Ulipristal acetate giải pháp mới trong điều trị u xơ cơ tử cung

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02),
14(01), 19
XX-XX,
- 25,2016
2018

ULIPRISTAL ACETATE
GIẢI PHÁP MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ U XƠ CƠ TỬ CUNG
Thân Trọng Thạch
Đại học y Dược TP.HCM

1. Tổng quan

U xơ tử cung (UXTC - Uterine fibroids – UFs) là khối u sinh dục thường gặp
nhất ở người phụ nữ. Xuất độ của UXTC thường tăng theo tuổi, rất khó được
ước đoán chính xác và dễ ước đoán thấp hơn tỉ lệ thực tế do những trường hợp
tiến triển thầm lặng, chỉ được phát hiện tình cờ qua khám tổng quát. UXTC xuất
hiện ở rất nhiều vị trí khác nhau, có thể thấy ở 3 nhóm vị trí chính:
1. Dưới niêm mạc
2. Trong cơ
3. Dưới thanh mạc
Hiệp hội Quốc tế các nhà Sản khoa và Phụ khoa (FIGO) đề nghị một
cách mô tả phân bố các UXTC theo vị trí. [1]

Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

Tác giả liên hệ (Corresponding author):
Thân Trọng Thạch,
email:
Ngày nhận bài (received): 08/06/2018

Ngày phản biện đánh giá bài báo (revised):
25/06/2018
Ngày bài báo được chấp nhận đăng
(accepted): 29/06/2018

Tùy vị trí hiện diện mà UXTC hoàn toàn không có triệu chứng hay có
thể có biểu hiện bằng các triệu chứng lâm sàng hay còn gọi là vấn đề
chủ, thường gặp là: xuất huyết tử cung bất thường; chèn ép và đau do
kích thước UXTC to; ảnh hưởng đến chức năng sinh sản. Nguyên lý tiếp
cận điều trị của UXTC (nội khoa cũng như ngoại khoa) chỉ có một mục
tiêu là giải quyết vấn đề chủ, chứ không phải là giải quyết khối u. Nhờ
vào các tiến bộ trong hiểu biết về sinh bệnh học của UXTC cũng như
mong muốn bảo tồn khả năng sinh sản mà hiện nay điều trị nội khoa
dần tỏ ra ưu thế hơn. Bài viết sau đây tập trung chủ yếu cập nhật các

Tập 14, số 04
Tháng 05-2016

Hình 1: Vị trí UXTC

19


Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

TỔNG QUAN

THÂN TRỌNG THẠCH

20

liệu pháp steroids sinh dục của UXTC đặc biệt là
Ulipristal acetate được biết đến trong thời gian
gần đây.

2. Sơ lược về các liệu pháp
Steroids sinh dục

Các chất tương tự GnRH: GnRH đồng
vận (GnRH agonist – GnRHa) và GnRH
đối vận (GnRH antagonist – GnRHanta)
Hormon phóng thích Gonadotropin (GnRH) là
một decapeptide được tạo ra ở vùng dưới đồi và
sản xuất theo nhịp, đích đến tại thùy trước tuyến
yên, từ đó kích thích sự bài tiết FSH và LH. Các chất
tương tự GnRH là một nhóm thuốc được phát minh
để điều trị UXTC, cơ chế tác dụng là do tình trạng
giảm estrogen máu kéo dài (Hypoestrogenism)
(Sankaran 2008). Các chất tương tự GnRH có
hiệu lực cao hơn và thời gian bán thải dài hơn
GnRH [2],nhưng việc sử dụng chúng lâu dài lại
không được khuyến cáo do một số tác dụng phụ.
Có 2 loại:
- Chất đồng vận GnRH: hoạt động như một
chất chủ vận các thụ thể GnRH thực thụ, tạo ra
các phản ứng sinh học giải phóng hormon tuyến
yên (FSH và LH). Trong những ngày đầu sử dụng
GnRHa xuất hiện hiện tượng phản ứng dội (flareup) gây đáp ứng tăng tiết FSH và LH, sau đó sự
kích thích liên tục bởi GnRHa làm giảm độ nhạy

của tuyến yên với GnRH (do giảm khả năng điều
hòa các thụ thể GnRH). Tuyến yên bị giải mẫn
cảm làm giảm khả năng tiết LH và FSH, dẫn
đến hệ quả triệt tiêu nguồn sản xuất estrogen và
progesterone nội sinh [3, 4], dẫn đến các hệ quả
nghiêm trọng về dự trữ calcium xương và nguy cơ
tim mạch. Do đó, điều trị với GnRHa là điều trị
tạm thời trước can thiệp ngoại khoa để làm nhỏ
kích thước khối u và cải thiện tình trạng mất máu
liên quan đến nhân xơ.[5]
- Trong khi GnRHa hoạt động thông qua cơ
cchế giảm khả năng điều hòa các thụ thể GnRH,
chất đối vận GnRH lại cạnh tranh trực tiếp với
GnRH trên các thụ thể GnRH tại tuyến yên. Hiệu
quả điều trị UXTC là như nhau giữa 2 nhóm, ngoại
trừ GnRHanta có ưu điểm là tránh được phản ứng
dội, do đó thời điểm thuốc bắt đầu có hiệu quả
xuất hiện sớm hơn so với khi dùng GnRHa. [5].

