Tìm hiểu về bệnh xơ gan và cách phòng tránh, chữa trị bệnh xơ gan

TRƯỜNG ĐẠI HỌC
KHOA
======

TIỂU LUẬN
HỌC PHẦN:
ĐỀ TÀI: “TÌM HIỂU VỀ BỆNH XƠ GAN VÀ CÁCH
PHÒNG TRÁNH, CHỮA TRỊ BỆNH XƠ GAN”

Giảng viên hướng dẫn

1

Sinh viên thực hiện
Mã SV:
Lớp:


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài em đã gặp rất nhiều khó khăn và bỡ
ngỡ. Nếu không có sự hướng dẫn, giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô và các
bạn, em khó có thể hoàn thành bài tiểu luận này.
Đầu tiên em xin gởi lời cám ơn chân thành đến thầy giáo ….. người
trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành bài tiểu luận này. Em muốn gửi lời
cảm ơn các thầy, cô và các bạn trường Đại học…., đặc biệt là các bạn
khoa …… đã cùng em sát cánh và trải nghiệm.
Xin chân thành cảm ơn !
…, tháng.. năm ..
Sinh viên thực hiện:

2

Tiểu luận

GVHD:

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT............................................................................................0
PHẦN A: MỞ ĐẦU.................................................................................................................. 1
1. ĐẶT VẤN ĐỀ........................................................................................................................1
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU...................................................................................................1
3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................1
4. BỐ CỤC ĐỀ TÀI................................................................................................................... 1
PHẦN B: NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................2
I. Sơ lược về bệnh xơ gan.........................................................................................................2
1. Bệnh xơ gan là gì?..................................................................................................................2
2. Khái quát về tình trạng bệnh xơ gan hiện nay........................................................................3
3. Đặc điểm giải phẫu.................................................................................................................3
3.1. Hình thể ngoài..................................................................................................................3
3.2. Cấu tạo..............................................................................................................................4
3.3. Đường dẫn mật ngoài gan................................................................................................4
3.4. Mạch máu của gan............................................................................................................5
4. Nguyên nhân...........................................................................................................................6
4.1. Xơ gan do rượu.................................................................................................................6
4.2. Xơ gan do nhiễm trùng.....................................................................................................6
4.3. Xơ gan do biến dưỡng......................................................................................................7
4.4. Xơ gan do rối loạn miễn dịch...........................................................................................7
4.4.1. Xơ gan mặt nguyên phát............................................................................................7
4.4.2. Viêm gan tự miễn.......................................................................................................7
4.5. Xơ gan học....................................................................................................................... 7

3

4.5.1. Xơ gan mật thử phát...................................................................................................8
4.5.2. Tắc mạch....................................................................................................................8
4.6. Xơ gan do thuốc............................................................................................................... 8

SV:

0


Tiểu luận

GVHD:

4.7. Các nguyên nhân khác chưa được chứng minh............................................................... 8
5. Phân loại................................................................................................................................. 8
6. Cơ chế.....................................................................................................................................8
7. Giải phẫu bệnh xơ gan..........................................................................................................18
8. Lâm sàng...............................................................................................................................21
8.1. Giai đoạn còn bù............................................................................................................21
8.1.1. Triệu chứng cơ năng.................................................................................................21
8.1.2. Triệu chứng thực thể................................................................................................21
8.2. Giai đoạn mất bù............................................................................................................21
8.2.1. Hội chứng suy gan................................................................................................... 21
8.2.2. Hội chứng tăng áp tĩnh mạch cửa............................................................................21
9. Cận lâm sàng........................................................................................................................22
9.1. Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa............................................................................ 22
9.1.1. Đo áp lực tĩnh mạch cửa..........................................................................................22
9.1.2. Đường kính tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch lách.............................................................22

9.1.3. Nội soi ổ bụng..........................................................................................................22
9.2. Hội chứng suy gan..........................................................................................................22
9.3. Hội chứng viêm..............................................................................................................22
9.4. Hội chứng huỷ tế bào gan.............................................................................................. 22
9.5. Hội chứng thiếu máu......................................................................................................22
9.6. Các xét nghiệm ghi hình.................................................................................................22
9.7. Sinh thiết gan..................................................................................................................23
10. Chuẩn đoán xác định..........................................................................................................23
11. Chuẩn đoán phân biệt.........................................................................................................23
4

11.1. Suy dưỡng.....................................................................................................................23
11.2. Thận hư.........................................................................................................................23
11.3. Lao màng bụng.............................................................................................................23

SV:

0


Tiểu luận

GVHD:

11.4. U ác tính ổ bụng...........................................................................................................23
11.5. Ung thư gan..................................................................................................................23
12. Tiến triển, biến chứng.........................................................................................................24
12.2.1.1. Nhiễm trùng:.......................................................................................................... 24
12.2.1.2. Huyết khối tĩnh mạch cửa do nhiễm trùng.............................................................24
12.2.2.1. Loét dạ dày tá tràng................................................................................................24

12.2.2.2. Bệnh dạ dày tăng áp lực cửa..................................................................................24
13. Tiên lượng...........................................................................................................................25
II. Cách phòng tránh, chữa trị bệnh xơ gan........................................................................26
1. Cách phòng tránh bệnh xơ gan.............................................................................................26
2. Các cách chữa trị bệnh xơ gan..............................................................................................26
2.1. Điều trị nguyên nhân......................................................................................................26
2.1.1. Điều trị triệu chứng..................................................................................................27
2.1.2. Điều trị tăng áp tĩnh mạch cửa.................................................................................27
2.1.3. Điều trị suy gan........................................................................................................29
2.1.4. Thuốc chống xơ........................................................................................................29
2.1.5. Điều trị dựa trên cơ chế chuyển vị vi khuẩn............................................................29
2.1.6. Điều trị dựa trên những cơ chế hạ lưu.....................................................................30
2.1.7. Điều trị dựa trên miễn dịch học và y học tái tạo......................................................32
2.2. Điều trị biến chứng.........................................................................................................32
PHẦN C: KẾT LUẬN............................................................................................................35
TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................................36

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

5

SGOT: glutamic oxaloacetic transaminase huyết thanh
SGPT: men glutamic pyruvic transaminase huyết thanh

SV:

0


Tiểu luận

GVHD:

GGT: gamma – glutamyl transpeptidase
IgM: immunoglobulin M
HbsAg: Hepatitis B surface Antigen
HCV: Virus viêm gan siêu vi C
A/G: abumin/globulin
LDH: lactate dehydrogennase
CRP: C – reactive protein
CT: computerized tomography
ALAT: alanine aminotransferase
ASAT: aspartate amino tranferase
DCP: dicliptera chinensis polysaccharid
Alpha – FP: alpha – fetoprotein
TIPS: transvenous intrahepatic portosystemic shunt

6

SV:

