Tổng quan về một số chốt kiểm soát miễn dịch và ứng dụng trong điều trị ung thư

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐÌNH MẠNH

TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ CHỐT KIỂM
SOÁT MIỄN DỊCH VÀ ỨNG DỤNG
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN ĐÌNH MẠNH

MÃ SINH VIÊN: 1501322

TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ CHỐT KIỂM
SOÁT MIỄN DỊCH VÀ ỨNG DỤNG
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Thị Lập
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Hóa sinh – Đại học
Dược Hà Nội

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn
Thị Lập - Bộ môn Hóa sinh - Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ
bảo, tạo điều kiện học tập, nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi cũng xin cảm ơn các giảng viên, giáo vụ trong bộ môn Hóa Sinh – Đại học
Dược Hà Nội đã quan tâm giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi thực hiện khóa luận
thành công. Lĩnh vực được đề cập đến trong khóa luận là một hướng nghiên cứu mới
trên thế giới, tuy nhiên gốc rễ của vấn đề đã được nghiên cứu hơn 30 năm với lượng tài
liệu đồ sộ; vì vậy để có thể đưa ra tổng quan là một điều không dễ dàng và không tránh
khỏi thiếu sót. Tôi mong nhận được sự đóng góp, phê bình của các thầy cô và các bạn
để bài khóa luận tốt nghiệp được hoàn chỉnh hơn.
Cuối cùng tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè đã luôn
luôn khích lệ, động viên, giúp đỡ tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống.
Hà Nội, ngày 22 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Nguyễn Đình Mạnh


MỤC LỤC
Trang bìa chính
Trang bìa phụ
Lời cảm ơn
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. Cấu trúc, vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch đối với một số tế bào
thuộc hệ miễn dịch và mối liên quan với ung thư ........................................................... 2
1.1. Khái niệm và phân loại chốt kiểm soát miễn dịch ................................................... 2
1.2. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch ..................... 2
1.2.1. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của các thụ thể thuộc nhóm yếu tố hoại tử
khối u ............................................................................................................................... 3
1.2.2. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của nhóm B7-CD28 và tương tự ............. 5
1.3. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với một số tế bào thuộc hệ miễn dịch ........... 7
1.3.1. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T ................................................ 7
1.3.2. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T độc ......................................... 8
1.3.3. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T điều hòa ................................. 9
1.3.4. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào B ............................................. 10
1.4. Mối liên quan giữa chốt kiểm soát miễn dịch và ung thư ...................................... 11
CHƯƠNG 2. Ứng dụng khả năng truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch trong
điều trị ung thư .............................................................................................................. 14
2.1. Ứng dụng tác động vào con đường truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch
trong tiêu diệt tế bào ung thư ......................................................................................... 14
2.1.1. Sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb) ................................................................... 14
2.1.2. Sử dụng RNA/DNA aptamer............................................................................... 17


2.2. Ứng dụng khả năng truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch để tăng cường
chức năng của tế bào T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm (CAR T).................... 18
CHƯƠNG 3. Chức năng của một số chốt kiểm soát miễn dịch đối với hệ miễn dịch và
tiềm năng ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư .................................................. 20
3.1. Chức năng của một số chốt kích thích miễn dịch và ứng dụng của chúng ............ 20
3.1.1. CD137 .................................................................................................................. 20
3.1.2. CD40 .................................................................................................................... 23
3.1.3. CD28 .................................................................................................................... 26

3.1.4. ICOS .................................................................................................................... 27
3.2. Chức năng của một số chốt ức chế miễn dịch và ứng dụng của chúng .................. 30
3.2.1. A2aR .................................................................................................................... 30
3.2.2. IDO ...................................................................................................................... 33
3.2.3. CTLA-4 ............................................................................................................... 35
3.2.4. PD-1 và phối tử.................................................................................................... 37
CHƯƠNG 4. Bàn luận ................................................................................................... 42
4.1. Về cấu trúc, vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với các tế bào của hệ miễn dịch
và mối liên quan với ung thư ......................................................................................... 42
4.1.1. Về cấu trúc ........................................................................................................... 42
4.1.2. Về vai trò đối với các tế bào của hệ miễn dịch ................................................... 43
4.1.3. Về mối liên quan của chốt kiểm soát miễn dịch và ung thư ............................... 43
4.2. Về ứng dụng khả năng truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch trong điều trị
ung thư ........................................................................................................................... 44
4.3. Về chức năng của một số chốt kiểm soát miễn dịch đối với hệ miễn dịch và ứng
dụng của chúng trong điều trị ung thư........................................................................... 46
4.3.1. Về các chốt kích thích miễn dịch và ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư
....................................................................................................................................... 46
4.3.2. Về các chốt ức chế miễn dịch và ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư .... 47


4.4. Về một số khó khăn của liệu pháp miễn dịch......................................................... 48
4.4.1. Khó khăn trong thử nghiệm tiền lâm sàng .......................................................... 48
4.4.2. Thoát miễn dịch sơ cấp và thứ cấp ...................................................................... 48
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................................... 50