Hiện tại người ta đang nghiên cứu GnRH
antagonist đường uống gồm Elagolix,Relugolix
và OBE-2019 và dạng GnRH agonist dạng đặt
âm đạo [6].
Chất điều hòa chọn lọc thụ thể
Progesterone (SPRMs – Selective
Progesterone Receptor Modulators)
Progesterone giữ vai trò quan trọng trong hệ
thống sinh sản của người phụ nữ, nhiều bằng
chứng về hiệu quả lâm sàng của các progestin tổng
hợp cũng như levonorgestrel (LNG) đã được chứng

minh. [7]
Chất điều hòa chọn lọc thụ thể progesterone
(Selective Progesterone Receptor Modulators –
SPRMs) đại diện cho một loại steroid tổng hợp mới,
có thể gây tác dụng đồng vận, đối vận hoặc các
hiệu ứng hỗn hợp trên các mô đích progesterone
khác nhau[2].Tinh thể học tia X (ngành khoa học
xác định sự sắp xếp của các nguyên tử bên trong
một tinh thể dựa vào dữ liệu về sự phân tán của các
tia X sau khi chiếu vào các electron của tinh thể)
của thụ thể progesterone liên kết với các phối tử
SPRMs cho thấy có nhiều phương thức ràng buộc
khác nhau giữa các phân tử khác nhau và phụ
thuộc vào bản chất tương tác là đồng vận hay đối
vận. Kết quả tác động đến gen mục tiêu dường như
phụ thuộc vào loại tế bào và khả năng điều hòa
hoạt động của gen cũng như được xác nhận bởi
sự tương tác protein-protein giữa PR và SPRM [8].
Thuốc SPRMs đầu tiên là mifepristone, tác dụng
chủ yếu mang tính đối kháng. Mặc dù có nhiều ứng
dụng khác nhau (như quản lý UXTC, lạc nội mạc tử
cung, dùng trong ung thư vú và nhiều loại ung thư
khác) việc sử dụng mifepristone chủ yếu là chấm
dứt thai kỳ, điều này đã ảnh hưởng đến việc dùng
mifepristone cho các ứng dụng khác. Các hợp chất
khác của SPRMs đã được nghiên cứu ít có tác dụng
kháng glucocorticoid hơn nhưng vẫn duy trì tác
động đối kháng progesterone ở các mức độ khác
nhau bao gồm asoprisnil, onapristone, Org 31710,
Org 33628, ZK137 316, ZK230 211 (lonaprisal),

CBD-4124 (telapristone acetate/proellex), BAY
1002670 (gần đây có tên Vilaprisan) và CDB2914
[ulipristal acetate (UPA)]. Trong các nghiên cứu tiền
lâm sàng và lâm sàng, tất cả các hợp chất này đều
có tác động mạnh mẽ đến hiện tượng cường kinh,
nhưng cho đến nay, chỉ có mifepristone và UPA


Hình 2: Đáp ứng của UXTC với UPA. Đáp ứng
tốt khi nồng độ thấp IAP ( inhibitors of apoptosis),
giảm tế bào kết dính và tăng cao MMP ( matrix
metalloproteinase) dẫn đến tăng tự chết tế bào,
giảm tỷ lệ sống tế bào, giảm tăng trưởng tế bào và
hấp thụ ECM ( extracellular matrix). Đối với trường
hợp đáp ứng kém thì ngược lại [11].
Năm 2012 UPA bắt đầu được sử dụng ở các
nước Châu Âu ( European Economic Area) , đến
năm 2015 UPA được sử dụng rộng ra nhiều nước
khác ở khu vực Châu Mỹ và Châu Á. Đến 2018
gần 500.000 phụ nữ trên toàn thế giới được sử
dụng UPA điều trị Ufs [6].

