BỘC lộ dấu ấn p16 và đối CHIẾU với đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH TRONG UNG THƯ BIỂU mô vú xâm NHẬP

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

NGUYỄN ĐÌNH THẠCH

BỘC LỘ DẤU ẤN P16 VÀ ĐỐI CHIẾU
VỚI ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH TRONG
UNG THƯ BIỂU MÔ VÚ XÂM NHẬP
Chuyên ngành

: Giải phẫu bệnh

Mã số

: 60720102

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. BÙI THỊ MỸ HẠNH


HÀ NỘI – 2018
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau
đại học, Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp tôi học tập và
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ban Chủ nhiệm cùng các thầy cô,
các cán bộ của Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy dỗ, giúp đỡ, tạo điều kiện cho

tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các bác sĩ, kĩ thuật viên của Trung tâm Giải
phẫu bệnh - Sinh học phân tử và các cán bộ, nhân viên của phòng Kế hoạch
tổng hợp, Bệnh viện K3 đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá
trình hoàn thành luận văn này
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh,
người đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tôi trong suốt quá
trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề
cương, đã đóng góp những ý kiến quí báu và hữu ích cho bản luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Công Trung, thầy Trần Ngọc
Minh, anh Nguyễn Cảnh Hiệp, chị Nguyễn Thị Duyên, anh Lương Viết Hưng
cho tôi cho những gợi ý, lời khuyên quí báu để tôi hoàn thiện luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể Bác sĩ nội trú Giải phẫu bệnh khóa
41, cũng như các anh chị và các em nội trú, cao học và chuyên khoa định
hướng đã luôn bên tôi trong quá trình hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến bố mẹ và vợ tôi, những
người luôn thầm lặng và ủng hộ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018
Tác giả Luận văn


Nguyễn Đình Thạch

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Đình Thạch, học viên Bác sĩ nội trú khóa 41, chuyên
ngành Giải phẫu bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Bùi Thị Mỹ Hạnh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã

được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018
Người viết cam đoan

Nguyễn Đình Thạch


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AJCC

American

Joint

Committee

on

Cancer
(Ủy ban Liên kết chống Ung thư
cs
ĐMH
EGFR

của Mỹ)
Cộng sự

Độ mô học
Epidermal growth factor receptor

ER

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì)
Estrogen receptor

FISH

(Thụ thể Estrogen)
Fluorescence in situ hybridization

HE
HMMD
NPI

(Lai tại chỗ gắn huỳnh quang)
Hematoxylin and eosin
Hóa mô miễn dịch
Nottingham prognostic index

NST

(Chỉ số tiên lượng Nottingham)
No special type

PR

(Thể không đặc biệt)

Progesterone receptor

UTV
UTVBMVXN

(Thụ thể Progesterone)
Ung thư vú
Ung thư biểu mô tuyến vú xâm

WHO

nhập
World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................3
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC ...................................................3
1.1.1. Giải phẫu tuyến vú .........................................................................3
1.1.2. Mô học tuyến vú ............................................................................3
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV .................................................4
1.2.1. Dịch tễ UTV ...................................................................................4
1.2.2. Tuổi bệnh nhân ...............................................................................6
1.2.3. Vị trí khối u ....................................................................................6
1.2.4. Phân loại mô học ............................................................................7
1.2.5. Giai đoạn của UTV ........................................................................8
1.2.6. Hạch vùng ......................................................................................8
1.2.7. Độ mô học ....................................................................................10

1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottinghan ......................................................11
1.2.9. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết ............................................12
1.2.10. Hoại tử u .....................................................................................12
1.3. VAI TRÒ CỦA CÁC DẤU ẤN HMMD TRONG CHẨN ĐOÁN
VÀ TIÊN LƯỢNG UTBMVXN ..........................................13
1.3.1. Vai trò của HMMD và phân loại phân tử UTV ............................13
1.3.2. p16 và vai trò trong ung thư .........................................................15
1.3.3. p16 và ung thư vú .........................................................................21
1.3.4. Thụ thể estrogen và progesteron ..................................................24
1.3.5. HER-2 ..........................................................................................26
1.3.6. Ki-67 ............................................................................................26
1.3.7. EGFR ...........................................................................................27
1.3.8. CK 5/6 ..........................................................................................28
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........29
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................29