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Nghĩa tiếng Anh

Chữ viết tắt
A2aR

Nghĩa tiếng Việt

Adenosine receptor 2a

Thụ thể 2a của adenosine

Antibody-dependent cellular

Độc tính tế bào phụ thuộc kháng

cytotoxicity

thể

ADP

Adenosine diphosphate

Adenosin diphosphat

AML

Acute myeloid lymphocyte

Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính

ATP

Adenosine triphosphat

Adenosin triphosphat

Bat-3

HLA-B associated transcript 3

BCR

B cell receptor

Thụ thể tế bào B

bsAB

Bispecific antibody

Kháng thể đặc hiệu kép

BTLA

B and T Lymphocyte Attenuator

cAMP

Cyclic adenosine monophosphate

Yếu tố giảm hoạt động tế bào T

và tế bào B
Adenosine monophosphate vòng

CAR T

Chimeric antigen receptor T cell

CD

Cluster of Differentiation

Cụm biệt hóa

Cytotoxic T-lymphocyte-

Protein 4 gây độc tế bào liên

associated protein 4

quan đến lympho T

Extracellular signal-regulated

Kinase điều tiết bởi tín hiệu ngoại

kinases

bào

ADCC

CTLA-4

ERK

Protein phiên mã số 3 liên quan
kháng nguyên bạch cầu người B

Tế bào T chứa thụ thể kháng
nguyên dạng khảm

Cục quản lý Thực phẩm và Dược

FDA

Food and Drug Administration

FOXP3

forkhead box P3

Hộp đầu dòng P3

Glucocorticoid-induced TNFR-

Thụ thể gây tiết glucocorticoid

related

trên tế bào T

HMGB1

High mobility group protein B1

Protein di động cao nhóm B1

ICOS

Inducible T-cell costimulator

Thụ thể đồng kích thích tế bào T

IDO

Indoleamine-2,3-dioxygenase

Indoleamine 2,3-dioxygenase

IFN

Interferon

Interferon

IgSF

Immunoglobulin superfamily

Siêu họ Immunoglobulin

GITR

phẩm Hoa Kỳ


IKK

IκB kinase

IκB kinase

IL

Interleucin

Interleucin

IκB

Inhibitory κB

protein ức chế κB

KIR

Killer-cell immunoglobulin-like
receptor

Thụ thể tương tự

Immunoglobulin của tế bào tiêu
diệt tự nhiên

LPS

Lipopolysaccharide

Lipopolysaccharide

mAb

Monoclonal antibody

Kháng thể đơn dòng

MAPK

Mitogen-activated protein kinase

MEK
NF-κB

Protein kinase hoạt hóa bởi yếu
tố gây giảm phân

Mitogen-activated protein kinase

Kinase của protein kinase hoạt

kinase

hóa bởi yếu tố gây giảm phân

Nuclear Factor Kappa B

Yếu tố nhân Kappa B


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Kháng thể đơn dòng tác động vào các chốt kích thích/ức chế hệ miễn dịch
đang được thử nghiệm [3]. ............................................................................................15
Bảng 2.2. Chức năng của một số chốt kích thích miễn dịch khi được kết hợp với tế bào
CAR T [116]. .................................................................................................................19
Bảng 3.1. Tác động của CD137 lên các tế bào của hệ miễn dịch. ................................21
Bảng 3.2. Tác dụng của CD40 lên hệ miễn dịch [82]. ..................................................23
Bảng 3.3. Tiên lượng của một số ung thư theo sự biểu hiện của ICOS [2]. .................28
Bảng 3.4. Một số chất ức chế thụ thể A2aR đã được nghiên cứu. ................................31
Bảng 3.5. Khả năng kết hợp một số phương pháp trị liệu với chất kháng vận của
A2aR. .............................................................................................................................33
Bảng 3.6. Hiệu quả quan sát được của một số chất ức chế IDO. ..................................34


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Minh họa số lượng vùng trình tự giàu cystein, khả năng liên kết với TRAF
và liên kết với phối tử của một số thụ thể thuộc nhóm TNF [1]. ....................................3
Hình 1.2. Cấu trúc đơn phân của TRAF [112]. ...............................................................4
Hình 1.3. Minh họa cấu trúc và tương tác của các phối tử nhóm phối tử B7 với thụ thể
nhóm thụ thể CD28 trên tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T [96]. ....................6
Hình 1.4. Minh họa tương tác của các tế bào T(T CD4+, T CD8+. Treg), tế bào B và
đại thực bào thông qua chốt kiểm soát miễn dịch. [18]. .................................................9

Hình 3.1. Minh họa cơ chế tác động của kháng thể kháng CD137. ..............................21
Hình 3.2. Cơ chế tác dụng của kháng thể đặc hiệu kép ALG-APV-527.......................22
Hình 3.3. Cơ chế tác dụng chất chủ vận CD40 trong việc khởi động quá trình tiêu diệt
khối u [26]. ....................................................................................................................25
Hình 3.4. Cơ chế tác động của JTX-2011. ....................................................................29
Hình 3.5. A. Tín hiệu kích thích miễn dịch được truyền qua CD28. B. Tín hiệu kết
thúc miễn dịch được truyền qua CTLA4 [57]. ..............................................................36
Hình 3.6. Minh họa cơ chế tác dụng của ipilimumab [57]. ...........................................37
Hình 3.7. Minh họa cấu trúc và cơ chế truyền tín hiệu của CTLA-4 và PD-1 [81]. .....39
Hình 3.8. Minh họa cơ chế tác dụng của anti-PD1 trong điều trị ung thư [51]. ...........40


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, ung thư là một mối đe dọa lớn cho sức khỏe cộng đồng và thu hút
được sự chú ý trên toàn thế giới. Con người hiện đại đang đối mặt với tỉ lệ ung thư và
tử vong do ung thư ngày càng tăng. Những nghiên cứu mới đây cho thấy giữa ung thư
và hệ miễn dịch có mối liên hệ mật thiết. Theo đó, một cơ thể khỏe mạnh vẫn chứa các
tế bào bất thường, bằng cơ chế loại bỏ của cơ thể (hệ miễn dịch) mà các tế bào bất
thường đó bị tiêu diệt trước khi tăng sinh mất kiểm soát và trở thành tế bào ung thư. Khi
hệ miễn dịch của cơ thể xảy ra trạng thái “mất cân bằng”, hệ miễn dịch sẽ dung nạp
(dung thứ) các kháng nguyên của tế bào ung thư và nhận diện tế bào ung thư như một
tế bào bình thường của cơ thể. Dựa trên lý thuyết này mà nhiều nghiên cứu tác động lên
hệ miễn dịch để đưa hệ miễn dịch trở về trạng thái cân bằng đã được thực hiện; các
phương pháp này được phát triển thành liệu pháp miễn dịch và đem lại triển vọng lớn
trong điều trị ung thư, một trong số đó là phương pháp tác động vào chốt kiểm soát miễn
dịch.
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu về các chất tác động chốt kiểm soát miễn dịch và
có nhiều chất đã được cấp phép để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, hiện tại, ở Việt
Nam chưa có nhiều nghiên cứu về chốt kiểm soát miễn dịch và ứng dụng tác động lên
chốt kiểm soát miễn dịch để điều trị ung thư được công bố. Để góp phần ứng dụng một

cách hiệu quả chốt kiểm soát miễn dịch trong điều trị ung thư tại Việt Nam và mở ra
những hướng nghiên cứu tiềm năng liên quan đến phương pháp này, chúng tôi tiến hành
thực hiện đề tài “Tổng quan về một số chốt kiểm soát miễn dịch và ứng dụng trong
điều trị ung thư” với các mục tiêu như sau:
1. Trình bày được cấu trúc, vai trò của các chốt kiểm soát miễn dịch đối với một
số tế bào thuộc hệ miễn dịch và mối liên quan của các chốt kiểm soát miễn dịch với ung
thư.
2. Phân tích được chức năng điều hòa hệ miễn dịch của một số chốt kiểm soát
miễn dịch cụ thể và ứng dụng trong điều trị ung thư.

