung nghiên cứu và các chỉ tiêu đánh giá................................. 52
2.3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu................................. 52
2.3.2. Mục tiêu 1: Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong

lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.
..................................................................................................................................................... 53
2.3.3. Mục tiêu 2: Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của
bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris. . 54

2.4. Các tiêu chuẩn chẩn đoán sử dụng trong nghiên cứu...............56
2.4.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn........................................ 56
2.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tạng............................................................ 56
2.4.3. Tiêu chuẩn ngừng lọc máu liên tục.................................................... 57
2.4.4. Chỉ số thuốc vận mạch................................................................................ 57


v


2.4.5. Giá trị bình thường của các cytokin trong nghiên cứu........58
2.4.6. Tỉ lệ thải các cytokin trong máu............................................................ 58
2.4.7. Các thang điểm đánh giá mức độ nặng........................................... 58
2.5. Xử lý số liệu............................................................................................................... 61
2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.............................................................................. 62
2.7. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu............................................................................... 62
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................. 64
3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nghiên cứu................................... 64
3.2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục

bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn...................73
3.2.1. Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 trong huyết

tương..................................................................................................................................... 73
3.2.2. Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 trong dịch lọc

thải ra..................................................................................................................................... 84
3.3. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sốc

nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris.......84
3.3.1. Sự thay đổi một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong quá

trình lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris.
..................................................................................................................................................... 84

3.3.2. Kết quả điều trị và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan

đến tử vong ở nhóm bệnh nghiên cứu.......................................................... 87
3.3.3. Mối liên quan của cytokin với tử vong............................................. 91
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.............................................................................................. 95
4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân nghiên cứu............................................... 95
4.1.1. Đặc điểm chung về tuổi, giới.................................................................. 95
4.1.2. Tiền sử bệnh ở nhóm nghiên cứu....................................................... 96
4.1.3. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn nguyên phát............................................ 96
4.1.4. Các thông số liên quan đến lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục ở

nhóm nghiên cứu.......................................................................................................... 98
vi


4.1.5. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm nghiên cứu.
..................................................................................................................................................... 99

4.1.6. Các thang điểm đánh giá độ nặng..................................................... 103
4.2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục

bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.................104
4.2.1. Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 trong huyết

tương................................................................................................................................... 105
4.2.2. Sự thay đổi nồng độ TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10 trong dịch lọc

thải ra................................................................................................................................... 111
4.2.3. Mối liên quan cytokin với mức độ nặng........................................ 112
4.3. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sốc

nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris.....114
4.3.1. Sự thay đổi một số lâm sàng và cận lâm sàng trong quá trình lọc máu

tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục sử dụng màng lọc oXiris..................114
4.3.2. Kết quả điều trị, biến chứng trong quá trình lọc máu liên tục và một

số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tử vong.............120
KẾT LUẬN........................................................................................................................... 126
KIẾN NGHỊ........................................................................................................................... 128
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN...................................................... 129
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Phiếu nghiên cứu
PHỤ LỤC 2: Quy trình kỹ thuật lọc máu tĩnh mạch - tĩnh mạch liên tục

trong sốc nhiễm khuẩn
PHỤ LỤC 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
PHỤ LỤC 4: Hướng dẫn thở máy
PHỤ LỤC 5: Điều trị sốc nhiễm khuẩn

vii

TIẾNG VIỆT
HATB
HAĐMTB
HATT
LMLT
KTC 95%
NKH
RLCN
SNK

TIẾNG ANH
ACCP/SCCM

AKI

APACHE

ARDS

AUC

CARS
CI



CAH-CHDF

CLR
CHF

CHDF

CVVH

CVVHDF

CRRT

DAMPs

DIC

HMGB1

IHD
IL
LPS
LTA
MODS


ix


MOF
MOST

NF-kB

NLR

PAMPs

PMX-DHP

PRRs
PTC
RIG-1 like
receptors

ROC

SCCM
ScvO2
SIRS


x


SOFA

SSC
SvO2
Th1 (T helper 1)
Th2 (T helper 2)
TLRs
TNF

xi


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Hệ thống phân độ CRS sửa đổi.......................................................... 9
Bảng 1.2. Thuốc vận mạch liều cao (sử dụng liên tục ≥ 3 giờ)........10
Bảng 1.3. Thuật ngữ và phân loại quốc tế về bệnh tật........................... 18
Bảng 1.4. Các loại thiết bị hấp phụ....................................................................... 30
Bảng 1.5. Các nghiên cứu trên thế giới về lọc máu liên tục sử dụng màng lọc