3. Điều trị U xơ Tử cung có
triệu chứng

Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

Điều trị giảm kích thước khối u xơ
tử cung

a) Vai trò của chất tương tự GnRH:
GnRHa làm giảm kích thước khối u xơ và
kiểm soát triệu chứng hiệu quả. Tuy nhiên, việc
điều trị với chất tương tự GnRH hiện nay chỉ được
chỉ định trong những trường hợp ngắn hạn, vì:
(1) hiệu quả kiểm soát xuất huyết liên quan đến
UXTC chỉ đạt được sau 3 tháng điều trị, (2) hiệu
quả nhờ giảm nồng độ estrogen trong máu nên
gây ra các than phiền về triệu chứng hậu mãn
kinh (bốc hỏa, dễ cáu gắt, loãng xương), (3) sau
khi ngưng thuốc, khối u phát triển trở về kích
thước trước khi điều trị.[12] Nghiên cứu PEARL
II, so sánh hiệu quả giữa ulipristal acetate và
leuprolide – một chất đồng vận GnRH, cho thấy
hiệu quả tương đương giữa việc dùng ulipristal
acetate 5mg hoặc 10mg mỗi ngày trong 3 tháng

Tập 14, số 04
Tháng 05-2016

Hình 2

và leuprolide 3,75 mg mỗi tháng một lần trong
3 tháng. Leuprolide acetate có liên quan đến
giảm thể tích khối UXTC nhiều hơn (47%) so với
UPA (20-22%), nhưng nhìn chung, cả ba biện
pháp điều trị trên đều có tác động làm giảm
tổng thể tích khối UXTC lớn nhất.[13]
b) Vai trò của SPRMs:
Donnez và cs đã thực hiện bốn thử nghiệm

lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi
để đánh giá hiệu quả và tính an toàn của UPA
(PEARL I, II, III và IV) [14]. Trong đó, cả PEARL I,
II, III đều cho thấy UPA đạt hiệu quả giảm kích
thước khối u. Hai cuộc thử nghiệm lâm sàng đầu
tiên được thực hiện ngắn hạn (3 tháng), kết quả
cho thấy UPA có hiệu quả kiểm soát các trường
hợp rong kinh nặng và làm giảm kích thước khối
u. Cuộc thử nghiệm đầu tiên (PEARL I) [15] được
thực hiện ở phụ nữ với UFs có triệu chứng (khối
u 3-10 cm) và rong kinh nặng, bệnh nhân được
uống 5 hoặc 10 mg UPA hoặc giả dược mỗi
ngày trong 13 tuần. Kết quả của nghiên cứu cho
thấy tình trạng rong kinh đã được kiểm soát ở
91% phụ nữ dùng 5 mg UPA, 92% phụ nữ dùng
10 mg UPA và chỉ có 19% phụ nữ dùng giả
dược. Hơn nữa, có sự giảm đáng kể có ý nghĩa
thống kê về kích thước khối u ở cả 2 nhóm UPA
so với nhóm dùng giả dược. Phần trăm thể tích
khối u giảm trung bình (đánh giá bằng MRI) lần
lượt là 21,2% và 12,3% đối với nhóm 5 và 10
mg, tương ứng. Tỷ lệ xuất hiện của các bất lợi
không có sự khác biệt đáng kể giữa ba nhóm.
Điều trị UPA 13 tuần trước khi phẫu thuật đã
được chứng minh là có hiệu quả trong việc kiểm
soát chảy máu, giảm thể tích u và giảm sự khó
chịu ở phụ nữ rong kinh do UXTC. [16]
Thử nghiệm PEARL III đánh giá hiệu quả lâu
dài của UPA khi điều trị từ 1 đến 4 chu kỳ, mỗi
chu kỳ kéo dài 3 tháng, thời điểm để bắt chu kỳ

điều trị mới là trong 4 ngày đầu của đợt hành
kinh thứ 2 tính từ khi kết thúc chu kỳ điều trị
trước. Các dữ liệu chỉ ra rằng liệu pháp UPA
không liên tục tạo ra tỷ lệ vô kinh cao trong một
khoảng thời gian dài. Tác dụng làm thu nhỏ thể
tích khối UFs được xác nhận và không có bằng
chứng khối u tăng trưởng nhanh trở lại. Nghiên
cứu cho thấy cải thiện đáng kể về tình trạng
đau, lo lắng, trầm cảm và chất lượng cuộc sống

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02),
14(01), 19
XX-XX,
- 25,2016
2018

mới được cấp phép sử dụng cho các thử nghiệm
lâm sàng [7]. Hai loại thuốc này có tác dụng ngoại
ý tương đối giống nhau, và ít hơn so với liệu pháp
GnRH [9, 10].