1


CHƯƠNG 1.CẤU TRÚC, VAI TRÒ CỦA CHỐT KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH
ĐỐI VỚI MỘT SỐ TẾ BÀO THUỘC HỆ MIỄN DỊCH VÀ MỐI LIÊN QUAN
VỚI UNG THƯ
1.1. Khái niệm và phân loại chốt kiểm soát miễn dịch
Ở người, miễn dịch có vai trò loại bỏ những tác nhân lạ và tránh phản ứng quá
mức với các kháng nguyên của cơ thể. Hệ miễn dịch có khả năng kiểm soát hoạt động
của tế bào T, tế bào B, tế bào NK trong việc khởi phát, hoạt hóa, tác dụng và kết thúc
quá trình miễn dịch bằng cách truyền tín hiệu giữa các tế bào thông qua chốt kiểm soát
miễn dịch.
Chốt kiểm soát miễn dịch được định nghĩa là những phân tử có chức năng điều
hòa miễn dịch.
Về mặt cấu tạo, chốt kiểm soát miễn dịch có bản chất đa dạng, hầu hết là protein
xuyên màng, đóng là vai trò là thụ thể hoặc phối tử trong con đường truyền tín hiệu của
hệ miễn dịch. Một số enzym (ví dụ như Indoleamine 2,3-dioxygenase) cũng đóng vai
trò kiểm soát miễn dịch nên có thể được xem như là một chốt kiểm soát miễn dịch. Trên
thực tế, do bản chất đa dạng của chúng nên việc phân loại chốt kiểm soát miễn dịch theo
cấu tạo không mang lại nhiều ý nghĩa trên thực hành lâm sàng.

Khi phân loại chốt kiểm soát miễn dịch theo chức năng điều hòa miễn dịch, chốt
kiểm soát miễn dịch được phân thành chốt kích thích miễn dịch và chốt ức chế miễn
dịch. Chốt kích thích miễn dịch sẽ truyền tín hiệu để gây hoạt hóa hệ miễn dịch, tăng
phản hồi của các tế bào đối với kháng nguyên lạ. Ngược lại, chốt ức chế miễn dịch sẽ
truyền tín hiệu gây giảm phản hồi miễn dịch, kết thúc miễn dịch và trong một số trường
hợp khiến tế bào miễn dịch chết theo chương trình.
1.2. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn dịch
Chốt kiểm soát hệ miễn dịch có cấu trúc đa dạng, được phân loại vào các nhóm:
nhóm thụ thể của nhóm yếu tố hoại tử khối u (TNF), nhóm B7-CD28, thụ thể liên kết
protein G, nhóm thụ thể immunoglobulin trên bề mặt tế bào tiêu diệt tự nhiên (KIR),
hoặc nhóm enzym quyết định tốc độ phản ứng trên các con đường chuyển hóa.
Các chốt kiểm soát đã được nghiên cứu hầu hết đều thuộc nhóm yếu tố hoại tử
khối u [93] và nhóm B7-CD28 [81], do vậy khóa luận sẽ đề cập đến cấu trúc và tương
tác của hai nhóm này.
2


1.2.1. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của các thụ thể thuộc nhóm yếu tố hoại
tử khối u
1.2.1.1. Cấu trúc của thụ thể nhóm yếu tố hoại tử khối u
Yếu tố hoại tử khối u (TNF) và thụ thể của yếu tố hoại tử khối u (TNFr) là những
phối tử và thụ thể kiểm soát quá trình phát triển của các tế bào. Các phối tử thuộc nhóm
TNF có cấu trúc trime tạo thành một cơ chế truyền tín hiệu đặc biệt. Nhóm thụ thể TNF
chứa một vùng trình tự giàu cystein tạo liên kết đặc hiệu với các phối tử với ái lực cao.
Sau khi phối tử liên kết với thụ thể, nhóm TNF sẽ truyền tín hiệu biệt hóa và/hoặc tăng
sinh tế bào, các phối tử điển hình trong số đó là CD27L, CD30L, CD40L, OX40L và 41BBL.
Về mặt cấu trúc, thụ thể TNF chứa vùng trình tự giàu cystein ở vùng ngoại bào
[68], một vùng xuyên màng và một vùng nội bào. Vùng nội bào có khả năng liên kết với
các yếu tố liên kết với thụ thể hoại tử khối u (TRAF) để truyền tín hiệu. Số lượng vùng
giàu cystein của thụ thể TNF và TRAF liên kết với chúng được minh họa tại Hình 1.1.