2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ..........................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................29
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu .........................................................................................29
2.2.3. Chỉ số, biến số nghiên cứu và cách đánh giá ...............................29
2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu ....................................................32
2.2.5. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................34
2.2.6. Xử lý số liệu .................................................................................34
2.2.7. Hạn chế sai số ...............................................................................35
2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU ..............................................35
2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU ...................................................36
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................37

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG .......................................................37
3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH ...........................39
3.3. ĐẶC ĐIỂM BỘC LỘ P16 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
......................................................................................44
3.3.1. Đặc điểm bộc lộ p16 ....................................................................44
3.3.2. Đặc điểm bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan .........................45
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................54
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG .........................................54
4.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH ...........................56
4.3. SỰ BỘC LỘ P16 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN .........66
4.3.1. Đặc điểm bộc lộ p16 trong UTBMVXM .....................................66
4.3.2. Sự bộc lộ p16 và một số yếu tố liên quan ....................................68
KẾT LUẬN ...................................................................................................78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1.
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.

Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.
Bảng 4.1.
Bảng 4.2.
Bảng 4.3.
Bảng 4.4.
Bảng 4.5.
Bảng 4.6.
Bảng 4.7.

Hãng sản xuất, tỷ lệ pha loãng, clone của các dấu ấn HMMD .23
Vị trí u .......................................................................................38
Kích thước u .............................................................................38
Tỷ lệ típ mô bệnh học ...............................................................39
Phân độ mô học ........................................................................39
Tình trạng di căn hạch nách ......................................................41
Chỉ số tiên lượng Nottinghan ....................................................41
Hoại tử u ...................................................................................42
Giai đoạn bệnh ..........................................................................42

Tình trạng bộc lộ ER, PR và HER-2 .........................................43
Tỷ lệ típ phân tử ........................................................................43
Sự bộc lộ p16 ............................................................................44
Sự bộc lộ p16 theo típ mô bệnh học .........................................45
Sự bộc lộ p16 theo nhóm tuổi ...................................................46
Sự bộc lộ p16 theo vị trí u ........................................................46
Sự bộc lộ p16 theo kích thước u ...............................................47
Sự bộc lộ p16 theo ĐMH ..........................................................47
Sự bộc lộ p16 theo tình trạng di căn hạch nách ........................48
Sự bộc lộ p16 theo NPI .............................................................48
Sự bộc lộ p16 theo hoại tử u .....................................................49
Sự bộc lộ p16 theo giai đoạn u .................................................49
Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ HER-2 ............................51
Sự bộc lộ p16 theo tỷ lệ bộc lộ với Ki-67 .................................51
Sự bộc lộ p16 theo típ phân tử ..................................................52
So sánh kích thước u với các tác giả khác ................................55
So sánh với phân loại mô học với các tác giả khác ..................57
So sánh tỷ lệ di căn hạch của UTBMVXN ...............................59
So sánh giai đoạn UTBMVXN với một số tác giả khác ...........61
Đặc điểm típ lòng ống B theo một số tác giả khác nhau ..........64
So sánh tỷ lệ các típ phân tử theo một số tác giả ......................65
So sánh tỷ lệ p16 dương tính mạnh theo típ phân tử với các tác
giả khác .....................................................................................77


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố theo nhóm tuổi ..........................................................37

Biểu đồ 3.2.

Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ ER .................................50

Biểu đồ 3.3.

Sự bộc lộ p16 theo tình trạng bộc lộ PR .................................50

Biểu đồ 4.1.

So sánh ĐMH với các tác giả khác .........................................58


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Mô học tuyến vú .............................................................................4
Hình 1.2. Vai trò điều chỉnh quá trình chuyển từ pha G1/S trong quá trình
phân bào của p16 ..........................................................................16
Hình 2.1. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu hiện của ER và PR..................33


DANH MỤC ẢNH

Ảnh 1.1.

p16 bộc bộ mạnh trong típ UTBMVXN bộ ba âm tính và không
bộc lộ trong típ lòng ống A

Ảnh 1.2.

p16 bộc lộ mức độ mạnh UTBMVXN (A) và tại chỗ (B) và

âm tính trong UTBMVXN (C) và tại chỗ (D)

Ảnh 3.1.