21


Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

TỔNG QUAN

THÂN TRỌNG THẠCH

22

trong quá trình điều trị. Sự an toàn của UPA qua
nhiều đợt điều trị được xem xét và không có tác
dụng phụ bất lợi nghiêm trọng nào được ghi
nhận. Về mặt lý thuyết, điều trị bằng SPRMs có
thể gây tăng sinh NMTC, trong các nghiên cứu
lâm sàng, áp dụng SPRMs có thể đi kèm với một
mô hình NMTC có đặc điểm lành tính, tăng sinh,
mang tính mô học, được gọi là “thay đổi NMTC
liên quan đến điều hòa thụ thể Progesteron” –
PAEC [PRM (Progesterone Receptor Modulator)
Associated Endometrial Changes] . Những thay
đổi này đặc trưng bởi sự giãn nở các nang
tuyến, hoạt động phân bào chậm ở các tuyến và
mô đệm, bảo tồn cấu trúc và có sự dầy lên của
ống tuyến. Sinh thiết NMTC được thực hiện 6
tháng sau khi hoàn thành điều trị bằng UPA đã
cho thấy những thay đổi NMTC đã trở lại bình
thường sau đó.[14, 17]
Ngoài ra, để đánh giá hiệu quả và độ an
toàn của mifepristone 10 mg và 25 mg mỗi ngày
so với enantone (leuprolide) 3,75 mg trong điều
trị u xơ tử cung, một nghiên cứu lâm sàng đối
chứng ngẫu nhiên đa trung tâm (Chonglong
và cscs, 2016) bao gồm 501 phụ nữ UXTC có
triệu chứng đã được nhận vào nghiên cứu. Kết
quả ghi nhận sau 3 tháng điều trị, khối lượng
trung bình của khối u giảm đáng kể ở cả 3

nhóm mifepristone 10 mg, 25 mg và enantone
3,75 mg (40,27%, 42,59% và 44,49%, tương
ứng) (P <0,0001). Tỷ lệ thay đổi từ đường cơ
sở các khối u đến khối u có kích thước lớn nhất
không có ý nghĩa thống kê trong ba nhóm (P =
0.1057). Hầu hết bệnh nhân ở các nhóm đều có
tình trạng vô kinh sau khi điều trị. Nghiên cứu
còn ghi nhận có sự gia tăng đáng kể số lượng
tế bào hồng cầu, hemoglobin và hematocrit (P
<0,0001) và giảm đáng kể tỷ lệ thống kinh, cảm
giác ép khung chậu, đau bụng không liên quan
đến kinh nguyệt (P <0,0001) ở mỗi nhóm, giữa
ba nhóm không có sự khác biệt đáng kể nào.
Tất cả các loại thuốc nghiên cứu đều được dung
nạp tốt và không có bất lợi nghiêm trọng nào
được báo cáo. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến
điều trị ở nhóm dùng mifepristone 10 mg thấp
hơn đáng kể so với nhóm Enantone 3,75 mg
(13,59% so với 32,58%, P = 0,0002). Trong cả
hai nhóm mifepristone, nồng độ estradiol được

duy trì ở khoảng tiền mãn kinh, trong khi đó, ở
nhóm bệnh nhân enantone 3,75 mg, nồng độ
estradiol lại bị giảm đáng kể đến mức hậu mãn
kinh (P <0,0001). Tóm lại, 10 mg mifepristone
có hiệu quả như 25mg mifepristone và 3,75
mg enantone với các phản ứng phụ liên quan
đến thuốc ở mức tối thiểu; kết quả này cung cấp
thêm một sự lựa chọn khác trong điều trị lâm
sàng, đặc biệt ở những bệnh nhân đang trong

thời kỳ tiền mãn kinh có UXTC.[10]
UPA có hiệu quả giảm kích thước cũng
như thể tích của UXTC trong rất nhiều nghiên
cứu [18-20], UPA đặc biệt có hiệu quả trong
trường hợp UXTC có đường kính trên 10 cm và
tử cung to hơn thai 16 tuần. Trước đây người
ta cấp phép cho UPA điều trị giảm kích thước
UXTC trước phẫu thuật nhằm giảm tai biến phẫu
thuật, giảm truyền máu thì nay chỉ định được mở
rộng UPA cho những trường hợp UXTC có triệu
chứng. Tuy nhiên vẫn có 25% UPA không có
đáp ứng điều trị nên cần có nghiên cứu xem yếu
tố nào liên quan đến bệnh nhân hay UXTC tiên
đoán khả năng đáp ứng của UPA nhằm tránh
điều trị UPA thất bại vô ích [19]. Nghiên cứu
của Yun B,S và cs (2018) khi điều trị UPA 3
tháng nhằm giảm thể tích UXTC tỷ lệ đáp ứng
điều trị là 60%, trong đó số lượng UXTC là yếu
tố độc lập tiên đoán khả năng đáp ứng điều trị
của UPA. Đáp ứng kém nếu có nhiều UXTC. Tuy
nhiên cần thêm nghiên cứu so sánh hiệu quả
của UPA trên 2 nhóm bệnh nhân có UXTC đơn
độc và đa UXTC [20]. Bên cạnh đó tác giả Brun
J,L và cs cho rằng tuổi trẻ (<35) và kích thước
UXTC lớn (>80mm) là 2 yếu tố độc lập gây ra
không đáp ứng điều trị UPA [21]. Bước đầu tác
giả Courtoy G,E và cs tìm ra gien tenascin – C
ở nhóm đáp ứng UPA và gien catenin delta 2 ở
nhóm không đáp ứng UPA[22] và có sự gia tăng
chất nền MMPs (matrix metalloproteinases) và