Hình 1.1. Minh họa số lượng vùng trình tự giàu cystein, khả năng liên kết với
TRAF và liên kết với phối tử của một số thụ thể thuộc nhóm TNF [1].
Vùng trình tự giàu cystein chứa 30 – 40 acid amin, mỗi thụ thể TNF chứa từ 1
đến 6 vùng trình tự này. Mỗi một vùng trình tự chứa từ 2 – 4 cầu nối disulfit. Về mặt
chức năng, chúng giúp cho thụ thể TNF có thể tự trimer hóa và liên kết với phối tử của
mình (các phối tử khi liên kết với thụ thể thường tồn tại ở dạng trimer [79], [101]). Các
chốt kiểm soát miễn dịch có bản chất TNF chỉ liên kết đặc hiệu một phối tử [60].
Sau khi nhận được tín hiệu từ phối tử, thụ thể TNF truyền tín hiệu vào vùng nội
bào. Ở vùng nội bào, các thụ thể tương tác với các TRAF để có thể tiếp tục truyền tín
hiệu. Các TRAF có trình tự ở đầu C xác định, được gọi là miền TRAF – chứa xấp xỉ
230 acid amin [112] – có khả năng gắn với miền nội bào của thụ thể TNF và với các
3


TRAF khác thông qua các tương tác protein – protein. Ở đầu N-, TRAF có một vòng
chứa kẽm. Các TRAF tồn tại ở dạng trimer, mỗi một monomer có khả năng tương tác
thông qua 3 vị trí tương tác (Hình 1.2):

Hình 1.2. Cấu trúc đơn phân của TRAF [112].
Vị trí 1 là vùng kỵ nước ở các gấp nếp β4, β5, β6 và β7.
Vị trí 2 gồm 2 hoặc 3 serine ở gấp nếp β6 và vòng nối giữa gấp nếp β6 và β7.
Vị trí 3 là vùng cực, được tạo thành bởi β3 và vòng nối giữa β3 và β4.
TRAF1, TRAF2, TRAF3 và TRAF5 có trình tự acid amin tại 3 vị trí này giống
nhau, điều này cho thấy tương tác của chúng với các protein khác có thể tương tự nhau
[112]. TRAF4 và TRAF6 có trình tự tại vị trí tương tác khác biệt hoàn toàn so với các
TRAF còn lại, thể hiện rằng chúng có những cách thức tương tác riêng.
Sau đó, tín hiệu sẽ được truyền theo một số cơ chế nội phân tử như hoạt hóa yếu
tố nhân KappaB (NF-κB) và hoạt hóa protein hoạt hóa 1 (AP1) thông qua con đường
protein kinase hoạt hóa bởi yếu tố gây giảm phân (MAPK) [94]. Các TRAF có vai trò

truyền tín hiệu điều hòa các con đường truyền tín hiệu này.
1.2.1.2. Con đường truyền tín hiệu của thụ thể nhóm yếu tố hoại tử khối u và sự điều
hòa của chúng
Đối với con đường truyền tín hiệu NF-κB, hoạt động của NF-κB được điều hòa
bởi protein ức chế κB (IκB). Protein này can thiệp vào tương tác giữa NF-κB với ADN
và can thiệp trực tiếp vào trình tự ADN. Trong tế bào, NF-κB thường ở dạng bất hoạt
khi tạo phức hợp với IκB trong tế bào chất. Để có thể hoạt hóa, một số kinase như kinase
4


gây bởi NF-κB (NIK) và kinase điều tiết bởi tín hiệu ngoại bào (ERK) có khả năng
phosphoryl hóa IκB kinase (IKK). IKK sau đó sẽ tiến hành phosphoryl hóa IκB. Phản
ứng phosphoryl hóa này giáng hóa IκB sau đó khiến NF-κB tiến vào nhân và hoạt hóa
gen. NIK có những vị trí có khả năng tương tác với TRAF1, 2, 3, 5 và 6 [85]. Trong đó,
TRAF2 có thể là trung gian kích hoạt sự phosphoryl hóa của NIK, trong khi TRAF1 có
thể ức chế quá trình này. TRAF6 có thể kích hoạt IKK và tham gia vào quá trình hoạt
hóa NF-κB[100]. Chức năng của các TRAF khác đối với con đường truyền tín hiệu NFκB chưa được nghiên cứu rõ ràng.
Đối với MAPK, các TNF có thể truyền tín hiệu qua 2 con đường thuộc cơ chế
MAPK là kinase JUN đầu NH2 (JNK) và kinase p38. Hai kinase trên được hoạt hóa khi
JNK và p38 được hoạt hóa bởi MAPK kinase (MAPKK) (hay còn gọi là ERK kinase
hoặc MAPK/ERK kinase (MEK)). MAPKK được hoạt hóa bởi MAPKK kinase
(MAPKKK hay MEKK), MAPKKK được hoạt hóa bởi kinase của tâm mầm và những
kinase liên quan đến kinase tâm mầm. TRAF2 có khả năng tương tác với MEKK1,
kinase điều hòa phản ứng chết tế bào 1 (là một MAPKKK) và kinase liên quan đến
kinase tâm mầm. Do đó, TRAF2 có khả năng điều hòa quá trình hoạt hóa của JNK và
p38 kinase, tham gia vào quá trình truyền tín hiệu nội phân tử.
1.2.2. Cấu trúc và con đường truyền tín hiệu của nhóm B7-CD28 và tương tự
1.2.2.1. Cấu trúc chung của phối tử và thụ thể thuộc nhóm B7-CD28
Nhóm CD28 là những thụ thể có cấu trúc bậc 4 tượng tự như CD28 và nhóm B7
là các phối tử có cấu trúc bậc 4 tương tự như CD80 và CD86 (CD80 và CD86 là phối tử

của CD28). Các protein trong nhóm B7-CD28 không có sự tương đồng về cơ chế truyền
tín hiệu, trình tự trong cấu trúc bậc một, cấu trúc và vị trí trên nhiễm sắc thể. Tuy nhiên
do có cùng cấu trúc bậc 4, một số protein trong nhóm có thể tương tác lẫn nhau.
Về mặt cấu trúc bậc 4, các phân tử có cấu trúc B7 và CD28 đều chứa vùng
Immunoglobulin (Ig) chứa chuỗi gấp Ig ở vùng ngoại bào. Các thụ thể và phối tử của
nhóm B7 – CD28 có thể chứa nhiều chuỗi gấp Ig. Nhóm B7 (ngoại trừ B7-H5) đều chứa
ít nhất 2 vùng Ig, nhóm CD28 chứa 1 vùng Ig. Vùng Ig này là vùng tiếp nhận tương tác
và truyền tín hiệu vào nội bào. Con đường truyền tín hiệu Ig:Ig này là đặc trưng ở nhóm
B7 – CD28. Một số phối tử và thụ thể mặc dù không đủ tương đồng về mặt cấu trúc để
xếp vào nhóm B7 – CD28 nhưng có con đường truyền tín hiệu thông qua tương tác Ig:Ig
5