Một số hình ảnh HE của UTBMVXN

Ảnh 3.2.

Sự bộc lộ p16 trong UTBMVXN

Ảnh 3.3.

p16 dương tính mạnh trong UTBMVXN típ bộ ba âm tính

Ảnh 3.4.

p16 âm tính trong UTBMVXN có ER (+)


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là loại ung thư thường gặp nhất
và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở
nữ giới ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới. Năm
2012, theo GLOBOCAN trên toàn thế giới có khoảng
1.677.000 trường hợp UTV mới mắc và 522.000
trường hợp tử vong do UTV [1]. Năm 2017, ở Mỹ theo
ước tính khoảng 252.710 trường hợp được chẩn đoán
là ung thư biểu mô vú xâm nhập (UTBMVXN) cùng với

63.410 trường hợp UTV tại chỗ [2]. Dù là một quốc gia
rất phát triển nhưng ở Mỹ tỷ lệ mắc UTV rất cao đặc
biệt là các UTBMVXN. Tại Việt Nam UTV là bệnh có tỷ
lệ mắc cao nhất trong các loại ung thư ở nữ giới, và tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là
28,1/100.000 phụ nữ [3]. Từ những con số thống kê
trên có thể thấy gánh nặng to lớn của UTV với toàn xã
hội.
Gần đây, vấn đề tiên lượng các bệnh nhân UTV
ngày càng được quan tâm và nghiên cứu nhiều hơn
nhằm giúp các nhà lâm sàng và giải phẫu bệnh có
nhiều phương tiện để có thể tiên lượng chính xác hơn
các bệnh nhân UTV. Các yếu tố như kích thước u, độ
mô học (ĐMH), tình trạng di căn hạch là những yếu tố
kinh điển để tiên lượng UTV. Nhờ sự phát triển của
nhiều kỹ thuật mới đặc biệt là hóa mô miễn dịch
(HMMD) được áp dụng rộng rãi, các dấu ấn HMMD như


2
ER, PR, HER-2, Ki-67 và ứng dụng trong việc phân loại
và điều trị UTV hiệu quả hơn. Bên cạnh đó, một số
dấu ấn miễn dịch mới đang được nghiên cứu nhằm
phát hiện bản chất của các khối u, ứng dụng trong
điều trị và tiên lượng UTV. Có thể kể tới một số dấu ấn
mới như: protein sốc nhiệt, gen TP53, BRCA và đặc
biệt các protein ức chế u như p53, p16 ngày càng
được nghiên cứu nhiều hơn [4],[5],[6]. Nghiên cứu về
p16 là một trong những hướng đi mới được nhiều nhà
khoa học lựa chọn. p16 là một trong các protein ức chế u được

tìm hiểu nhiều nhất trong 10 năm gần đây. Vai trò của p16 trong quá
trình tiến triển thành ung thư được thể hiện qua nhiều cơ chế, nhưng
quan trọng nhất là điều chỉnh chu kỳ tế bào, sự chết theo chương
trình, sự di chuyển của tế bào và quá trình tạo mạch. Mất kiểm soát
trong chu kỳ tế bào có thể do chức năng p16 bị rối loạn và có thể
dẫn tới ung thư [7]. p16 đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiên
lượng nhiều loại ung thư: phân biệt các tổn thương loạn sản và dị
sản ở cổ tử cung, phân biệt ung thư biểu mô thanh dịch độ cao hay
thấp của buồng trứng, là yếu tố tiên lượng xấu trong u mô đệm dạ
dày ruột, ung thư biểu mô vảy...[8],[9],[10]. Một số nghiên cứu đã
cho thấy sự bộc lộ p16 tiên lượng khả năng tiến triển ác tính của
một số tổn thương ở vú, tỷ lệ bộc lộ thường mạnh ở những nhóm
UTV có tiên lượng xấu hơn như: nhóm dạng đáy, nhóm ER âm tính,
nhóm có di căn hạch hoặc di căn xa [11]. Tuy nhiên, vai trò của p16
trong UTV còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng. Chính vì vậy cần có
thêm những nghiên cứu nhằm tìm hiểu vai trò của dấu ấn này và
việc ứng dụng của nó trong thực hành giải phẫu bệnh và lâm sàng.