giảm TIMPs (tissue inhibitors of MMPs) ở nhóm
có đáp ứng điều trị UPA [23].
Việc điều trị UPA trước phẫu thuật liệu có
hiệu quả kinh tế hay không nếu so với không
điều trị UPA trước phẫu thuật có lẽ là thắc mắc
của cả nhân viên y tế và bệnh nhân trước khi
quyết định phương thức điều trị. Để trả lời câu
hỏi này thời điểm hiện tại chưa có nhiều dữ liệu.


Tập 14, số 04
Tháng 05-2016

Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

lượt là 7, 5 và 21 ngày, tương ứng, kết quả này
lại cho thấy ý nghĩa thống kê giữa hai liều UPA
so với GnRHa. Tình trạng bốc hỏa từ trung bình
đến nặng được báo cáo lần lượt là 11%, 10% và
40% trong số những người tham gia nghiên cứu.
Các nhà nghiên cứu kết luận rằng uống UPA (5
hoặc 10 mg) có hiệu quả không thua kém tiêm
bắp leuprolide acetate hàng tháng trong kiểm
soát chảy máu tử cung ở phụ nữ UXTC có triệu
chứng trước khi phẫu thuật. Hơn nữa, nghiên
cứu đã chỉ ra rằng sau khi ngưng điều trị, kinh
nguyệt thường trở lại trong vòng 4-5 tuần, nhưng
giảm thể tích khối u có thể đòi hỏi thời gian kéo
dài đến 6 tháng[14]. Không có tác dụng phụ

nào đáng chú ý, ngoại trừ tình trạng thay đổi
nội mạc tử cung liên quan đến thuốc điều hòa
thụ thể progesteronee (PAEC). Tuy nhiên, tình
trạng này thường biến mất nhanh sau điều trị
hoặc không đáng kể nếu chia lộ trình điều trị
thành từng đợt 3 tháng xen kẽ với 2 tháng không
dùng thuốc.[26]
Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu sau 2 năm điều
trị UPA cho 134 bệnh nhân UXTC tại Anh của
Woodhead và cs (2018) cho thấy UPA cải thiện
triệu chứng 80% trường hợp sau đợt điều trị đầu
tiên, trong đó 45% kiểm soát cường kinh và 34
% giảm kích thước UXTC. Giảm tỷ lệ thiếu máu
còn ¼ so với trước điều trị. [19]
Một RCT của tác giả Simon, J.A và cs (2018)
trên 157 trường hợp Ufs có triệu chứng rong
huyết. Cả 2 nhóm sử dụng UPA 5 và 10 mg đều
làm ngưng triệu chứng rong huyết có ý nghĩa so
với nhóm chứng không điều trị ( 47.2% [97.5%
CI 31.6-63.2] nhóm 5mg và 58.3% [97.5% CI
41.2-74.1] nhóm 10 mg). Nhóm điều trị UPA
giảm thời gian rong huyết và nâng cao chất
lượng cuộc sống sau điều trị. Không có trường
hợp bất thường sinh thiết NMTC[27].
Điều trị vô sinh liên quan đến u xơ
tử cung
U xơ tử cung là nguyên nhân đơn độc gây
hiếm muộn trong 2-3% phụ nữ[28]. Các cơ chế
khiến UXTC gây hiếm muộn được Donnez đề
cập[29] bao gồm: (1) thay đổi giải phẫu học tại

chỗ (biến dạng lòng tử cung) dẫn đến thay đổi
chức năng nội mạc, (2) thay đổi chức năng, như
tăng tính co bóp tử cung, suy giảm cung cấp máu

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02),
14(01), 19
XX-XX,
- 25,2016
2018

Nghiên cứu của Badiani B và cs (2018) so sánh
giữa nhóm sử dụng 5mg UPA so với nhóm không
sử dụng UPA trước phẫu thuật thì nhóm UPA
tăng thêm 351 euro mỗi bệnh nhân. Tuy nhiên
hiệu quả cho mỗi QALY chỉ 18.77 euro. Điều
này cho thấy vẫn có hiệu quả kinh tế cho việc sử
dụng UPA trước phẫu thuật [24]. Tổng quan hệ
thống của tác giả Lethaby A và cs (2017): điều
trị UPA trước phẫu thuật (4 RCT) hoặc điều trị
GnRHa trước phẫu thuật (19 RCT) cho thấy UPA
và GnRHa đều làm giảm kích thước cũng như
thể tích UXTC, làm tăng haemoglobin trước mổ
có ý nghĩa, tuy nhiên GnRha có tác dụng phụ
nhiều hơn, tăng cơn nóng bừng mặt ( OR 7.68,
95% CI 4.6 – 13.0; 6 NC 877 bệnh nhân, chứng
cứ mạnh). Nhóm điều trị UPA so với placebo
trước phẫu thuật giảm mất máu đáng kể (UPA
5mg: OR 41.41, 95% CI 15.3 – 112.4 ; 1 NC,
143 bệnh nhân, chứng cứ yếu). (UPA 10mg : OR
78.83, 95% CI -277.6 - -56.2; 1 NC, 22 bệnh