0


Tiểu luận

GVHD:
PHẦN A: MỞ ĐẦU

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Sức khỏe luôn là vấn đề nóng từ trước đến nay, làm thế nào để có một sức khỏe tốt?
Cách thức sinh hoạt, chế độ ăn uống, môi trường... là các yếu tố tác động trực tiếp đến
sức khỏe của chúng ta. Và chúng cũng đã gây ra hàng loạt các căn bệnh cho con người,
một trong số đó có bệnh xơ gan với ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 800000
trường hợp chết vì xơ gan. Thật đáng lo ngại khi con số này cứ tiếp tục tăng lên và
dường như không có dấu hiệu dừng lại. Tuy nhiên, các nhà khoa học đã tìm ra các
phương pháp chữa trị cũng như cách phòng tránh để một phần đẩy lùi mức độ gây bệnh
của căn bệnh. Vậy để hiểu rõ hơn về căn bệnh khá phổ biến và nguy hiểm này, tôi quyết
định chọn đề tài “Tìm hiểu về bệnh xơ gan và cách phòng tránh, chữa trị bệnh xơ gan”
làm đề tài nghiên cứu cho bài tiểu luận của mình.
2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
- Phân loại được các bệnh xơ gan theo tính chất mô học, vị trí và cơ chế bệnh sinh.
- Kể tên các nguyên nhân, triệu chứng, biến chứng của bệnh xơ gan.
- Mô tả các đặc điểm giải phẫu bệnh xơ gan.
- Liệt kê các tiêu chuẩn chuẩn đoán bệnh .
- Điều trị các biến chứng của xơ gan nhất là nhiễm trùng và xuất huyết.
- Đưa ra một số cách phòng tránh bệnh xơ gan.
3. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
• Đối tượng nghiên cứu:
Đối tượng nghiên cứu của bài tiểu luận là bệnh xơ gan và cách phòng tránh, chữa trị
bệnh xơ gan.
• Phương pháp nghiên cứu:
- Phương pháp nghiên cứu, thu thập số liệu: Nghiên cứu trên sách báo, đề tài khoa
học, bài báo khoa học, sử dụng công cụ internet để tìm hiểu về bệnh xơ gan và cách phòng
tránh, chữa trị bệnh xơ gan.
- Phương pháp quan sát: Thông qua tìm hiểu ngoài thực tế và trên các phương tiện
thông tin đại chúng về các thông tin liên quan đến bệnh xơ gan cũng như cách phòng
tránh, chữa trị bệnh xơ gan.
4. BỐ CỤC ĐỀ TÀI

PHẦN A: MỞ ĐẦU
PHẦN B: NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
PHẦN C: KẾT LUẬN
7
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHẦN B: NỘI DUNG VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
I. Sơ lược về bệnh xơ gan

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Xơ gan: tên Hy Lạp là “kirrhouse” có nghĩa là gan bị xơ, do Laennec đặt ra từ năm
1819 khi mô tả tổn thương gan do nghiện rượu lâu ngày. Từ đó bệnh mang tên ông gọi
là xơ gan Laennec.
1. Bệnh xơ gan là gì?
Người ta định nghĩa bệnh xơ gan dựa trên các tổn thương giải phẫu bệnh của gan. Do
đó tuỳ theo nguyên nhân mà bệnh cảnh xơ gan, ngoài các triệu chứng chung của nó, có
thể kèm theo các biểu hiện lâm sàng khác đặc trưng cho nguyên nhân gây bệnh.
Tổn thương đặc trưng cho xơ gan là một quá trình tổn thương mạn tính, không hồi phục
của xơ gan kèm theo sự xơ hoá lan toả kết hợp với sự thành lập các nốt nhu mô gan tái
sinh. Các tổn thương này đưa đến hoại tử tế bào gan, làm xẹp khung lưới nâng đỡ của
gan từ đó dẫn đến sự lắng đọng của các tổ chức liên kết, các sàn mạch máu trong gan trở
nên ngoằn ngoèo khúc khuỷu, các nhu mô gan còn sót lại phát sinh thành từng nốt. Tổn
thương này là hậu quả của tổn thương gan mạn tính do nhiều nguyên nhân khác nhau.

Hình 1: Xơ gan kết hợp ung thư gan ()

2. Khái quát về tình trạng bệnh xơ gan hiện nay
8

Những năm gần đây và dự báo trong thời gian tới, bệnh có khuynh hướng tăng lên do
việc nhiễm các virus viêm gan B, C và tình trạng sử dụng rượu bia tăng ở nhiều khu vực
của các châu lục.

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Ở pháp, tần suất xơ gan có triệu chứng là 3000/1 triệu dân, trong đó do rượu vang chiếm
đa số. (nam: 90%-95%; nữ: 70%-80%); do bia: 10%, do viêm gan mạn virut là 10%. số
người uống nhiều rượu: 30.000/1 triệu dân có nguy cơ xơ gan là 10%. Nếu trung bình
uống khoảng 80gr rượu/ngày đối với nam và 60gr/ngày với nữ trong 10 năm thì nguy cơ
xơ gan là 50%. Tỷ lệ tử vong do xơ gan: 300 người/1 triệu dân/năm.
Ở Đông Nam Á, vùng Sahara Châu Phi, khoảng 15% dân chúng nhiễm virus viêm gan
B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi, trong đó 25% dẫn đến xơ gan.
Ở Hoa Kỳ, tỷ lệ nhiễm virus B ít hơn. Thường gặp người có nguy cơ cao như đồng tính
luyến ái ở nam, nghiện hút ma tuý, viêm gan C sau truyền máu thì có khoảng 50% dẫn
đến xơ gan, tuỷ lệ sống sau 20 năm là 20%. Ở Việt Nam, chưa có số liệu thống kê cụ
thể.
3. Đặc điểm giải phẫu
Gan là tuyến lớn nhất cơ thể, nặng khoảng 1,4kg. Gan nằm ở phần tư trên phải của ổ
bụng, nơi đó được che khuất bởi lồng ngực và vòm cơ hoành phải nhưng có một phần
lấn qua đường giữa tới dưới vòm hoành trái. Mặt phải của gan nằm dưới các xương
sườn VII – XI. Bờ dưới gan chạy dọc theo bờ sườn phải. Gan xuống thấp hơn ở tư thế

đứng và có thể sờ thấy gan lúc hít vào sâu. Chiếu lên thành bụng trước, gan chiếm phần
lớn vùng hạ sườn phải, một phần của vùng thượng vị và lấn sang tận vùng hạ sườn trái.
3.1. Hình thể ngoài
Gan có hai mặt: mặt hoành lồi và mặt tạng phẳng. Ranh giới giữa hai mặt ở phía dưới
là một bờ sắc gọi là bờ dưới. Mặt hoành có hình vòm, nhẵn, khuôn hình theo mặt lõm
của cơ hoành. Mặt lồi này được chia thành các phần trên, trước, phải và sau. Mặt hoành
ngăn cách với cơ hoành bằng ngách dưới hoành. Dây chằng liềm chia ngách thành hai
khoanh phải và trái, đồng thời chia mặt hoành thành hai thùy phải và trái. Phần sau của
mặt hoành có một vùng không được phúc mạc phủ, được gọi là vùng trần, và dính vào
cơ hoành. Trên vùng trần có rãnh dây chằng tĩnh mạch và khe dây chằng tròn. Qua cơ
hoành, mặt hoành liên quan với ổ màng phổi phải và ổ ngoại tâm mạc.
Mặt tạng hướng về phía sau – dưới và liên quan với nhiều tạng bụng. Ở giữa mặt tạng
có một khe nằm ngang gọi là cửa gan. Đây là nơi mà tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch gan đi
vào và các ống mật rời khỏi gan. Từ đầu phải của cửa gan chạy tới bờ dưới của gan có
hố túi mật (chứa túi mật). Từ đầu trái của gan có khe dây chằng tròn (chứa dây chằng
tròn gan) chạy ra trước tới bờ dưới của gan và khe dây chằng tĩnh mạch (chứa dây chằng
tĩnh mạch) chạy ra sau tới mặt hoành. Mặt tạng được chia thành bốn thùy và mang
9 những vết ấn của các tạng bụng. Thùy phải nằm ở bên phải hố túi mật, nới có ấn đại
tràng ở trước, ấn thận và ấn thượng thận ở sau. Thùy trái nằm ở bên trái khe dây chằng
tròn và khe dây chằng tĩnh mạch, có ấn thực quản và ấn dạ dày. Thùy vuông nằm trước

SV:


Tiểu luận

GVHD:

cửa gan, cơ ấn tá tràng và thùy đuôi nằm sau cửa gan. Mạc nối nhỏ đi từ mặt nội tạng
của gan tới dạ dày và hoành tá tràng.