3
Tuy nhiên, các nghiên cứu về p16 trên UTV trên thế
giới là chưa nhiều, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào
về vấn đề này. Vì vậy tôi thực hiện đề tài “Bộc lộ dấu
ấn p16 và đối chiếu với đặc điểm giải phẫu bệnh
trong ung thư biểu mô vú xâm nhập” với hai mục
tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm giải phẫu bệnh của ung
thư biểu mô vú xâm nhập.

2.

Khảo sát sự bộc lộ dấu ấn p16 và đối chiếu với một số
đặc điểm giải phẫu bệnh của ung thư biểu mô vú xâm
nhập.


4

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. GIẢI PHẪU VÀ MÔ HỌC
1.1.1. Giải phẫu tuyến vú
Tuyến vú là một tuyến tiết sữa nằm ở ngực, đi từ xương
sườn III tới xương sườn VI, có hình dạng kích thước rất khác
nhau.
Cấu tạo mỗi vú gồm khoảng 20 thùy, mỗi thùy do
một số tiểu thùy tạo lên. Sữa tiết ra ở các tiểu thùy
được dẫn qua các ống dẫn sữa chạy song song và đổ
ra ở núm vú.
Mạch máu và thần kinh:
 Động mạch nuôi vú là nhánh từ động mạch ngực trong
và động mạch ngực ngoài.
 Tĩnh mạch đổ về các tĩnh mạch ngực trong và ngực
ngoài
 Bạch huyết: 1/4 trên trong vú đổ về nhóm hạch trên
đòn, 1/4 dưới trong vú đổ về nhóm hạch cạnh ức, trung tâm
vú, núm vú và nửa ngoài đổ về nhóm hạch nách.
 Thần kinh do nhánh trên đòn của đám rối cổ nông và

các dây thần kinh gian sườn từ II đến IV.
1.1.2. Mô học tuyến vú
Mô học tuyến vú thay đổi theo tuổi, tình trạng
kinh nguyệt, có thai và khi cho con bú. Tuyến vú ở
phụ nữ trưởng thành chia nhánh dạng cây, bao gồm:
Đơn vị tiểu thùy ống tận và hệ thống ống lớn. Một đơn


5
vị tiểu thùy ống tận gồm nhiều tiểu thùy và một ống
tận, đây là phần tiết sữa của tuyến vú. Nó được liên tục
với ống trong tiểu thùy, sau đó là ống gian tiểu thùy và
cuối cùng chuyển vào ống góp có lỗ đổ ra núm vú. Có
một vùng giãn rộng nằm dưới núm vú, giữa ống góp và
ống gian tiểu thùy gọi là xoang sữa.

Hình 1.1. Mô học tuyến vú [12]
Toàn bộ hệ thống biểu mô của ống và tiểu thùy
của vú được tạo lên bởi 2 loại tế bào: tế bào biểu mô
và tế bào cơ biểu mô. Dựa vào sự khác biệt giữa siêu
cấu trúc khác nhau và đặc điểm HMMD giúp để phân
biệt 2 loại tế bào này. Các tế bào cơ biểu mô dương
tính với các dấu ấn HMMD như: P-cadherin, sợi actin
hoặc p63.
1.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM UTV
1.2.1. Dịch tễ UTV
UTV là loại ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ ở cả các nước
phát triển và đang phát triển. UTV chiếm khoảng 23% ung thư