nhân, chứng cứ yếu). [25]
Điều trị cường kinh do u xơ cơ tử cung
Là một thuốc điều hòa chọn lọc thụ thể
progresteron (SPRMs), uliprital acetate có ưu
thế hơn các thuốc khác trong cùng nhóm nhờ
tính đối kháng corticoid thấp và khả năng gây
sẩy thai không đáng kể. Uliprital acetate có hiệu
quả rất tốt trong điều trị cường kinh do UXTC
nhờ khả năng giảm kích thước khối u hiệu quả.
Các nghiên cứu PEARL I và II cho thấy ulipistal
acetate có khả năng kiểm soát triệu chứng cường
kinh >90% phụ nữ. Cuộc thử nghiệm sau (PEARL
II)[13] so sánh hiệu quả của UPA với một chất
đồng vận GnRH (GnRHa). Trong nghiên cứu này,
các nhà nghiên cứu đã đưa vào nghiên cứu 307
phụ nữ bị rong kinh nặng và UXTC, đặc điểm tử
cung tương tự như trong thử nghiệm trước đó.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để nhận 5
hoặc 10 mg UPA hàng ngày trong 3 tháng hoặc
tiêm bắp 3,75 mg leuprolide acetate mỗi tháng
1 lần trong 3 tháng. Kết quả của nghiên cứu
PEARL II cho thấy rong kinh được kiểm soát ở
90% bệnh nhân dùng 5 mg UPA, 98% bệnh nhân
dùng 10 mg UPA và 89% bệnh nhân điều trị với
GnRHa. Kết quả này không đủ ý nghĩa thống kê
để chứng tỏ 2 liều UPA trên có hiệu quả hơn so
với GnRHa. Thời gian trung bình hành kinh lần

23

Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

TỔNG QUAN

THÂN TRỌNG THẠCH

24

tới nội mạc và cơ tử cung, (3) thay đổi môi trường
hormon tại chỗ, thay đổi các phân tử cận tiết gây
ra bởi UXTC, từ đó cản trở sự vận chuyển giao
tử cũng như sự làm tổ của phôi nang. Ngoài ra,
UXTC còn ảnh hưởng xấu tới kết cục sản khoa
như làm tăng tỉ lệ sinh non, mổ lấy thai, ngôi
mông và sinh nhẹ cân.
Việc quản lý UXTC ở các phụ nữ vô sinh hiện
nay phụ thuộc vào vị trí và kích cỡ của u xơ
với vai trò chủ yếu thuộc về các thủ thuật ngoại
khoa bảo tồn tử cung như bóc u qua soi buồng
tử cung hay qua nội soi ổ bụng. Các điều trị nội
khoa hiện nay hầu hết đều liên quan tới sự ức
chế rụng trứng, giảm sản xuất estrogen, ngăn
cản hoạt động của estrogen hay progesteron
trên thụ thể, hoặc tác động lên sự phát triển của
nội mạc và sự làm tổ, do đó điều trị nội khoa
không được khuyến cáo là điều trị đơn độc ở
các phụ nữ vô sinh[30]. Tuy nhiên, các thủ thuật
ngoại khoa hiện tại khá đắt tiền và có thể để lại

nhiều biến chứng nên việc tìm ra phương pháp
điều trị thay thế ngoại khoa là vô cùng cần thiết.
Năm 2016, Donnez và cộng sự đã đưa ra cách
tiếp cận mới đối với UXTC [29], nhấn mạnh đến
yếu tố vô sinh, trong đó điều trị nội khoa được sử
dụng như một bước đệm giúp bệnh nhân được
phẫu thuật trong tình trạng tốt hơn (u xơ nhỏ hơn,
Hb cao hơn) hoặc thậm chí tránh được phẫu thuật
trong một số trường hợp, cụ thể:
- Đối với u xơ tử cung loại 0: soi buồng tử
cung cắt u.
- Đối với u xơ tử cung loại 1: nếu u xơ dưới 3
cm: soi buồng tử cung cắt u; nếu u lớn hơn 3 cm,
điều trị nội khoa trước thủ thuật với SPRMs hoặc
chất đồng vận GnRH được chỉ định một hoặc hai
đợt trong ba tháng. Sau đó soi buồng tử cung cắt
u có thể được tiến hành hoặc không nếu khối u
trở nên quá nhỏ.
- Đối với u xơ tử cung loại 2 hoặc loại 2-5
(một hoặc nhiều u) làm biến dạng lòng tử cung:
điều trị nội khoa (với SPRMs) được chỉ định hai
đợt trong ba tháng, sau đó, có ba trường hợp có
thể xảy ra:
1. Trường hợp tốt nhất là u xơ giảm kích thước
rất rõ rệt (≥50% thể tích). Lòng tử cung không còn
biến dạng nữa và bệnh nhân có thể thử thụ thai
tự nhiên hoặc bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.