oXiris trong điều trị sốc nhiễm khuẩn................................................................ 34
Bảng 2.1. Phân loại tổn thương thận cấp theo tiêu chuẩn RIFLE. .37
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo bệnh viện.............................................. 64
Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo tuổi............................................................ 65
Bảng 3.3. Kết quả điều trị ở nhóm bệnh nghiên cứu..............................66
Bảng 3.4. Bệnh lý nền của nhóm bệnh nghiên cứu................................. 66
Bảng 3.5. Đặc điểm ổ nhiễm khuẩn nguyên phát....................................... 67
Bảng 3.6. Kết quả cấy máu và các chủng vi khuẩn được định danh của nhóm

bệnh nghiên cứu................................................................................................................ 67
Bảng 3.7. Các thông số liên quan đến lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục của

nhóm bệnh nghiên cứu................................................................................................. 68
Bảng 3.8. Đặc điểm huyết động ở nhóm bệnh nghiên cứu................68
Bảng 3.9. Số lượng các tạng suy theo Knaus của nhóm bệnh nghiên cứu.
............................................................................................................................ 69

Bảng 3.10. Đặc điểm các tạng suy........................................................................ 69
Bảng 3.11. Đặc điểm huyết học ở nhóm nghiên cứu.............................. 70
Bảng 3.12. Đặc điểm sinh hóa ở nhóm bệnh nghiên cứu....................71

Bảng 3.13. Đặc điểm khí máu ở nhóm bệnh nghiên cứu.....................72
Bảng 3.14. Thang điểm đánh giá độ nặng ở nhóm bệnh nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 73

Bảng 3.15. Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ TNF-α.............74
Bảng 3.16. Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-1b máu....75
Bảng 3.17. Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-6 máu.......76
xii


Bảng 3.18. Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-8 máu.......77
Bảng 3.19. Kiểm định phân phối chuẩn cho nồng độ IL-10 máu.....78
Bảng 3.20. Nồng độ các cytokin huyết tương khi bắt đầu lọc máu liên tục bằng

màng lọc oXiris................................................................................................................... 78
Bảng 3.21. Sự thay đổi nồng độ TNF-α huyết tương ở nhóm nghiên cứu. 79

Bảng 3.22. Sự thay đổi nồng độ IL-1b huyết tương ở nhóm nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 79

Bảng 3.23. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-1b ở các thời điểm. . 79

Bảng 3.24. Sự thay đổi nồng độ IL-6 huyết tương ở nhóm nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 80
Bảng 3.25. Sự thay đổi nồng độ IL-8 huyết tương ở nhóm nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 80
Bảng 3.26. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-8 ở các thời điểm.
......................................................................................................................................................... 80
Bảng 3.27. Sự thay đổi nồng độ IL-10 huyết tương ở nhóm nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 81

Bảng 3.28. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-10 ở các thời điểm. . 81
Bảng 3.29. Sự thay đổi một số nồng độ cytokin trong dịch lọc thải ra ở nhóm

bệnh nghiên cứu................................................................................................................ 84
Bảng 3.30. Sự thay đổi huyết động ở nhóm bệnh nghiên cứu........85
Bảng 3.31. Sự thay đổi sinh hóa ở nhóm bệnh nghiên cứu..............85
Bảng 3.32. Sự thay đổi khí máu ở nhóm bệnh nghiên cứu................86
Bảng 3.33. Sự thay đổi diễn tiến suy tạng ở nhóm bệnh nghiên cứu.
......................................................................................................................................................... 87