6
ở phụ nữ trên toàn thế giới và 27% ung thư ở phụ nữ trong
các nước phát triển. Năm 2013, theo ước tính trên toàn thế
giới, có 1,8 triệu trường hợp mắc UTV cùng với đó 464.000
trường hợp tử vong, trong đó: 63% xảy ra ở các nước đang
phát triển và 37% ở các nước phát triển [13]. Tỷ lệ mắc có sự
thay đổi rất lớn theo sự phân bố địa lý: ở Đông Phi là
19,3/100.000 phụ nữ, trong khi đó ở Tây Âu tỷ lệ này là
89,7/100.000 phụ nữ. Hầu hết các khu vực đang phát triển có
tỷ lệ mắc thấp hơn 40/100.000 phụ nữ. Tỷ lệ mắc thấp nhất ở
các nước kém phát triển ở Châu Phi, nhưng tỷ lệ tử vong do
UTV ở các nước này lại ở mức cao [14]. Tỷ lệ sống thêm 5
năm do UTV cũng có sự thay đổi lớn giữa các nước trên thế
giới, tại các nước phát triển như Bắc Mỹ, Thụy Điển và Nhật
Bản là trên 80%, ở các quốc gia có thu nhập trung bình là
khoảng 60%, trong khi đó ở các nước thu nhập thấp là dưới
40% [15]. Tỷ lệ sống thêm ở các nước kém phát triển còn
thấp do nguyên nhân chính là thiếu các chương trình sàng lọc
ung thư, dẫn đến tăng tỷ lệ bệnh nhân phát hiện ở giai đoạn
muộn, đồng thời do điều kiện chăm sóc và điều trị còn chưa
phát triển. Chính vì vậy thời gian sống thêm của các bệnh
nhân UTV ở các nước này ngắn hơn so với các nước phát triển.
Năm 2012, ở Mỹ có 232.714 phụ nữ mới phát hiện UTV và
43.909 phụ nữ tử vong vì UTV, như vậy cứ mỗi 5 - 6 phụ nữ
được chẩn đoán là UTV thì có một người tử vong [2]. Năm
2017, theo ước tính có khoảng 252.710 trường hợp sẽ được
chẩn đoán là UTBMVXM cùng với khoảng 63.410 các trường
hợp UTV tại chỗ [3]. Nhìn chung, dù đã có những tiến bộ trong

7
chẩn đoán, nhưng ở Mỹ tỷ lệ chẩn đoán UTBMVXM vẫn còn rất
cao so với các UTV tại chỗ.
Ở Việt Nam, UTV chiếm 20,3% các loại ung thư ở nữ giới,
tỷ lệ tử vong do UTV là 13% trong các ung thư ở nữ giới [1].
Theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988 - 2007, tỉ lệ
mắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu
trong các loại ung thư ở nữ. Tại thành phố Hồ Chí Minh, thống
kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là 17,1/100.000 dân đứng
hàng thứ hai sau ung thư cổ tử cung. Năm 2000, tỷ lệ mắc
ung thư nói chung ở nữ giới ở Việt Nam là 101,6/100.000 dân,
tỷ lệ UTV là 17,4/100.000 dân. Năm 2010, tỷ lệ mắc ung thư
nói chung là 134,9/100.000 dân, tỷ lệ UTV là 29,9/100.000
dân, tỷ lệ ung thư ở nữ nói chung cũng như tỷ lệ UTV tăng hơn
so với năm 2000 [16]. So với các nước phương Tây, tuổi mắc
UTV trung bình ở phụ nữ Việt Nam trẻ hơn, tập trung chính ở
độ tuổi từ 41 - 50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơn trước tuổi 30 và
sau 60 tuổi.
1.2.2. Tuổi bệnh nhân
Tuổi bệnh nhân UTV là một yếu tố rất quan trọng liên quan
tới quyết định phương pháp điều trị và tiên lượng. Một số nghiên
cứu cho thấy các bệnh nhân nhỏ hơn 40 tuổi hoặc trên 80 tuổi
thường có tiên lượng xấu hơn so với bệnh nhân từ 40 đến 80 tuổi.
Năm 2015, Jasmine Brandt và cs đã công bố một nghiên cứu trên
4.453 bệnh nhân UTV, các bệnh nhân này được theo dõi trong 10
năm, kết quả cho thấy phụ nữ < 40 tuổi và > 80 tuổi có tỷ lệ sống
thêm sau 10 năm thấp hơn so với nhóm còn lại [17]. Kết quả này
có thể do UTV trên bệnh nhân trẻ có sự khác biệt về
mặt sinh học so với bệnh nhân tuổi cao. Ở những