2. Trường hợp thứ hai là u xơ giảm kích thước
rõ (≥25% nhưng <50%). Trong một số trường hợp,

lòng tử cung vẫn còn biến dạng do u xơ vẫn còn
khá to, do đó vẫn phải chỉ định phẫu thuật. Điều
trị nội khoa trong trường hợp này có thể giúp phẫu
thuật tiến hành được qua ngả nội soi ổ bụng khi kích
thước u đủ nhỏ, và mức hemoglobin đủ ổn định.
3. Trường hợp xấu nhất là ít đáp ứng với điều trị
nội khoa (u xơ giảm < 25% thể tích), khi đó phẫu
thuật được chỉ định.
Về khả năng sinh sản sau khi điều trị với
ulipristal acetate, nghiên cứu của Luyckx và cộng
sự[31] gồm 21 bệnh nhân được điều trị với ulipristal
acetate mong muốn có thai, 15 người đã có thai (tỉ
lệ có thai: 71%) với tổng cộng 18 thai kỳ (gồm 13
trẻ được sinh ra và 6 trường hợp sảy thai sớm).
Trong đó, hai bệnh nhân không cần phẫu thuật sau
điều trị với ulipristal acetate. Khoảng cách trung
bình từ sau khi kết thúc điều trị (hay sau khi phẫu
thuật) đến khi có thai là mười tháng. Không có biến
chứng nào liên quan đến u xơ tử cung trong những
thai kỳ này và không có sự gia tăng đáng kể kích
thước u xơ được báo cáo. Một bệnh nhân có thai
khi đang điều trị với ulipristal acetate và đứa bé
được sinh ra có thận phải lạc chỗ.
Một số báo cáo ca khác cũng cho thấy điều trị
nội khoa với uliprital acetate ở bệnh nhân hiếm
muộn liên quan tới u xơ tử cung có thể giúp bệnh
nhân có thai mà không cần đến phẫu thuật[32,
33]. Cũng như điều trị UXTC với UPA cũng làm cải
thiện kết cục thai lâm sàng TTON sau chu kỳ TTON
trước đó thất bại [32].

4. Kết luận

Điều trị UXTC chuẩn và triệt để nhất là phẫu
thuật cắt tử cung. Tuy nhiên bước tiếp cận mới điều
trị UXTC với UPA giúp bảo tồn chức năng sinh sản
và tránh tai biến cũng như sang chấn tâm lý, kinh
tế cho bệnh nhân khi phẫu thuật, thậm chí điều trị
UPA trước phẫu thuật cũng đem lại lợi ích hơn là
không điều trị UPA trước phẫu thuật như giảm kích
thước UXTC, tăng haemoglobin, giảm mất máu.
Đặc biệt trong trường hợp rong kinh hay hiếm
muộn việc kết hợp cả điều trị nội khoa và phẫu
thuật UXTC có thể xem như bước tiếp cận “ hoàn
hảo” trong thời đại mới.


17. Fauser, B.C., et al., Safety after extended repeated use of ulipristal
acetate for uterine fibroids. PLoS One, 2017. 12(3): p. e0173523.
18. Baggio, S., et al., Influence of Ulipristal Acetate therapy on Uterine
Fibroid-Related Symptoms and on Uterine and Fibroid Volumes and
Vascularity Indices Assessed by Ultrasound. J Ultrasound Med, 2018.
19. Woodhead, N., et al., Ulipristal acetate for uterine fibroids: 2 years of
real world experience in a UK hospital. J Obstet Gynaecol, 2018: p. 1-5.
20. Yun, B.S., et al., Predictive factor for volume reduction of uterine
fibroids after short-term use of ulipristal acetate. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol, 2018. 224: p. 133-136.
21. Brun, J.L., et al., Outcome of patients with uterine fibroids after
3-month ulipristal acetate therapy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,
2018. 222: p. 13-18.