Hình 1.3. Minh họa cấu trúc và tương tác của các phối tử nhóm phối tử B7 với thụ
thể nhóm thụ thể CD28 trên tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào T [96].
Bên trái là các phối tử thuộc nhóm B7, chúng được gọi theo tên thông thường và tên
theo nhóm, ví dụ như CD80 được gọi là B7-1 khi được phân loại vào nhóm B7. Tương
tác giữa chúng được thực hiện thông qua các Ig. IgV, IgC1 và IgC2 là những Ig đặc
trưng có mặt ở trên những phân tử thuộc siêu họ Ig (Immunoglobulin Superfamily).
(ví dụ như thụ thể đồng kích thích tế bào T (ICOS) và phối tử là ICOSL) được xếp vào
nhóm B7-CD28 mở rộng (được gọi là cấu trúc tương tự nhóm B7-CD28).
Một chuỗi gấp Ig chứa từ 70-110 acid amin tạo thành 7-9 gấp nếp β, mỗi gấp nếp
chứa từ 5-10 acid và được sắp xếp đối song sao cho phần kỵ nước tiếp xúc với phần kỵ
nước ở phía trong, và phần ưa nước tiếp xúc với môi trường bên ngoài. Cấu trúc tạo
thành từ các gấp nếp β này được ổn định bởi phần kỵ nước. Giữa các gấp nếp β có sự
6


hình thành của các cầu nối disulfit giúp ổn định cấu trúc [5]. Dựa trên sự khác nhau giữa
số lượng các gấp nếp β và sự liên kết giữa các chuỗi này, chuỗi gấp Ig được chia thành

các tuýp IgV, IgC1 và IgC2. Hình 1.3 minh họa số lượng chuỗi gấp Ig của các phối tử
nhóm B7, thụ thể nhóm CD28 và tương tác giữa chúng.
1.2.2.2. Con đường truyền tín hiệu của nhóm B7-CD28
Nhóm thụ thể CD28 có nhiều cách thức tuyền tín hiệu trong nội bào khác nhau.
Những con đường truyền tín hiệu này có khả năng tương tác lẫn nhau và triệt tiêu tín
hiệu của nhau. Trong số đó, con đường truyền tín hiệu PI3K-Akt thường thấy ở các chốt
kích thích miễn dịch như CD28 và ICOS. Vùng nội bào của các thụ thể kích thích miễn
dịch nhóm CD28 liên kết với protein phosphoinositide-3-kinase (PI3K). Sau khi nhận
được tín hiệu, PI3K sẽ xúc tác phản ứng chuyển phostatidylinositol-(3,4)-biphosphate
(PIP2) thành phostatidylinositol-(3,4,5)-triphosphate (PIP3). Khi đó protein kinase B
(Akt) sẽ gắn với PIP3 và bắt đầu hoạt hóa một phần con đường PI3K/Akt sau khi protein
phụ thuộc vào 3-phosphoinositide kinase 1 (PDK1) phosphoryl hóa Akt. Akt sẽ tiếp tục
bị phosphoryl hóa bởi các kinase khác để thu được đáp ứng toàn phần.
Sau khi hoạt hóa toàn phần, Akt sẽ truyền tín hiệu đến yếu tố nhân của các tế bào
T đã được hoạt hóa (NFAT) để truyền tín hiệu kích thích tế bào của mình.
Các chốt ức chế miễn dịch có khả năng tác động đến con đường PI3K-Akt và
ngăn cản con đường truyền tín hiệu này. Vấn đề này sẽ được phân tích tại Chương 3
mục 3.2.
1.3. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với một số tế bào thuộc hệ miễn dịch
1.3.1. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T
Các chốt kiểm soát miễn dịch đóng vai trò truyền tín hiệu mở đầu, kết thúc và
quyết định cường độ của đáp ứng miễn dịch. Sau khi đã truyền tín hiệu mở đầu miễn
dịch khiến các tế bào này tăng sinh và biệt hóa, các chốt kiểm soát miễn dịch có khả
năng truyền tín hiệu kích thích miễn dịch tới các tế bào miễn dịch khác.
Quá trình đáp ứng của tế bào T bắt đầu từ việc kháng nguyên được trình diện bởi
MHC trên những tế bào trình diện kháng nguyên (bạch cầu mono, đại thực bào, tế bào
đuôi gai, tế bào B) đến thụ thể của tế bào T (TCR). Tín hiệu khởi phát từ TCR được gọi
là tín hiệu thứ nhất cho sự hoạt hóa của tế bào T, các tế bào T chưa biệt hóa được biệt

7

hóa tạo thành Th1, Th2, Th17 và các tế bào T điều hòa (Treg), trong đó Th1 và Treg
đóng vai trò quan trọng trong việc chống lại khối u.
Sự biệt hóa của Th phụ thuộc vào 3 tín hiệu:
- Tín hiệu từ TCR và phức hợp phù hợp mô tuýp 2 (MHC-II). Đây là tín hiệu thứ
nhất để kích hoạt tế bào T.
- Tín hiệu thông qua các chốt kiểm soát miễn dịch (ví dụ: tín hiệu kích thích từ
CD28 sau khi nhận kích thích từ CD80/CD86 ở trên tế bào trình diện kháng nguyên,
đây là tín hiệu quyết định việc tế bào có được hoạt hóa hoàn toàn hay không [40], [88]).
Khi TCR tạo thành liên kết với MHC, các chốt kiểm soát miễn dịch di chuyển đến bên
cạnh TCR và tạo thành synap miễn dịch giữa tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào
T. Tương tác ở trong synap sẽ quyết định tế bào T được hoạt hóa hay ức chế dựa trên
cân bằng giữa các tín hiệu kích thích miễn dịch hay ức chế miễn dịch từ các chốt kiểm
soát miễn dịch [80]. Các tín hiệu này được gọi là tín hiệu thứ hai kích thích tế bào T.
- Sự giải phóng của cytokin trong quá trình biệt hóa. Các cytokin như interferon
γ (INF-γ), yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α) và interleukin 2 (IL-2) được giải phóng có
khả năng kích thích đại thực bào tiêu diệt yếu tố lạ.
Khi cần kết thúc quá trình miễn dịch, tín hiệu kết thúc được truyền thông qua các
chốt kiểm soát miễn dịch, khi đó tế bào T biểu hiện protein 4 gây độc tế bào liên quan
đến lympho T (CTLA-4) trên bề mặt thay cho CD28, tạo ra các tín hiệu ức chế tế bào T
và kết thúc miễn dịch.
1.3.2. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T độc
Sau khi TCR của T CD8 gắn với peptid nội bào của các tế bào ung thư được trình
diện bởi MHC-I, T CD8 có khả năng nhận diện và giết các tế bào này. T CD8 được tạo
ra ở ức, biểu hiện thụ thể CD8 trên bề mặt, thụ thể này được tạo bởi CD8α và CD8β.
Các tế bào T độc CD8 là các tác nhân chính tiêu diệt khối u.
Tương tự như tế bào Th, để hoạt hóa các tế bào T CD8 chưa hoạt hóa cần tín hiệu
thứ nhất từ các tế bào trình diện kháng nguyên. Để có thể tăng sinh, tế bào T độc cần
phải được kích hoạt bởi tín hiệu thứ 2 từ chốt kiểm soát miễn dịch, chẳng hạn như từ