8
bệnh nhân cao tuổi, nồng độ estrogen trong máu thấp
nhưng lại tập trung trong khối u và như vậy sẽ đáp
ứng tốt với điều trị nội tiết, những tác dụng phụ của
hoá chất cũng ít hơn so với ở người trẻ. Tuy nhiên ở
bệnh nhân quá lớn tuổi, do thể trạng không tốt nên
việc đáp ứng với các biện pháp điều trị kém hơn. Bên
cạnh đó, những trường hợp UTV ở nữ giới trẻ tuổi
thường liên quan tới sự đột biến gen BRCA1 và
BRCA2. Những bệnh nhân có đột biến này thường
phát sinh ung thư cả hai bên vú và liên quan đến típ
dạng đáy [18]. Các trường hợp UTV có đột biến các
gen này thường có độ mô học cao, tiên lượng xấu hơn
và có thể di truyền.
1.2.3. Vị trí khối u
Vị trí u được chia làm năm phần: trung tâm vú và 4 góc
phần 1/4 trên trong, 1/4 trên ngoài, 1/4 dưới trong, 1/4 dưới
ngoài. Các trường hợp UTV ở 1/4 trên ngoài chiếm tỷ lệ cao
nhất, khoảng 39%, do vị trí này có mật độ tuyến vú cao. Một
số nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự, theo
nghiên cứu của Tạ Văn Tờ và Phùng Thị Huyền vị trí 1/4 trên
ngoài đều chiếm tỷ lệ cao nhất [19],[20]. Theo Tạ Văn Tờ vị trí
u ở 1/4 dưới trong là có tiên lượng sống tốt nhất với 71,4% sau
năm 5 năm, vùng trung tâm có tiên lượng tồi nhất với 58,3%
sống sau 5 năm. Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu gần đây vị
trí UTV không ảnh hưởng tới thời gian sống thêm của bệnh
nhân.
1.2.4. Phân loại mô học

9
Trong rất nhiều năm qua, đã có nhiều tác giả nghiên cứu
phân loại mô học UTBMTV với mục đích có một chẩn đoán
chính xác về hình thái học và bản chất của khối u. Điều này
cung cấp những thông tin phục vụ điều trị và tiên lượng. Để
có được một hệ thống phân loại mô học và độ mô học hoàn
chỉnh, dễ áp dụng, các chuyên gia đã có nhiều thay đổi để
đưa ra được bảng phân loại tốt nhất. Từ khi phân loại mô học
của WHO được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại
của UTV luôn được sửa đổi và bổ sung. Điều đó nói lên tính
chất phức tạp cả về hình thái và diễn biến lâm sàng của UTV.
Hệ thống phân loại được sử dụng phổ biến và được ứng dụng
nhiều ở nước ta là phân loại mới nhất của WHO năm 2012
[14].
Phân loại UTBMVXM theo WHO 2012:
 Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)
Ung thư biểu mô đa hình
Ung thư biểu mô với tế bào mô đệm khổng lồ dạng huỷ
cốt bào
Ung thư biểu mô với hình ảnh ung thư biểu mô
màng đệm
Ung thư biểu mô với đặc điểm melanin
 Ung thư biểu mô tiểu thuỳ xâm nhập
Ung thư biểu mô tiểu thùy đặc
Ung thư biểu mô tiểu thùy nang
Ung thư biểu mô tiểu thùy đa hình
Ung thư biểu mô ống - tiểu thùy
Ung thư biểu mô tiểu thùy hỗn hợp

10
 Ung thư biểu mô thể ống nhỏ
 Ung thư biểu mô thể mắt sàng
 Ung thư biểu mô nhầy
 Ung thư biểu mô với các đặc điểm tuỷ
Ung thư biểu mô thể tủy
Ung thư biểu mô thể tủy không điển hình
Ung thư biểu mô loại không đặc biệt với các đặc
điểm tủy
 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
 Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
 Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
 Ung thư biểu mô dị sản loại không đặc biệt
Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp
Ung thư biểu mô dị sản dạng u xơ
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô dị sản với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp
Ung thư biểu mô cơ biểu mô.
1.2.5. Giai đoạn của UTV
UTV được phân làm 4 giai đoạn theo AJCC 2010 (Phụ lục
1).
1.2.6. Hạch vùng