22. Courtoy, G.E., et al., Gene expression changes in uterine myomas
in response to ulipristal acetate treatment. Reprod Biomed Online, 2018.
23. Courtoy, G.E., et al., . J Clin Endocrinol Metab, 2018. 103(4): p.
1566-1573.
24. Badiani, B., M. Chiumente, and A. Messori, Ulipristal acetate for preoperative management of uterine fibroids: Modeling outcomes and costs.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018. 222: p. 84-88.
25. Lethaby, A., L. Puscasiu, and B. Vollenhoven, Preoperative medical
therapy before surgery for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev,
2017. 11: p. Cd000547.
26. Bouchard, P. and N. Chabbert-Buffet, The history and use of the
progesterone receptor modulator ulipristal acetate for heavy menstrual bleeding
with uterine fibroids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2017. 40: p. 105-110.
27. Simon, J.A., et al., Ulipristal Acetate for Treatment of Symptomatic
Uterine Leiomyomas: A Randomized Controlled Trial. Obstet Gynecol,
2018. 131(3): p. 431-439.
28. Pier, B.D. and G.W. Bates, Potential causes of subfertility in patients
with intramural fibroids. Fertil Res Pract, 2015. 1: p. 12.
29. Donnez, J. and M.-M. Dolmans, Uterine fibroid management: from the
present to the future. Human Reproduction Update, 2016. 22(6): p. 665-686.
30. Carranza-Mamane, B., et al., The Management of Uterine Fibroids in
Women With Otherwise Unexplained Infertility. Journal of Obstetrics and
Gynaecology Canada, 2015. 37(3): p. 277-285.
31. Luyckx, M., et al., First series of 18 pregnancies after ulipristal acetate
treatment for uterine fibroids. Fertil Steril, 2014. 102(5): p. 1404-9.
32. Luyckx, M., et al., Long-term nonsurgical control with ulipristal acetate
of multiple uterine fibroids, enabling pregnancy. Am J Obstet Gynecol,
2016. 214(6): p. 756 e1-2.
33. Wdowiak, A., Pre-treatment with ulipristal acetate before ICSI
procedure: a case report. Przeglad Menopauzalny, 2013. 12(6): p. 497.

Tập 16, số 02
Tháng 08-2018

Tập 14, số 04
Tháng 05-2016

1. Munro, M.G., et al., FIGO classification system (PALM-COEIN) for
causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive
age. Int J Gynaecol Obstet, 2011. 113(1): p. 3-13.
2. Moroni, R.M., et al., Add-back therapy with GnRH analogues for
uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev, 2015(3): p. Cd010854.
3. Magon, N., Gonadotropin releasing hormone agonists: Expanding
vistas. Indian J Endocrinol Metab, 2011. 15(4): p. 261-7.
4. Roth, C., et al., Pituitary and gonadal effects of GnRH (gonadotropin
releasing hormone) analogues in two peripubertal female rat models.
Pediatr Res, 2004. 55(1): p. 126-33.
5. Vilos, G.A., et al., The Management of Uterine Leiomyomas. Journal of
Obstetrics and Gynaecology Canada, 2015. 37(2): p. 157-178.
6. Donnez, J., et al., Emerging treatment options for uterine fibroids.
Expert Opin Emerg Drugs, 2018. 23(1): p. 17-23.
7. Whitaker, L.H., A.R. Williams, and H.O. Critchley, Selective
progesterone receptor modulators. Curr Opin Obstet Gynecol, 2014.
26(4): p. 237-42.
8. Wagenfeld, A., et al., Selective progesterone receptor modulators
(SPRMs): progesterone receptor action, mode of action on the
endometrium and treatment options in gynecological therapies. Expert
Opin Ther Targets, 2016. 20(9): p. 1045-54.
9. “Summary of Product Characteristics: Esmya 5mg tablet” (PDF).
Retrieved 20 February 2014.
10. Liu, C., et al., Different dosages of mifepristone versus enantone to

treat uterine fibroids: A multicenter randomized controlled trial. Medicine
(Baltimore), 2017. 96(7): p. e6124.
11. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate for the management of large
uterine fibroids associated with heavy bleeding: a review. Reprod Biomed
Online, 2018.
12. Faustino, F., et al., Update on medical treatment of uterine fibroids.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2017. 216: p. 61-68.
13. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for
uterine fibroids. N Engl J Med, 2012. 366(5): p. 421-32.
14. Pourcelot, A.G., P. Capmas, and H. Fernandez, Place of ulipristal
acetate in the management of uterine fibroids: Preoperative treatment
or sequential treatment? J Gynecol Obstet Hum Reprod, 2017. 46(3): p.
249-254.
15. Donnez, J., et al., Ulipristal acetate versus placebo for fibroid
treatment before surgery. N Engl J Med, 2012. 366(5): p. 409-20.
16. Safrai, M., et al., Selective Progesterone Receptor Modulators for
the Treatment of Uterine Leiomyomas. Obstet Gynecol, 2017. 130(2): p.
315-318.

TẠP CHÍ PHỤ SẢN - 16(02),
14(01), 19
XX-XX,
- 25,2016
2018

Tài liệu tham khảo

25