CD80/CD86, thụ thể đồng kích thích tế bào T (ICOS-ICOSL).
Để có thể hình thành trí nhớ miễn dịch lâu dài, tế bào đuôi gai cần phải tương tác
với T CD4 và T CD8 thông qua các chốt kiểm soát miễn dịch, ví dụ như OX40-OX40L.
8


1.3.3. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào T điều hòa

Hình 1.4. Minh họa tương tác của các tế bào T(T CD4+, T CD8+. Treg), tế bào B
và đại thực bào thông qua chốt kiểm soát miễn dịch. [18].
APC: tế bào trình diện kháng nguyên, FoxP3: protein forkhead 3, CCR: thụ thể
chemokin tế bào, GITRL: phối tử của GITR, AP-1: protein kích hoạt 1, PLC:
phospholipase C, LAT: yếu tố kết tế bào T đã kích hoạt, ZAP: protein liên kết chuỗi zeta
kinase, LcK: tyrosine kinase đặc hiệu lymphocyte, SHP2: phosphatase-2 của vùng tương
đồng src 2, FYN: gen liên kết FGR , BTLA: yếu tố giảm hoạt động tế bào T và tế bào B,
CCL: phối tử chemokin của tế bào, VISTA: vùng Ig ức chế của quá trình hoạt hóa tế
bào T.
Đối với tế bào T điều hòa (Treg), các chốt ức chế miễn dịch đóng vai trò là con
đường để Treg truyền tín hiệu ức chế của mình tới các tế bào khác của hệ miễn dịch.
9


Hoạt tính ức chế của Treg cũng được tăng cường khi tế bào này nhận được tín hiệu kích
thích từ chốt kiểm soát miễn dịch.
Tế bào Treg có vai trò giúp chống lại hiện tượng tự kháng nguyên, sự tăng lên
của các tế bào Treg trong máu ngoại vi và trong môi trường khối u thường thấy ở các
bệnh nhân ung thư xâm lấn và di căn [33]. Treg biểu hiện CD4, CD25 trên bề mặt và
yếu tố phiên mã nội bào FoxP3. Treg ngăn sự sản xuất của IFN-γ và ức chế sự kích hoạt
Th1, Th2 và Th17 bằng cách tiết ra cytokin ức chế IL-10 và yếu tố tăng trưởng khối u β
(TGF-β) gây ra kết thúc đáp ứng miễn dịch. Trên bề mặt tế bào Treg còn biểu hiện các

chốt ức chế miễn dịch điển hình, ví dụ như thụ thể CTLA-4, phối tử của thụ thể chứa
immunoglobulin và mucin 3 của tế bào T (TIM-3), phối tử của thụ thể gây tiết
glucocorticoid trên tế bào T (GITRL), và vùng Ig ức chế của quá trình hoạt hóa tế bào
T (VISTA). Các phối tử này sẽ gây ức chế hệ miễn dịch bằng cách kích hoạt chương
trình chết của tế bào (apoptosis). Các tế bào ung thư có thể tự tạo ra IL-10 và TGF-β
cùng các phối tử tác động vào các chốt ức chế miễn dịch để chống lại hệ miễn dịch. Các
con đường tương tác giữa các loại tế bào T với nhau và với đại thực bào được minh họa
ở Hình 1.4.
1.3.4. Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với tế bào B
Tế bào B đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất các kháng thể đặc hiệu và
có khả năng trình diện kháng nguyên. Tín hiệu từ các tế bào T đã hoạt hóa (ví dụ như
Th2) là cần thiết để có thể tạo ra tín hiệu đồng kích thích tế bào B (Hình 1.4). Kháng
nguyên sẽ được nhận diện bởi thụ thể đặc biệt của tế bào B, sau đó sẽ được ẩm bào để
tạo nên peptid liên kết với MHC-II để trình diện cho Th2. Khi kích hoạt, Th2 biểu hiện
CD40L gắn với CD40 trên tế bào B khiến cho tế bào B tăng sinh và biệt hóa. Các tế bào
B này sẽ biệt hóa thành các tương bào gây ra miễn dịch tức thì và các tế bào B nhớ. Các
kháng nguyên kích hoạt tế bào B với sự có mặt của Th2 được gọi là kháng nguyên phụ
thuộc tế bào T (phụ thuộc tuyến ức). Tế bào B có khả năng nhận diện các kháng nguyên
tạo ra bởi các tế bào chết hoặc tổn thương, các thụ thể để nhận diện các yếu tố này được
gọi là thụ thể nhận diện mẫu (ví dụ: Toll-like receptor 1-10, NOD-like receptor) nhưng
nếu thiếu tín hiệu từ Th2, tế bào B sẽ không hình thành trí nhớ miễn dịch.