11
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hạch nách là một
trong những yếu tố tiên lượng quan trọng nhất [21].
Những bệnh nhân có di căn hạch nách, tiên lượng xấu
hơn so với chưa di căn, số lượng hạch nách di căn càng
nhiều thì tiên lượng bệnh càng xấu. Dựa vào tình trạng
hạch nách có thể đánh giá được giai đoạn lâm sàng, lập
kế hoạch điều trị và dự đoán khả năng tái phát. Các
nhóm hạch vùng gồm: hạch nách, hạch vú trong, hạch
cửa và hạch thượng đòn.
Hạch nách: Hạch nách được chia làm 3 tầng dựa
vào vị trí cơ ngực bé. Tầng I gồm các hạch nằm bên
cạnh bó bên cơ ngực bé. Tầng II gồm các hạch nằm
trên bó giữa và bó bên của cơ ngực bé và hạch trong
cơ ngực (hạch Rotters). Tầng III là tầng đỉnh nách gồm
các hạch nằm trên bó trên cơ ngực bé, bao gồm cả
hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách.
Hạch vú trong: Hạch vú trong gồm 6 - 8 hạch
nhỏ nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng với
các khoang liên sườn một và hai. Nhóm hạch này
nhận bạch huyết từ nửa trong và một phần quầng vú.
Các UTV ở vị trí ở trung tâm và 1/4 trong thường di
căn hạch vú trong hơn các vị trí khác. Hạch vú trong ít
được đánh giá, nhưng di căn vào hạch này chỉ đứng
thứ hai sau di căn hạch nách và có ý nghĩa tiên lượng
của nó cũng giống như hạch nách. Hầu hết bệnh nhân
có di căn hạch vú trong cũng di căn hạch nách.


12

Hạch cửa: Hạch “cửa” là chặng hạch đầu tiên
nhận bạch huyết từ tuyến vú trước khi đổ vào các
chặng hạch tiếp theo của vùng hạch nách. Để giảm
những biến chứng liên quan đến nạo vét hạch nách,
ngày nay người ta quan tâm nhiều hơn đến việc xác
định và lấy hạch cửa. Hạch cửa có thể xác định trong
khi mổ bằng việc bơm một loại chất màu xanh vào
đường bạch huyết. Nghiên cứu của Albertini và cs
(1996) cho thấy 92% các trường hợp có thể xác định
được hạch này và chỉ có từ 1 đến 4 hạch [22]. Sinh
thiết hạch cửa vẫn là tiêu chuẩn quan trọng trong
phẫu thuật UTV, nếu sinh thiết hạch cửa âm tính sẽ
không cần thiết nạo vét hạch nách và xạ trị vùng
hạch sau phẫu thuật [23]. Điều này sẽ giúp bệnh
nhân tránh được rất nhiều nguy cơ và biến chứng sau
phẫu thuật, mang lại cho họ chất lượng cuộc sống tốt
hơn.
Hạch thượng đòn: Là hạch vùng trong UTV
nhưng có tiên lượng xấu hơn so với các nhóm hạch
vùng khác.
Như vậy, việc đánh giá hạch di căn hạch và xác
định đủ số hạch di căn là cực kỳ quan trọng trên giải
phẫu bệnh cũng như lâm sàng. Điều này không những
góp phần đánh giá đúng giai đoạn của bệnh mà còn
giúp điều trị và tiên lượng của các bệnh nhân một
cách chính xác.
1.2.7. Độ mô học


13

Phân độ mô bệnh học của Peter & Scarff và Bloom
& Richardson [14], được sửa đổi bởi Elston và Ellis, áp
dụng cho UTBMVXN dựa vào 3 đặc điểm: tỷ lệ cấu trúc
ống/tuyến, đặc điểm nhân và mật độ nhân chia, mỗi
yếu tố được cho điểm từ 1 đến 3 như sau:
Đặc điểm
Cấu trúc ống/ tuyến

Đặc điểm nhân

Điểm

Phần lớn u (> 75%)

1

Mức độ trung bình (10-75%)

2

Mức độ ít (< 10%)

3

Nhỏ, đều nhau

1

Khá tăng kích thước và đa hình thái

2

Khác biệt đáng kể

3
1

Mật độ nhân chia (*)

2
3

(*): mật độ nhân chia được đếm trên 10 vi trường ở vật kính 40
(tương ứng với đường kính của vi trường là 0,55 mm).