3.2. Cấu tạo
Gan được phủ bởi phúc mạc, trừ vùng trần, hố túi mật và cửa gan. Dưới phúc mạc là
áo xơ. Ở cửa gan, áo xơ cùng các mạch đi vào trong gan tạo nên bao xơ quanh mạch.
Gan được tạp nên từ nhiều đơn vị chức năng gọi là tiểu thùy. Mỗi tiểu thùy là một khối
nhu mô gan mà mặt cắt ngang có hình năm hoặc sáu cạnh. Ở mỗi góc của tiểu thùy có
một khoảng mô liên kế gọi là khoảng cửa, nơi chứa một nhánh tĩnh mạch cửa, một
nhánh động mạch gan và một ống túi dẫn mật. Ở trung tâm mỗi tiểu thùy gan có một
tĩnh mạch trung tâm. Từ tĩnh mạch trung tâm có những đôi dây tế bào gan hình lập
phương tỏa ra ngoại vi. Giữa hai đôi dây tế bào liền nhau là những mao mạch dạng
xoang dẫn máu từ tĩnh mạch cửa và nhánh động mạch gan ở khoảng cửa tới tĩnh mạch
trung tâm. Thành của các mao mạch dạng xoang được tạo nên bởi các tế bào nội mô,
trong đó có một số đại thực bào có tên là tế bào Kupffer.
Các tĩnh mạch trung tâm của một số tiểu thùy tạo nên các tĩnh mạch lớn hơn, và cuối
cùng tạo thành các tĩnh mạch gan chạy ra khỏi gan đổ vào tĩnh mạch chủ dưới. Ở giữa
các dây tế bào gan của mỗi đôi dây là các vi quản mật; đầu ngoại vi của vi quản mật đổ
vào ống mật ở khoang cửa (ống gian tiểu thùy). Các ống mật ở khoảng cửa hợp nên
nhưng ống mật lớn dần, cuối cùng thành các ống gan phải và trái đi ra khỏi gan.
3.3. Đường dẫn mật ngoài gan
Mật được dẫn ra khỏi gan bằng các ống gan phải và trái. Sau khi ra khỏi gan ở cửa
gan, các ống nay hợp thành ống gan chung, một ống dài khoảng 4cm. Ống gan chung
chạy xuống dưới trong mạc nối nhỏ và cùng với ống túi mật hợp nên ống mật chủ khi
tới gần phần trên tá tràng. Ống mật chủ dài 8 – 10 cm, đường kính 5 – 6 mm. Ống này
tiếp tục chạy xuống trong mạc nối nhỏ, sau đó đi ở phần sau trên tá tràng và đầu tụy rồi
cùng ống tụy đổ vào phần xuống tá tràng ở đỉnh nhú tá tràng lớn.
Túi mật là một túi mật hình quả lê, kích thước khoảng 8cm chiều dài và khoảng 3cm
bề ngang, gồm một đáy hướng ra trước và vượt qua khuyết túi mật của bờ dưới gan, một
thân nằm áp vào hố túi mật, và một cổ.
Ống túi mật, dài từ 2 – 4 cm, từ cổ túi mật chạy xuống dưới và sang trái hợp với ống
gan chung tạo nên ống mật chủ. Các ống gan phải và trái, ống gan chung và ống mật chủ
là đường dẫn mật chính. Túi mật và ống túi mật là đường mật phụ.

10

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Hình 2: Mô học tiểu thùy gan (Tortora và Derrickson, 2009)
3.4. Mạch máu của gan
Gan được cấp máu bởi động mạch gan riêng và tĩnh mạch cửa. Máu được dẫn khỏi
gan nhờ các tĩnh mạch gan.
Động mạch gan riêng: Sau khi tách khỏi động mạch thân tạng, động mạch gan chung
chạy ra trước và sang phải ở trên khối tá tràng – tụy. Nó tách ra động mạch dạ dày – tá
trạng trước khi chạy lên vào cuống gan. Trong cuống gan, nó đi ở trước tĩnh mạch cửa
và bên trái ống mật chủ và ống gan chung, tách ra động mạch vị phải rồi trở thành động
mạch gan riêng. Chạy lên tới cửa gan, động mạch gan riêng tách đôi thành ngành phải
và ngành trái. Các ngành này đi vào gan và chia thành nhánh nhỏ dần tới những tiểu
động mạch nằm trong khoang cửa. Trước khi vào gan, ngành phải tách ra động mạch túi
mật.
Tĩnh mạch cửa: tĩnh mạch cửa đưa các chất hấp thu được từ ống tiêu hóa dưới cơ
hoành về gan. Tĩnh mạch cửa do tĩnh mạch mạc treo tràng trên và tĩnh mạch lách hợp
thành ở sau tuỵ, tĩnh mạch lách tiếp nhận tĩnh mạch mạc treo tràng dưới. Tĩnh mạch cửa
tới gan lại chia thành các nhánh phải và trái đi vào gan. Trên đường đi tĩnh mạch cửa
nhận tĩnh mạch túi mật, các tĩnh mạch cạnh rốn, tĩnh mạch vị trái, tĩnh mạch vị phải và
11
tĩnh mạch trước môn vị.

SV:

Tiểu luận

GVHD:

Các tĩnh mạch gan: Các tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy của gan hợp nên các tĩnh mạch
lớn dần rồi cuối cùng tạo thành các tĩnh mạch gan phải, giữa và trái. Các tĩnh mạch gan
đổ vào tĩnh mạch chủ dưới.
4. Nguyên nhân
Có nhiều nguyên nhân gây xơ gan, vẫn còn một số nguyên nhân chưa biết rõ.
4.1. Xơ gan do rượu
Rượu bia vốn là chế phẩm đặc biệt của lúa mạch, gạo, các loại hoa quả, men.... cùng
nhiều nguyên liệu khác. Với những người sử dụng rượu bia với hàm lượng vừa phải, các
chất có trong rượu được đưa vào trong cơ thể sẽ mang đến những lợi ích nhất định như
chống oxy hóa, ngăn ngừa tiểu đường, có lợi cho tim mạch. Tuy nhiên, việc lạm dụng
rượu bia quá mức lại dẫn đến những phản ứng ngược lại, khiến chức năng gan của
người sử dụng sẽ dần suy yếu.
Rượu và các chất biến dưỡng của rượu có tác dụng độc với tế bào gan cũng như với
các tế bào khác của cơ thể. Mỗi ngày uống trên 160 gam Ethanol trong 10-20 năm sẽ
gây ra tổn thương nặng ở gan.
Trong giai đoạn đầu rượu gây ra thoái hóa mỡ. Sau đó nếu tiếp tục uống rượu, khoảng
10-15% người nghiện rượu bị xơ gan.
Ngoài ra, nó còn là nguyên nhân thường gặp ở Châu Âu, gặp ở người uống rượu
nhiều, tuyến mang tai lớn, nốt dãn mạch. SGOT/SGPT > 2, GGT (Glutamyl
transpeptidase) tăng, xác định bằng sinh thiết gan, với hình ảnh nốt dãn mạch.
Lý giải cho tác động của rượu bia đến cơ thể, các chuyên gia cho biết trong rượu có
chứa nhiều chất ethanol (cồn). Khi đưa vào cơ thể, ethanol sẽ theo máu đến gan và được
biến đổi thành Acetaldehyde. Chất độc này chính là nguyên nhân cơ bản làm viêm và
tiêu tế bào gan. Trong thực tế, gan có thể tạo ra một số chất để tự bảo vệ. Tuy nhiên, khi

dùng rượu với liều lượng và nồng độ cồn cao, nhưng những chất này không đủ để chống
lại sự tác hại của acetaldehyde dẫn đến gan không thể phục hồi.
Hiện nay, số người sử dụng rượu bia ở nước ta thuộc nhóm những nước cao nhất thế
giới. Đây cũng chính là lý do khiến tỉ lệ xơ gan do rượu ở Việt Nam cao hơn rất nhiều
các nước khác, nhất là mắc bệnh xơ gan cổ trướng do rượu bia cũng ở mức cao.
4.2. Xơ gan do nhiễm trùng
Đứng hàng đầu là viêm gan B, C và hay phối hợp D gây xơ gan nốt to (xơ gan sau
hoại tử). Đây là hậu quả của viêm gan mạn hoạt động mà không tìm thấy sự nhân lên
của virus. Xét nghiệm huyết thanh cho thấy mang mầm bệnh B, C mạn: HBsAg+,
12 HCV(+). Các nhiễm khuẩn khác ít gặp là: Brucellose, Echinococcus, Schistosomiasis,
Toxoplasmosis.