10


1.4. Mối liên quan giữa chốt kiểm soát miễn dịch và ung thư
Ung thư là thuật ngữ được sử dụng cho các bệnh có các tế bào bất thường phân
chia không kiểm soát và có khả năng xâm nhập vào các mô khác. Các tế bào ung thư có
thể lan tới các bộ phận khác của cơ thể thông qua máu và hạch bạch huyết. Có hơn 100
loại ung thư khác nhau, hầu hết chúng được đặt tên dựa vào mô hoặc cơ quan mà chúng

gây bệnh.
Hệ miễn dịch có vai trò phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư [47], trong khi đó
chốt kiểm soát miễn dịch có vai trò điều hòa miễn dịch. Hệ miễn dịch bị ức chế là một
trong những điều kiện để cho tế bào ung thư có thể phát triển [23]. Sự ức chế hệ miễn
dịch có thể được gây ra bởi tế bào ung thư hoặc các tác nhân khác thông qua sự điều hòa
các chốt kiểm soát miễn dịch.
Trong một số bệnh viêm nhiễm mạn tính như viêm gan B, viêm gan C, nhiễm
khuẩn Helicobacter pylori, việc liên tục tiếp xúc với các kháng nguyên khiến cho hệ
miễn dịch có cơ chế ức chế miễn dịch. Sự ức chế miễn dịch này có thể thông qua các
cytokin hoặc thông qua việc điều hòa các chốt kiểm soát miễn dịch, khi đó hệ miễn dịch
sẽ bị suy yếu và gián tiếp tạo điều kiện thuận lợi để phát triển khối u [21]. Đôi khi, việc
tiếp xúc này có thể khiến cho các tế bào của hệ miễn dịch rơi vào trạng thái kiệt quệ
(hoặc được gọi là suy kiệt, là trạng thái không đáp ứng với các tác nhân kích thích và
giảm biểu hiện các chốt kích thích miễn dịch).
Trong một số trường hợp, các chốt kiểm soát miễn dịch có thể được tế bào ung
thư sử dụng như con đường để ức chế hệ miễn dịch. Tế bào ung thư thường có hệ gen
bị thay đổi nhiều, khiến cho hầu hết tế bào ung thư biểu hiện nhiều kháng nguyên lạ mà
cơ thể con người có thể nhận diện được. Trong trường hợp hệ miễn dịch hoạt động hiệu
quả, các tế bào của hệ miễn dịch như tế bào T, tế bào NK có khả năng tiêu diệt tế bào
ung thư sau khi đã nhận diện được kháng nguyên lạ. Tuy nhiên tế bào ung thư có thể
tránh sự tiêu diệt của hệ miễn dịch thông qua một số cơ chế chính như sau (chi tiết mô
phỏng một số con đường tín hiệu sẽ được trình bày cụ thể ở các chương sau):
- Giảm đáp ứng miễn dịch:
Sau một thời gian đáp ứng miễn dịch, các tế bào T sẽ nhận được tín hiệu kết thúc
miễn dịch thông qua CTLA-4 [57]. Một số tế bào ung thư có khả năng biểu hiện các
chốt ức chế miễn dịch như protein 1 gây chết tế bào theo chương trình (PD-1), CTLA4 và VISTA gây chết các tế bào T. Các chốt ức chế miễn dịch này có khả năng làm gián
11


đoạn tín hiệu từ các chốt kích thích miễn dịch khiến cho quá trình đáp ứng miễn dịch

kết thúc sớm hoặc không diễn ra. Khi đó các tế bào khối u được đảm bảo nguyên vẹn.
Bên cạnh việc biểu hiện các phối tử ức chế miễn dịch, các tế bào khối u còn có
khả năng tiết ra các cytokin như IL-10, TGF-β để gây ức chế các tế bào của hệ miễn
dịch.
- Ức chế khả năng nhận diện kháng nguyên:
Ở môi trường giữa các tế bào khối u, các chemokin như CCL2, CCL5, CXCL5
được tiết ra với nồng độ cao, dẫn tới hóa ứng động các tế bào ức chế hệ miễn dịch như
Treg đến vị trí khối u. Các tế bào này biểu hiện các chốt ức chế miễn dịch trên bề mặt
như TIM-3 [37], khiến cho tế bào T không nhận diện được kháng nguyên và không gây
ra đáp ứng miễn dịch.
- Giảm trình diện kháng nguyên:
Các tế bào ung thư có thể tạo ra đột biến gen nhằm giảm biểu hiện của MHC-I
trên bề mặt, dẫn đến giảm tần suất trình diện kháng nguyên. Khi đó các tế bào ung thư
trở nên “vô hình” với các tế bào NK [18].
Dựa trên các hiểu biết về tương tác giữa ung thư và hệ miễn dịch, hiện tại có hai
phương pháp tác động vào các chốt kiểm soát miễn dịch để điều trị ung thư:
Một là, hoạt hóa các tế bào thông qua việc tác động vào các chốt kích thích miễn
dịch. Khi tế bào T liên tục tiếp xúc với các kháng nguyên lạ và các cytokin ức chế miễn
dịch, các tế bào T sẽ rơi vào trạng thái suy kiệt. Ở trạng thái này tế bào T mặc dù vẫn có
tín hiệu thứ nhất từ TCR nhưng phối tử để truyền tín hiệu thứ hai được biểu hiện ở mức
độ thấp. Trong một số trường hợp, các tế bào của hệ miễn dịch sẽ dung nạp kháng
nguyên của tế bào ung thư và coi tế bào ung thư như là một tế bào bình thường. Một số
chất có khả năng đảo ngược tình trạng suy kiệt của tế bào T và/hoặc sự dung nạp của
kháng thể, ví dụ như Varilumab tác động vào chốt kích thích miễn dịch là CD27 có khả
năng đảo ngược tình trạng suy kiệt tế bào T.
Hai là, ngăn cản các tế bào ung thư tác động vào các chốt ức chế miễn dịch bằng
cách sử dụng các chất để chặn con đường truyền tín hiệu, ví dụ như ipilimumab có khả
năng liên kết với thụ thể CTLA-4 khiến tế bào ung thư không truyền được tín hiệu kết
thúc miễn dịch đến tế bào T.
Tóm lại, đối với tế bào ung thư, các chốt ức chế miễn dịch đóng vai trò là cơ chế

để tế bào ung thư thoát khỏi sự kiểm soát của hệ miễn dịch. Các chốt kích thích miễn
12


dịch bị ức chế hoạt động thông qua các tín hiệu từ tế bào khối u hoặc được điều hòa
trong một số trường hợp cụ thể (như khi tiếp xúc với kháng nguyên một cách liên tục)
sẽ tạo điều kiện để khối u phát triển.