Bảng 3.34. Các biến chứng về kỹ thuật............................................................ 88
Bảng 3.35. Biến chứng rối loạn điện giải......................................................... 88
Bảng 3.36. Biến chứng khác..................................................................................... 88
Bảng 3.37. Các yếu tố lâm sàng liên quan đến tử vong........................89
Bảng 3.38. Một số yếu tố cận lâm sàng liên quan đến tử vong ở nhóm bệnh

nghiên cứu............................................................................................................................. 89
Bảng 3.39. Sự thay đổi của tần số mạch liên quan đến tử vong....90
Bảng 3.40. Sự thay đổi của huyết áp trung bình liên quan đến tử vong ở nhóm

nghiên cứu............................................................................................................................. 90


xiii


Bảng 3.41. Sự thay đổi điểm SOFA liên quan đến tử vong ở nhóm nghiên cứu.

91
Bảng 3.42. Nồng độ các cytokin huyết tương ở thời điểm bắt đầu lọc máu liên

tục (T1) liên quan đến tử vong................................................................................. 91
Bảng 3.43. Sự thay đổi của TNF-α huyết tương liên quan đến tử vong.
......................................................................................................................................................... 92

Bảng 3.44. Sự thay đổi của IL-1b huyết tương liên quan đến tử vong.
......................................................................................................................................................... 92

Bảng 3.45. Sự biến đổi của IL-6 huyết tương liên quan đến tử vong.
......................................................................................................................................................... 92

Bảng 3.46. Sự thay đổi của IL-8 huyết tương liên quan đến tử vong.
......................................................................................................................................................... 93

Bảng 3.47. Sự thay đổi của IL-10 huyết tương liên quan đến tử vong.
......................................................................................................................................................... 93

Bảng 3.48. Giá trị tiên lượng tử vong của IL-1b và IL-6 tại thời điểm lọc máu

liên tục 48 giờ...................................................................................................................... 94


xiv


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Sự thay đổi TNF-α ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. 12
Biểu đồ 1.2. Sự thay đổi IL-1b ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết....13
Biểu đồ 1.3. Sự thay đổi IL-6 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết......14
Biểu đồ 1.4. Sự thay đổi IL-8 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết......15

Biểu đồ 1.5. Sự thay đổi IL-10 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết....16
Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới...................................................................................... 65
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có tổn thương thận cấp và suy

thận cấp.................................................................................................................................... 71
Biểu đồ 3.3. Biểu đồ box-plot nồng độ TNF-α ở các thời điểm........73
Biểu đồ 3.4. Biểu đồ box-plot nồng độ IL-1b máu ở các thời điểm.
......................................................................................................................................................... 74

Biểu đồ 3.5. Biểu đồ box-plot nồng độ IL-6 ở các thời điểm.............75
Biểu đồ 3.6. Biểu đồ box-plot nồng độ IL-8 ở các thời điểm.............76
Biểu đồ 3.7. Biểu đồ box-plot nồng độ IL-10 ở các thời điểm..........77
Biểu đồ 3.8. Tỉ lệ % thải TNF-α trong máu ở các thời điểm trong LMLT
......................................................................................................................................................... 81

Biểu đồ 3.9. Tỉ lệ % thải IL-1b trong máu ở các thời điểm trong LMLT
......................................................................................................................................................... 82

Biểu đồ 3.10. Tỉ lệ % thải IL-6 trong máu ở các thời điểm LMLT.....82
Biểu đồ 3.11. Tỉ lệ % thải IL-8 trong máu ở các thời điểm LMLT.....83
Biểu đồ 3.12. Tỉ lệ % thải IL-10 trong máu ở các thời điểm LMLT. .83
Biểu đồ 3.13. Tỉ lệ bệnh nhân sống và tử vong trong nhóm bệnh nhân nghiên

cứu............................................................................................................................................... 87
Biểu đồ 3.14. Đường cong ROC của IL-1b và IL-6 tại thời điểm lọc máu liên

tục 48 giờ trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân nghiên cứu........94


xv