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Khoảng 9 - 10% người nhiễm HBV sẽ chuyển thành viêm gan B mãn tính. Mức độ tổn
thương gan thay đổi từ nhẹ, vừa và nặng; mức độ tổn thương mô học liên quan đến độ
trầm trọng của bệnh. Tổn thương gan diễn ra qua ba giai đoạn:
Giai đoạn 1: Kéo dài từ 1-10 năm, được đánh dấu bằng sự nhân lên mạnh mẽ của virus;
Tổn thương gan trong giai đoạn này còn nhẹ.Giai đoạn 2: Đặc trưng bởi một sự tăng
cường miễn dịch tế bào mà cơ chế khởi phát còn chưa biết rõ. Pha này được gọi là pha
chuyển huyết thanh kéo dài từ vài tuần đến vài tháng.
Giai đoạn 3: Đặc trưng bởi sự ngừng nhân lên của virus. Hoạt tính của thương tổn gan
rất yếu hoặc không có. Xét nghiệm mô học luôn luôn có bằng chứng của xơ gan không
hoạt động. Suốt thời kỳ này có thể có một đợt nặng thêm của bệnh, sự nặng thêm này
liên quan với việc nhân lên của virus hoặc cũng có thể có sự lây nhiễm một loại virus

viêm gan khác như virus viêm gan D hoặc C.
Sự nặng lên của bệnh trong giai đoạn này tăng cao nguy cơ gây xơ gan và ung thư gan
4.3. Xơ gan do biến dưỡng
4.3.1. Bệnh thiết huyết tố di truyền
Xét nghiệm có sắc huyết thanh tăng, độ bảo hoà ferritin và transferritin máu tăng.
4.3.2. Bệnh Wilson (xơ gan đồng): Đồng huyết thanh tăng.
4.3.3. Các bệnh ít gặp: Thiếu antitrypsin, bệnh porphyrin niệu, bệnh tăng galactose
máu, bệnh Gaucher, fructose niệu.
4.4. Xơ gan do rối loạn miễn dịch
4.4.1. Xơ gan mặt nguyên phát
Đây là bệnh viêm mạn tính đường mật nhỏ trong gan không nung mủ, gặp ở phụ nữ,
30t-50t, biểu hiện ứ mật mạn tính, tăng Gama-globulin IgM và thể kháng ty lạp thể.
4.4.2. Viêm gan tự miễn
Gây huỷ tế bào gan mạn tính, thường có đợt cấp, xét nghiệm máu có kháng thể kháng
cơ trơn, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng ty lạp thể.
4.5. Xơ gan học
- Đối tượng: thường là phụ nữ 40 - 59 tuổi
- Triệu chứng:
+ Ngứa, vài tháng sau vàng da
+ Gan to màu xanh, mềm
+ Tăng phosphase kiềm, cholesterol và lipid máu
13

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Hình 3: Xơ đường mật bẩm sinh (trái); viêm xơ hóa ống mật (phải)
()
4.5.1. Xơ gan mật thử phát
Do nghẽn đường mật chính mạn tính, do hẹp oddi, do sỏi.
4.5.2. Tắc mạch
Tắc tĩnh mạch trên gan trong hội chứng Budd-chiari, suy tim phải lâu ngày viêm màng
ngoài tim co thắt.
4.6. Xơ gan do thuốc
Methotrexate, maleate do prehexiline methyl dopa, thuốc ngừa thai, oxyphenacetin,
izoniazid.
4.7. Các nguyên nhân khác chưa được chứng minh
Bệnh viêm ruột mạn tính, đái đường, sarcoidosis.
5. Phân loại
Căn cứ về mặt hình thái của các khối tăng sinh người ta chia gan cơ làm 3 loại:
- Gan xơ với các khối tăng sinh nhỏ (Micronodular): các cục thường có kích thước <3mm
với các vách ngăn mỏng và đều. Điển hình của loại này là xơ gan do rượu.
- Gan xơ với các khối tăng sinh to (Macronodular): các khối có kích thước khác nhau.
Những khối lớn có thể bao gồm cả một phần mạch của hệ thống cửa.
- Gan xơ thể hỗn hợp (Mixed): có cả khối tăng sinh nhỏ và loại khối tăng sinh to. Theo thời
gian, một số cục nhỏ có thể thành các cục to hơn.
6. Cơ chế
14 Xơ hóa gan liên quan đến sự tích tụ chất cơ bản ngoại bào ở mô kẽ hoặc “sẹo” sau tổn
thương gan cấp tính hoặc mạn tính. Xơ gan, giai đoạn cuối của sự xơ hóa tiến triển, được
đặc trưng bởi sự hình thành vách ngăn và nốt sẹo xung quanh tế bào gan. Thành phần

SV:


Tiểu luận

GVHD:

phân tử của chất cơ bản ngoại bào ở gan xơ hóa tương tự như của nhu mô xơ hóa khác bao
gồm phổi và thận và cũng tương tự trong các bệnh nguyên khác nhau của bệnh gan. Thông
thường, sự xơ hóa cần có nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ mới trở nên rõ ràng trên lâm sàng,
nhưng trường hợp ngoại lệ đáng chú ý trong đó xơ gan phát sinh sau nhiều tháng có thể
bao gồm bệnh gan ở trẻ em (ví dụ hẹp đường mật), bệnh gan do thuốc và viêm gan do
virus liên quan tới sự ức chế miễn dịch sau ghép gan.
6.1. Nguồn tế bào của chất cơ bản ngoại bào ở gan bình thường và gan xơ hóa
Tế bào hình sao ở gan (trước đây gọi là tế bào mỡ, tế bào to, tế bào dự trữ mỡ hoặc tế
bào quanh mao mạch hình sin) là nguồn chủ yếu ở gan bình thường và gan xơ hóa. Ngoài
ra, các loại tế bào trung mô liên quan từ nhiều nguồn khác nhau cũng có thể góp phần nhỏ
vào tổng tích lũy chất cơ bản, bao gồm nguyên bào sợi ở khoảng cửa cổ điển (đặc biệt là
xơ hóa đường mật), tế bào có nguồn gốc từ tủy xương cũng như sự chuyển dạng biểu môtrung mô (EMT) có nguồn gốc từ nguyên bào sợi. Chuyển dạng biểu mô - trung mô là một
đáp ứng của thận được đặc trưng rõ đối với tổn thương, nhưng vai trò của nó trong tổn
thương gan ít thuyết phục.
Tế bào hình sao ở gan là những tế bào quanh mao mạch hình sin trong khoang dưới nội
mô giữa tế bào gan và các tế bào nội mô mao mạch hình sin. Như là vị trí dự trữ chính đối
với retinoid (hợp chất vitamin A), các tế bào hình sao có thể được nhận biết bởi vitamin A
tự phát huỳnh quang của chúng, định hướng quanh mao mạch tế bào hình sao và bởi biểu
hiện của desmin là protein của bộ khung tế bào và protein sợi có tính acid của tế bào thần
kinh đệm.
Khái niệm “tế bào hình sao” có thể thực sự đại diện cho một quần thể tế bào trung mô
không đồng nhất về phenotype của bộ khung tế bào, hàm lượng vitamin A và sự khu trú.
Hơn nữa, tính linh động đáng kể về phenotype của tế bào hình sao đã được ghi nhận in
vivo và trong nuôi cấy làm loại trừ định nghĩa nghiêm ngặt chỉ dựa trên phenotype của bộ
khung tế bào. Ngoài ra, các tế bào hình sao với khả năng gây xơ hóa không chỉ giới hạn
đối với gan và đã được xác định ở tụy, ví dụ, ở đó chúng góp phần vào sự tạo mô xơ trong
viêm tụy mạn tính và ung thư biểu mô. Một nguồn gốc chung của các tế bào hình sao ở
gan và tụy được đề nghị mạnh mẽ bởi sự tương tự rõ rệt về hồ sơ phiên mã của chúng.