ĐMH được là tổng điểm của 3 yếu tố trên, được
chia làm 3 mức: độ I: 3 - 5 điểm, độ II: 6 - 7 điểm, độ
III: 8 - 9 điểm.
Cách tính ĐMH theo WHO 2012: Ba đặc điểm
của khối u được đánh giá là: sự biệt hóa dạng ống
cũng như dạng tuyến, đặc điểm hình thái của nhân và
mật độ nhân chia. Cấu trúc tuyến được đánh giá trên
toàn bộ khối u và sử dụng vật kính có độ phóng đại
thấp. Đặc điểm nhân được đánh giá ở những vùng có
đặc điểm nhân thay đổi nhiều nhất. Nhân chia được


14
đánh giá những vùng mật độ cao nhất. Khi đánh giá
cấu trúc ống và tuyến, chỉ những ống có biểu hiện rõ

cấu trúc ống và được bao quanh bởi các tế bào còn
cực tính mới được tính.
Các đặc điểm đa hình của nhân được đánh giá
khi so sánh với nhân của các tế bào mô vú bình
thường: 1 điểm khi kích thước nhân rất đồng đều với
những tế bào này và thường không quá 1,5 lần so với
nhân bình thường (điều này thể hiện sự thay đổi tối
thiểu về nhân, thậm chí các đặc điểm của chất
nhiễm sắc và hạt nhân là không rõ); 2 điểm khi kích
thước nhân to (1,5 - 2 lần) với mức độ thay đổi chất
nhiễm sắc còn ít và hạt nhân chưa rõ ràng; 3 điểm
khi kích thước nhân gấp 3 lần, và có thay đổi đáng kể
về hình thái, kích thước, hạt nhân nổi rõ.
Khi đánh giá nhân chia cần rất chú ý, nhân chia
cần phân biệt với các tế bào có nhân tăng sắc và
nhân đông. Đồng thời việc đánh giá nhân chia ảnh
hưởng bởi việc cố định bệnh phẩm và chuẩn bị tiêu
bản. Đếm nhân chia được thực hiện trên 10 vi trường
vật kính 40, tùy theo diện tích xem được ở vật kính
này mà có những điểm mốc khác nhau. Trong nghiên
cứu này, việc đếm nhân chia được thực trên trên kính
hiển vi hãng Nikon ở vật kính 40 tương ứng với đường
kính của vi trường là 0,55 mm.
1.2.8. Chỉ số tiên lượng Nottinghan (NPI)


15
NPI là một chỉ số tiên lượng trong UTV rất đơn
giản, cần ít thông tin do đó dễ sử dụng và được áp
dụng rộng rãi. Thang điểm NPI ban đầu được xây

dựng ở Galea năm 1982 chỉ gồm 3 mức độ, sau đó
thang điểm này được sửa đổi thành bốn mức độ và áp
dụng trên nhiều trung tâm điều trị ung thư trên thế
giới. NPI được tính dựa vào kích thước u, tình trạng
hạch và ĐMH theo nghiên cứu Amro Masarwah và cs
năm 2016 [25]:
NPI= 0,2 x Kích thước u (cm) + Tình trạng hạch di căn (1, 2, 3)
+ ĐMH (1, 2, 3)
 Trong đó:
+ Kích thước u: là đường kính lớn nhất của u đo được khi
phẫu tích bệnh phẩm (cm)
+ Tình trạng di căn: Số lượng hạch nách di căn trên mô
bệnh học (1: Không có hạch di căn; 2: Di căn ≤ 3 hạch;
3: Di căn > 3 hạch)
+ Độ mô học: độ I, II và III
Cách đánh giá chỉ số NPI: NPI < 2,4: tiên lượng rất
tốt; NPI 2,4 - 3,4: tiên lượng tốt; NPI 3,4 - 5,4: tiên
lượng trung bình; NPI > 5,4: tiên lượng xấu.
1.2.9. Xâm nhập mạch máu và bạch huyết
Xâm nhập mạch máu và bạch mạch là một tiêu
chuẩn quan trọng để đánh giá tái phát sớm và di căn
xa trong các loại ung thư nói chung và UTV nói riêng.