13


CHƯƠNG 2.ỨNG DỤNG KHẢ NĂNG TRUYỀN TÍN HIỆU CỦA CHỐT KIỂM
SOÁT MIỄN DỊCH TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
2.1. Ứng dụng tác động vào con đường truyền tín hiệu của chốt kiểm soát miễn
dịch trong tiêu diệt tế bào ung thư
Như đã trình bày ở mục 1.3.Vai trò của chốt kiểm soát miễn dịch với một số
tế bào thuộc hệ miễn dịch và 1.4. Mối liên quan giữa chốt kiểm soát miễn dịch và
ung thư, chốt kiểm soát miễn dịch có chức năng điều hòa hệ miễn dịch và việc truyền
tín hiệu kích thích hoặc chặn các tín hiệu ức chế từ các chốt kiểm soát miễn dịch có tiềm
năng rất lớn trong điều trị ung thư. Để truyền hoặc chặn các tín hiệu này, các kháng thể
đơn dòng và các ARN/ADN aptamer đã được phát triển và có ứng dụng trên lâm sàng.
2.1.1. Sử dụng kháng thể đơn dòng (mAb)
Kháng thể đơn dòng (mAb) là kháng thể được tạo ra từ dòng tế bào lai (hybridom)
chỉ sản xuất ra kháng thể chống lại một nhóm quyết định kháng nguyên. Do mang bản
chất là kháng thể không phải từ người (thường là từ chuột, được gọi là dạng chuột),
chúng có thể gây ra những phản ứng miễn dịch nghiêm trọng. Một trong những cách xử
lý là đem phần Fab của kháng thể đơn dòng chuột gắn với phần Fc của kháng thể người,
tạo thành kháng thể người hóa (được gọi là dạng nhân cách hóa). Bên cạnh đó, phương
pháp thường được sử dụng là sử dụng chuột biến đổi gen hoặc phương pháp hiển thị
trên thể thực khuẩn (phage display) nhằm tạo ra kháng thể người hoàn chỉnh (được gọi

là dạng người).
Phương pháp tạo kháng thể đơn dòng đã được áp dụng trên cả quy mô phòng thí
nghiệm và quy mô công nghiệp. Việc sử dụng kháng thể để tác động vào các protein
cũng đã được nghiên cứu từ lâu, chính vì vậy việc nghiên cứu và sản xuất kháng thể đơn
dòng có những thuận lợi nhất định. Tuy nhiên do bản chất kháng thể của chúng, kháng
thể đơn dòng có nhiều nhược điểm. Kháng thể IgG là những protein có khối lượng phân
tử lớn, có khả năng chống lại sự giáng hóa khi đi vào vòng tuần hoàn trong một khoảng
thời gian, thời gian bán thải dài kéo theo độc tính của kháng thể với cơ thể, việc loại bỏ
kháng thể ra khỏi vòng tuần hoàn cũng gặp khó khăn và phải dùng các phương pháp
phức tạp chẳng hạn như tách huyết tương. Do có khả năng kích thích miễn dịch rất mạnh,
mAb có thể gây ra phản ứng viêm dựa trên các trung gian miễn dịch (“cơn bão lympho”)
hoặc gây ra các bệnh tự miễn tạm thời trên một số cơ quan.
14


Liên kết đôi ở phần liên kết với kháng nguyên của các kháng thể đơn dòng cùng
với những liên kết chéo của vùng Fc của kháng thể đơn dòng với các tế bào của hệ miễn
dịch giúp cho kháng thể đơn dòng có khả năng liên kết với các thụ thể khác của bề mặt
tế bào miễn dịch, dẫn đến cản trở sự liên kết protein-protein hoặc tạo ra thay đổi ở vị trí
liên kết. Ái lực của kháng thể đơn dòng với kháng nguyên cao hơn nhiều lần so với phối
tử tự nhiên của các kháng nguyên này. Các kháng thể đơn dòng tác động vào chốt ức
chế miễn dịch đã được phát triển đều có dạng người, do những kháng thể có nguồn
người sẽ không gây miễn dịch mạnh mẽ như các kháng thể có dạng chuột và có tiềm
năng lớn để thử nghiệm lâm sàng. Những chất này được gọi là chất ngăn chặn chốt ức
chế miễn dịch (ICI). Các chốt kích thích miễn dịch quan trọng như CD27, CD137 và
CD40 cũng được nghiên cứu mà đã có một số loại kháng thể đơn dòng được phát triển
để tác động vào con đường truyền tín hiệu thông qua các chốt kiểm soát này. Kháng thể
đơn dòng có nguồn từ chuột chủ yếu được sử dụng trong quy mô phòng thí nghiệm để
nghiên cứu về chức năng của các chốt kiểm soát miễn dịch (ví dụ như các mAb tác động
vào OX40) Bảng 2.1 tổng hợp danh sách các kháng thể đơn dòng tác động vào chốt

kiểm soát miễn dịch (đích).
Cơ chế tác dụng của một số kháng thể đơn dòng cụ thể sẽ được phân tích tại
CHƯƠNG 3: Chức năng của một số chốt kiểm soát miễn dịch đối với hệ miễn dịch và
tiềm năng ứng dụng của chúng trong điều trị ung thư.
Bảng 2.1. Kháng thể đơn dòng tác động vào các chốt kích thích/ức chế hệ miễn dịch
đang được thử nghiệm [3].
Đích

mAb

Tên khác

CD27

CDX-1127

1F5

Chi Lob 7/4

-

IgG1

CP-870893

-

IgG2

CD40
Dacetuzumab

Lucatumumab

Tuýp
Chưa
rõ

SGN-40

IgG1

HuS2C6
HCD122

IgG1

15

Loại

Nhà Phát Triển

Người

Celldex

Thể

Cancer

khảm

Reasearh UK

Người

Pfizer

Nhân
cách hóa
Người

Seattle Gentics
Novartis
Pharmaceuticals