6.2. Hoạt hóa tế bào hình sao, một sự kiện trung tâm trong xơ hóa gan
15

“Hoạt hóa” tế bào hình sao đề cập đến sự thay đổi tế bào và phân tử một cách liên tục
trong đó các tế bào hình sao trải qua một quá trình chuyển đổi từ một tế bào giàu vitamin

SV:


Tiểu luận

GVHD:

A không hoạt động thành một tế bào gây xơ hóa ở mức độ cao, được đặc trưng bởi sự mở
rộng của lưới nội bào tương thô, giảm các giọt vitamin A, màng nhân bị xáo trộn, xuất
hiện các sợi co bóp và tăng sinh. Các tế bào với các đặc điểm không hoạt động và được
hoạt hóa thường được gọi là “tế bào chuyển tiếp”. Tế bào hình sao hiện nay được đặc
trưng trong nhiều bệnh gan ở người. Bệnh gan do rượu là ví dụ tốt nhất được nghiên cứu,
với nhiều báo cáo ghi nhận các đặc điểm hoạt hóa tại chỗ; sự hoạt hóa thậm chí có thể xảy
ra khi có nhiễm mỡ đơn độc mà không có viêm. Tế bào hình sao được hoạt hóa cũng đã
được xác định trong viêm gan do virus và ung thư biểu mô tế bào gan, chúng góp phần
vào sự lắng đọng chất đệm liên quan đến khối u. Tế bào hình sao được đặc trưng thêm
trong một số bệnh khác ở người, bao gồm bệnh tim mạch, bệnh ác tính về máu, bệnh
đường mật, bệnh mucopolysaccharide, quá liều paracetamol, bệnh Leishmania, thải mảnh
ghép cùng loài và ở người lạm dụng ma túy.
Sự sản sinh chất cơ bản ngoại bào bởi các tế bào nội mô mao mạch hình sin, trong khi ít
hơn so với tế bào hình sao, tuy nhiên vẫn là một thành phần quan trọng của sự xơ hóa giai
đoạn sớm. Cũng giống như các tế bào hình sao, có sự không đồng nhất đáng kể của các tế
bào nội mô mao mạch hình sin trong gan bình thường và gan xơ hóa. Tế bào nội mô của
gan bình thường sản sinh collagen loại 3 và 4, laminin, syndecan và fibronectin. Sau tổn

thương gan cấp tính, sự tăng biểu hiện các đồng dạng tế bào của fibronectin bởi những tế
bào này là một sự kiện chủ yếu lúc ban đầu, vì sự xuất hiện của chúng tạo ra một vi môi
trường hoạt hóa tế bào hình sao.
6.2.1. Các con đường hoạt hóa tế bào hình sao (Hình 4)

Sự hoạt hóa tế bào hình sao được quan niệm trong 2 giai đoạn chính của sự tiến
triển: khởi đầu (còn gọi là giai đoạn tiền viêm) và vĩnh viễn, cũng như một giai đoạn thoái
lui chính. Giai đoạn khởi đầu đề cập đến những thay đổi sớm về biểu hiện gen và
phenotype làm cho tế bào đáp ứng với các cytokine và kích thích khác, trong khi kết quả
vĩnh viễn do tác động của các kích thích này trong việc duy trì phenotype hoạt hóa và tạo
ra sự xơ hóa. Giai đoạn khởi đầu phần lớn là do sự kích thích paracrine (cận tiết), trong
khi giai đoạn vĩnh viễn liên quan đến vòng autocrine (tự tiết) cũng như paracrine (cận
tiết).
16

6.2.2. Giai đoạn khởi đầu của sự hoạt hóa tế bào hình sao

Những thay đổi sớm nhất ở các tế bào hình sao có thể là do kích thích paracrine (cận
tiết) bởi tất cả các loại tế bào lân cận, bao gồm cả tế bào nội mô mao mạch hình sin, tế bào

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu. Như đã lưu ý trên, tổn thương sớm tế bào nội mô kích
thích sản sinh fibronectin của tế bào, có tác dụng hoạt hóa tế bào hình sao. Các tế bào nội
mô cũng có thể tham gia vào sự chuyển đổi yếu tố tăng trưởng chuyển dạng (TGF)-β từ

dạng tiềm ẩn đến dạng tiền gây xơ hóa hoạt động. Các tế bào nội mô mao mạch hình sin,
thường có lỗ nhỏ (cửa sổ) để cho phép vận chuyển các chất tan 2 chiều nhanh chóng giữa
tế bào nhu mô và tế bào máu hình sin, có thể nhanh chóng mất các lỗ nhỏ của chúng khi
tổn thương và biểu hiện các phân tử tiền viêm bao gồm phân tử kết dính gian bào (ICAM)1, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và phân tử kết dính. Cùng với các tế bào
hình sao, chúng hoạt hóa con đường tạo mạch để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy liên
quan với tổn thương hoặc bệnh ác tính tại chỗ.
Sự kích thích sớm tế bào hình sao bởi peroxide lipid góp phần vào nhiều dạng xơ hóa
của gan, đặc biệt là viêm gan C, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và thừa sắt.
Trong thực tế, có sự tăng tỷ lệ dị hợp tử về đột biến gen của bệnh nhiễm sắc tố sắt mô ở
bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, cho thấy khả năng có mối quan hệ hiệp
đồng giữa thừa chất béo và thừa sắt. Ngoài ra, có nhiều khả năng xơ hóa ở những bệnh
nhân béo phì bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, tương quan với sự tăng nhiễm mỡ
gan. Nhóm các chỉ điểm sinh hóa đã được tạo ra để nâng cao dự đoán xơ hóa ở bệnh nhân
viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Do nồng độ các chất chống oxy hóa thường bị cạn
kiệt trong gan xơ, khi xơ hóa tiến triển, sự mất này có thể làm tăng thêm tác dụng có hại
của peroxide lipid.
Tế bào sao, loại tế bào có nhiều nhất ở gan, là một nguồn mạnh của các peroxide lipid
gây xơ hóa này. Có một sự tương quan tại chỗ giữa sự hiện diện của aldehydeadduct và
biểu hiện gen collagen bởi tế bào hình sao và peroxide kích thích tổng hợp collagen của tế
bào hình sao được nuôi cấy. Nhiễm mỡ trong viêm gan nhiễm mỡ không do rượu và
nhiễm virus viêm gan C (HCV) tương quan với sự tăng hoạt hóa tế bào hình sao và gây xơ
hóa, có thể vì chất béo đại diện cho một nguồn tăng cường của peroxide lipid. Trong nuôi
cấy, sự hoạt hóa các tế bào hình sao được gây ra bởi sự hình thành các gốc tự do và bị
chặn lại bởi các chất chống oxy hóa .
Trong khi sự hoại tử tế bào gan liên quan với peroxide hóa lipid được xem là một dạng
viêm cổ điển và kích thích gây xơ hóa, các kết quả nghiên cứu gần đây cũng bao hàm
apoptosis - sự chết tế bào theo chương trình, trong đáp ứng gây xơ hóa. Các mảnh tế bào
17
chết theo chương trình được phóng thích từ tế bào gan là các tế bào hình sao được nuôi
cấy có xu hướng gây xơ hóa, một phần thông qua sự cảm ứng nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate hydrogenase (NADPH) oxidase và cũng hoạt hóa tế bào Kupffer.

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Ngoài ra, sự chết tế bào gan theo chương trình qua trung gian Fas in vivo ở động vật thí
nghiệm gây xơ hóa.
Tiểu cầu là một nguồn mạnh của các yếu tố tăng trưởng trong tổn thương gan, tuy nhiên
khả năng góp phần của chúng phần lớn đã bị bỏ qua. Các chất trung gian tiểu cầu quan
trọng bao gồm yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF), TGF-β1 và yếu tố tăng
trưởng biểu bì (EGF).
Sau tổn thương gan, các tế bào hình sao của gan trải qua “sự hoạt hóa”, trong đó chúng
được chuyển dạng từ tế bào giàu vitamin A không hoạt động thành nguyên bào sợi cơ tăng
sinh, gây xơ hóa và co bóp. Những thay đổi phenotype chính sau sự hoạt hóa bao gồm
tăng sinh, co bóp, gây xơ hóa, thoái hóa chất cơ bản, hóa ứng động, mất retinoid và sức
hút hóa học đối với bạch cầu (WBC). Các chất trung gian chính của những tác dụng này
được biểu thị. Số phận của các tế bào hình sao được hoạt hóa trong sự thoái lui tổn thương
gan không chắc chắn nhưng có thể bao gồm sự đảo ngược trở lại phenotype không hoạt
động hoặc sự làm sạch chọn lọc bởi sự chết tế bào theo chương trình. ECM: chất cơ bản
ngoại bào (extracellular matrix); cFn: Fibronectin tế bào (cellular fibronectin); PDGF: yếu
tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (platelet-derived growth factor); ET-1: endothelin-1;
TGF-β1: yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β1; MMP-2: matrix metalloproteinase-2; MCP1: monocyte chemoattractant protein-1; HSC: tế bào hình sao của gan.

18

SV:

Tiểu luận

GVHD:

Hình 4: Đặc điểm phenotype của sự hoạt hóa tế bào hình sao của gan trong tổn
thương gan và sự thoái lui
6.2.3. Tính vĩnh viễn của sự hoạt hóa tế bào hình sao

Tính vĩnh viễn của sự hoạt hóa tế bào hình sao phản ánh sự thay đổi khác biệt trong
cách hoạt động của tế bào bao gồm: (i) tăng sinh; (ii) hóa ứng động; (iii) gây xơ hóa;
(iv) co bóp; (v) thoái biến chất cơ bản; (vi) mất retinoid; (vii) sức hút hóa học đối với
bạch cầu (WBC) và phóng thích cytokine. Hoặc trực tiếp hoặc gián tiếp, tác dụng thực
của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ chất cơ bản ngoại bào. Ví dụ, tăng sinh
và hóa ứng động dẫn đến tăng số lượng tế bào sản sinh collagen, nhưng còn có sự sản
sinh chất cơ bản thêm ở mỗi tế bào. Sự phóng thích cytokine của các tế bào hình sao có
thể làm tăng phản ứng viêm và đáp ứng mô gây xơ hóa, và protease chất cơ bản có thể
đẩy nhanh sự thay thế chất cơ bản bình thường bằng một “sẹo” vết thương điển hình.
19

a. Tăng sinh

PDGF là mitogen tế bào hình sao mạnh nhất đã được xác định. Sự cảm ứng thụ thể
PDGF sớm trong hoạt hóa tế bào hình sao làm tăng đáp ứng với mitogen mạnh này. Các

SV:


Tiểu luận

GVHD:

đường dẫn truyền xuôi dòng của tín hiệu PDGF đã được đặc trưng rõ trong tế bào hình
sao . PDGF cũng kích thích sự trao đổi Na+/H+, cung cấp một điểm tiềm năng để can
thiệp điều trị bằng cách ngăn chặn sự vận chuyển ion. Biểu hiện biến đổi gen của
PDGF-C ở chuột nhắt dẫn đến cả xơ hóa gan và ung thư biểu mô tế bào gan, nâng cao
vai trò tiềm năng của các cytokine trong sự sinh ung thư cũng như xơ hóa. Các hợp chất
khác với hoạt tính mitogen và/hoặc gây xơ hóa trong các tế bào hình sao bao gồm
VEGF, thrombin và thụ thể của nó, EGF, TGF-β, yếu tố tăng trưởng tế bào sừng và yếu
tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (βFGF). Con đường truyền tín hiệu đối với những
chất này và các mitogen khác đã được làm rõ rất nhiều về các tế bào hình sao.
b. Hóa ứng động

Các tế bào hình sao có thể di chuyển theo hướng sức hút hóa học đối với cytokine
qua trung gian của một số thụ thể của màng cũng là đặc trưng của tế bào trung mô thâm
nhiễm vết thương ở các mô khác. Hóa ứng động các tế bào hình sao giải thích một phần
lý do tại sao các tế bào hình sao sắp xếp trong vách ngăn trong viêm in vivo.
c. Gây xơ hóa

Sự tăng sản sinh chất cơ bản bởi tế bào gây xơ hóa góp phần đáng kể vào sự tích tụ
chất cơ bản trong xơ hóa gan. Sự điều hòa gen collagen I trong các tế bào hình sao cung
cấp một mô hình quan trọng cho hiểu biết về sinh lý bệnh đối với sự gây xơ hóa của tế
bào hình sao. Sự kích thích mạnh nhất đối với việc sản sinh collagen I là TGF-β1, có
nguồn gốc từ cả nguồn paracrine và autocrine; TGF-β1 cũng kích thích sản sinh các
thành phần chất cơ bản khác, bao gồm cả fibronectin và proteoglycan của tế bào. TGFβ1 kích thích collagen trong các tế bào hình sao thông qua cơ chế phụ thuộc hydrogen
peroxide-, p38 MAPK- và C/EBPβ. Biểu hiện của TGF-β tăng ở bệnh nhân viêm gan C
mạn tính, nhấn mạnh tầm quan trọng tiềm năng của cytokine này trong bệnh gan mạn
tính. Tương tự như vậy, nồng độ TGF-β trong huyết thanh tương quan với nguy cơ mắc
bệnh tắc tĩnh mạch sau ghép tủy xương. Ngoài ra, đáp ứng của tế bào hình sao với TGFβ1 tăng lên trong quá trình hoạt hóa do tăng gắn kết ligand với các thụ thể cùng nguồn

gốc của nó .
Tín hiệu xuôi dòng của TGF-β1 bao gồm một họ các phân tử hai chức năng được gọi
20 là Smads, nhờ đó nhiều tín hiệu ngoại bào và nội bào hội tụ để tinh chỉnh và tăng cường
thêm các tác dụng của TGF-β trong sự gây xơ hóa, xuôi dòng của các thụ thể của nó.
Phản ứng của Smads ở các tế bào hình sao khác nhau giữa tổn thương cấp tính và mạn

SV:


Tiểu luận

GVHD:

tính với sự sản sinh thêm chất cơ bản có lợi. Smads 2 và 3 tạo ra các phản ứng tín hiệu
riêng biệt thúc đẩy hoạt hóa tế bào hình sao và gây xơ hóa, trong khi Smad 7 thì ức chế,
làm cho nó trở thành một phân tử hấp dẫn để sử dụng trong liệu pháp chống xơ hóa.
Sự hiểu biết tiếp tục về phiên mã, dịch mã gen collagen và sự ổn định mRNA đã nhấn
mạnh nhiều vị trí điều hòa có thể ảnh hưởng đến sự sản sinh collagen. Sản phẩm
peroxide lipid được công nhận là sự kích thích quan trọng đối với việc sản sinh chất cơ
bản ngoại bào, đặc biệt là khi có nguồn gốc từ tế bào gan. Tác dụng của chúng có thể
tăng lên do sự mất khả năng chống oxy hóa của các tế bào hình sao khi chúng được hoạt
hóa . Những hiểu biết quan trọng này đã kích thích các nỗ lực để sử dụng chất chống
oxy hóa như điều trị đối với sự xơ hóa gan (xem phần can thiệp bằng thuốc trong xơ hóa
gan). Sự kích thích của việc gây xơ hóa có thể đặc biệt quan trọng trong sinh bệnh học
của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), trong đó mỡ cung cấp một kho chứa
lớn về các loại oxy phản ứng tiềm năng. Ngoài TGF-β1, yếu tố tăng trưởng mô liên kết
(hiện nay gọi là CCN2) cũng là một cytokine gây xơ hóa được điều hòa bởi TGF-β.
d. Sự co bóp

Sự co bóp của các tế bào hình sao có thể là một yếu tố quyết định chính của sự gia

tăng sớm và muộn về sức cản tĩnh mạch cửa trong xơ hóa gan. Các tế bào hình sao được
hoạt hóa gây cản trở lưu lượng máu tĩnh mạch cửa bởi sự co thắt của của các mao mạch
hình sin riêng lẻ và sự co của gan xơ, vì các dải collagen điển hình của xơ gan giai đoạn
cuối chứa một số lượng lớn các tế bào hình sao được hoạt hóa .
Khi các tế bào hình sao trở nên co bóp, sự biểu hiện của α-smooth muscle actin là
protein bộ khung tế bào tăng lên. Sự phát hiện α-actin dường như là một yếu tố dự đoán
quan trọng trên lâm sàng về sự xơ hóa tiếp theo, đặc biệt là trong viêm gan nhiễm mỡ
không do rượu hoặc sau ghép gan.
Kích thích co bóp chính đối với các tế bào hình sao là endothelin-1, có các thụ thể
được biểu hiện trên cả tế bào hình sao không hoạt động và được hoạt hóa, nhưng thành
phần tiểu đơn vị của chúng có thể thay đổi. Không giống như các thụ thể PDGF, biểu
hiện thụ thể endothelin không làm tăng hoạt hóa tế bào hình sao nhưng có một sự thay
đổi về loại thụ thể endothelin chiếm ưu thế, kết hợp với sự tăng nhạy cảm với autocrine
21 endothelin-1. Nồng độ endothelin tăng do tăng hoạt tính của enzyme chuyển endothelin
(ECE) do sự làm ổn định ECE mRNA. Sự co bóp của các tế bào hình sao đáp ứng với
endothelin-1 cũng đã được ghi nhận in vivo cũng như trong nuôi cấy tế bào.

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Chất trung gian gây co bóp quan trọng khác ở các tế bào hình sao được hoạt hóa là
angiotensin II, được tổng hợp bởi các tế bào hình sao được hoạt hóa theo con đường phụ
thuộc NADPH. Những phát hiện này đặc biệt có có ý nghĩa đối với bệnh ở người, vì sự
đối kháng của con đường này là một liệu pháp chống xơ hóa hấp dẫn, sử dụng nhiều loại
thuốc an toàn, được dung nạp tốt hiện có (xem dưới đây). Sự co bóp cũng có thể được
gây ra trong các tế bào hình sao được hoạt hóa bởi vasopressin, chất P và peptide natri

niệu tâm nhĩ (atrial natriuretic peptide - ANP).
Chất giãn mạch được sản sinh tại chỗ có thể chống lại tác dụng co thắt của endothelin1. Nitric oxide, cũng được sản sinh bởi tế bào hình sao, là một chất đối kháng nội sinh
đã được đặc trưng rõ đối với endothelin. Trong nhiễm nội độc tố huyết cấp, sự sản sinh
nitric oxide của tế bào hình sao tăng lên. Các nghiên cứu in vivo cho thấy carbon
monoxide cũng làm trung gian cho sự giãn mao mạch hình sin thông qua tác dụng của
nó trên tế bào hình sao.
e. Thoái biến chất cơ bản

Những thay đổi định tính và định lượng về hoạt tính của protease chất cơ bản đóng
một vai trò quan trọng trong việc tu sửa chất cơ bản ngoại bào đi kèm tổn thương gan
gây xơ hóa và sự thoái lui.
f. Mất retinoid và truyền tín hiệu thụ thể của nhân

Khi các tế bào hình sao hoạt hóa, chúng bị mất các hạt nhỏ retinoid quanh nhân đặc
trưng (vitamin A) và có dạng nguyên bào sợi nhiều hơn. Trong nuôi cấy tế bào, retinoid
được lưu giữ dưới dạng các ester retinyl, trong khi các tế bào hình sao hoạt hóa retinoid
được phóng thích bên ngoài tế bào như retinol, cho thấy có sự thủy phân ester trong tế
bào trước khi xuất. Tuy nhiên, chưa rõ liệu sự mất retinoid là cần thiết cho các tế bào
hình sao để hoạt hóa hay không, và retinoid nào có thể thúc đẩy hoặc ngăn chặn sự hoạt
hóa in vivo.
Một số thụ thể retinoid của nhân đã được xác định trong các tế bào hình sao. Loại
phân tử này gắn kết với các ligand retinoid nội bào và điều hòa biểu hiện gen, nhưng
không rõ chúng đóng vai trò điều hòa như thế nào trong sự gây xơ hóa. Câu hỏi này có ý
22 nghĩa lâm sàng quan trọng, vì các phương pháp sử dụng retinoid trong trị liệu đang được
xem xét (xem dưới đây).

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Gần đây, peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), đặc biệt là PPARγ, đã
được xác định trong các tế bào hình sao và biểu hiện của chúng tăng lên cùng với sự
hoạt hóa. Các ligand đối với họ thụ thể của nhân mới được xác định này điều hòa giảm
sự hoạt hóa tế bào hình sao. Tương tự như vậy, thụ thể farnesoid X (FXR) không chỉ
điều hòa một loạt các gen tham gia vào sự tiết mật mà còn, ở các tế bào hình sao, có thể
chi phối con đường chống xơ hóa đơn độc hoặc bằng cách tập trung về con đường
truyền tín hiệu PPARγ . Ngược lại, các ligand PPARβ kích thích sự tăng sinh tế bào hình
sao .
g. Con đường truyền tín hiệu viêm và sức hút hóa học đối với bạch cầu

Các tế bào hình sao được giả định ngày càng có một vai trò trung tâm trong sự hiểu
biết của chúng ta về viêm gan. Chúng có thể làm tăng phản ứng viêm bằng cách gây
thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân, và chemokine được tiết bởi biểu mô
ống mật có thể đẩy nhanh sự hoạt hóa tế bào hình sao trong ứ mật . Các tế bào hình sao
được hoạt hóa sản sinh ra các chemokine bao gồm MCP-1, CCL21 RANTES và CCR5.
Chúng cũng biểu hiện thụ thể Toll-like (TLR) , cho thấy một khả năng tương tác với
lipopolysaccharide của vi khuẩn và các ligand ngoại sinh khác bao gồm protein của
virus có thể có và/hoặc acid nucleic. Sự hoạt hóa TLR kích thích các tế bào hình sao và
một đặc điểm hoàn toàn của họ thụ thể này và vai trò tiềm năng của chúng trong sinh
học tế bào hình sao được dự kiến.
Các tế bào hình sao cũng có thể hoạt động như các tế bào trình diện kháng
nguyên, có thể kích thích sự tăng sinh tế bào lympho hoặc sự chết tế bào theo chương
trình (apoptosis). Các tế bào hình sao sản sinh những chất có sức hút hóa học đối với
bạch cầu trung tính bao gồm cả CINC, có thể góp phần vào đặc điểm tích tụ bạch cầu
trung tính trong bệnh gan do rượu.
Ngoài việc điều hòa hoạt động của bạch cầu, các tế bào hình sao đến lượt chúng có
thể bị ảnh hưởng bởi các quần thể tế bào lympho đặc hiệu. Ví dụ, tế bào CD8 có hoạt

tính gây xơ hóa đối với các tế bào hình sao nhiều hơn tế bào CD4, có thể giải thích một
phần về sự tăng xơ hóa gan tăng ở những bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan C
(HCV)/virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV), trong đó tỷ lệ CD4/CD8 giảm, so
với bệnh nhân nhiễm HCV đơn độc. Sự chết tế bào theo chương trình của tế bào hình
23
sao ở gan thông qua sự kích thích của các tế bào diệt tự nhiên (NK) trong gan cũng đã
được xác định và có thể làm giảm số lượng tế bào hình sao trong giai đoạn thoái lui xơ
hóa .

SV:


Tiểu luận

GVHD:

6.2.4. Điều hòa phiên mã trong sự hoạt hóa tế bào hình sao

Đã có những tiến bộ đáng kể trong hiểu biết về sự điều hòa truyền tín hiệu nội bào và
điều hòa gen phiên mã hoạt hóa ở các tế bào hình sao của gan được hoạt hóa. Một số
lượng ngày càng tăng các yếu tố phiên mã và phân tử truyền tín hiệu có thể điều chỉnh
cách hoạt động của tế bào hình sao, bao gồm p70S6K , PPARα, β và γ CRP-2, thụ thể
retinoid, NFκB, Jun D, yếu tố Kruppel-like 6, Foxf1, Lhx2 và MEF2, trong số các loại
khác .
6.3. Cơ chế đặc hiệu đối với bệnh điều hòa sự xơ hóa gan - viêm gan nhiễm mỡ

không do rượu (NASH) và virus viêm gan C (HCV)
Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu liên quan đến một tỷ lệ ngày càng tăng của xơ hóa
và xơ gan tiến triển với tỷ lệ tử vong tăng nhanh. Leptin, một hormone tạo mỡ trong
tuần hoàn có nồng độ huyết thanh phản ánh khối lượng mỡ, đã có liên quan rõ rệt với sự

gây xơ hóa tế bào hình sao và cần sự dẫn truyền thần kinh giao cảm. Các nguồn có thể
là cả nội tiết và tự tiết (autocrine), kết hợp với tăng cường truyền tín hiệu thông qua thụ
thể leptin, được điều hòa tăng khi hoạt hóa các tế bào hình sao.
Ngược lại với leptin, điều hòa giảm adiponectin trong bệnh béo phì, là một
hormone điều hòa ngược, có thể làm tăng hoạt tính tạo xơ của leptin. Sự tiến bộ nhanh
chóng trong hiểu biết của chúng ta về những adipokine này trong bệnh gan phản ánh
tầm quan trọng ngày càng tăng của chúng trong xơ hóa gan, đặc biệt là viêm gan nhiễm
mỡ không do rượu. Ví dụ, chuột nhắt thiếu adiponectin đã tăng sự xơ hóa sau tổn
thương gan do nhiễm độc, và bệnh nhân bị viêm gan nhiễm mỡ không do rượu đã giảm
biểu hiện của adiponectin và các thụ thể của nó.
Những tiến bộ trong sinh học về HCV đã phát hiện hoạt tính gây xơ hóa trực tiếp
tiềm năng của virus. Các tế bào hình sao được hoạt hóa có thể bị nhiễm HCV vì chúng
thể hiện là đối tượng của thụ thể virus, bao gồm CD80, thụ thể LDL và C1q. Ngoài ra,
sự tải nạp adenovirus của protein không cấu trúc và lõi của HCV cảm ứng sự tăng sinh
tế bào hình sao và phóng thích các tín hiệu gây viêm. Protein E2 của HCV có thể tương
tác trực tiếp với CD81, một thụ thể màng huyết tương tế bào hình sao. Hơn nữa, các tế
bào gan trong nuôi cấy tế bào hỗ trợ sự sao chép của HCV tạo ra yếu tố paracrine cũng
24 kích thích các tế bào hình sao. Trong gan nhiễm HCV, chemokine và thụ thể của chúng
được điều hòa tăng, kích thích sự tuyển mộ tế bào lympho .

SV:


Tiểu luận

GVHD:

Protein của HCV cũng có thể tương tác trực tiếp với tế bào nội mô mao mạch hình
sin. Phản ứng tăng sinh ống mật nhỏ cùng với việc mở rộng khoảng cửa cũng tương
quan với sự tiến triển xơ hóa. Nhiễm mỡ và chết tế bào theo chương trình trong nhiễm

HCV có thể làm tăng xơ hóa, thậm chí ở những bệnh nhân không có viêm gan nhiễm
mỡ không do rượu (NASH) và nhiễm mỡ đã xuất hiện như một yếu tố quyết định quan
trọng của tiến trình xơ hóa trong nhiễm HCV.
6.4. Các yếu tố miễn dịch

Duy trì tình trạng tổn thương tế bào gan, có thể gặp các kháng nguyên (KN) chống tế
bào gan, chống hồng cầu, chống gama-globulin được thành lập trong diễn biến xơ gan,
từ đó gây huỷ hoại tế bào gan, huỷ hồng cầu, gây thiếu máu và tăng nguy cơ nhiễm
trùng.
6.5. Tăng áp lực cửa
Làm giảm thêm sự lưu thông máu trong hệ thống cửa, làm thiếu máu tương đối trong
tế bào gan, tế bào gan sẽ nhận thiếu oxy và chất dinh dưỡng dễ bị hoại tự thêm, dẫn đến
xơ hoá, sẹo, đảo lộn cấu trúc gan làm tăng áp lực cửa.
6.6. Xuất huyết
Vì bất cứ nguyên nhân gì sẽ làm tăng thiếu máu tế bào gan, gây hoại tử và suy gan.
6.7. Các thông động tĩnh mạch trong gan, phổi
Cũng làm giảm lượng máu đến gan gây thiếu máu, hoại tử và suy gan.
6.8. Các nốt tân tạo ít mạch máu
Là nguyên nhân chèn ép lên các mạch máu làm thiếu máu.
7. Giải phẫu bệnh xơ gan
* Đại thể:
- Trong giai đoạn đầu gan có thể to, thường nặng trên 2 kg. Sau nhiều năm đa số gan
teo nhỏ, cứng chắc, nhạt màu, vàng hoặc màu xanh lá cây (xơ gan mật)
- Mặt ngoài gan có những ổ tế bào gan tái tạo, xung quanh có dải xơ bao bọc nổi lên
như những đầu đỉnh không đều nhau.
- Trên mặt cắt gan những ổ tế bào gan tái tạo, tròn không đều nhau nằm giữa những
vành đai xơ trắng, gan chắc, dai, khó cắt.

25

SV: