Khảo sát các tham số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện phổi hà nội

ĐẠI

HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
-----



-----

VŨ THỊ THÚY HẰNG

KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ
DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID

TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ
LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI
HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Hà Nội-2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
-----



-----

VŨ THỊ THÚY HẰNG

KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ
DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID

TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ
LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI
HÀ NỘI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC
Khóa: QHY.2013
Người hướng dẫn: ThS. Lê Anh Tuấn

Hà Nội-2018


LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến
ThS. Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược,
Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho em về
chuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên em trong
suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn đến toàn bộ Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược,
Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiện
cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn
các thầy cô đã giảng dạy, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trong
suốt 5 năm qua.
Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát
cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu.

Dù đã rất cố gắng, nhưng lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu
sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để khóa luận thêm
hoàn thiện.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Vũ Thị Thúy Hằng


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Chữ viết tắt, ký hiệu

1

AIDS

2

ALT

3

AST

4

AUC

5

Cmax

6

CYP2E1

7

EMB hoặc E

8

Hb

9

HIV

10

IA

11

INH hoặc H

12

IQR

13

LC-MS/MS

14

MDR-TB

15

MIC

16

NAT2

17

PK

18

PZA hoặc Z

19

RA

20

RMP hoặc R

21

S

22

SA

23

TB

24

T1/2

25

Vd

26

WHO

DANH MỤC BẢNG

Bảng
Bảng 1.1
Bảng 3.1
Bảng 3.2
Bảng 3.3

Bảng 3.4
Bảng 3.5
Bảng 3.6
Bảng 3.7
Bảng 3.8


DANH MỤC HÌNH
Hình vẽ,
đồ thị
Hình 1.1

Cấu trúc

Hình 1.2

Mô hình

Hình 1.3

Các thôn

Hình 1.4

Nồng độ

(N = 142

Hình 3.1

Cân nặng

Hình 3.2

Tỷ lệ phầ

Hình 3.3
Hình 3.4

Nồng độ

1, 4, 6 và
Nồng độ
2,5,8, và

Hình 3.5

Liều và
(N=48)

Hình 3.6

Cmax của

24 sau kh
Hình 3.7

Nồng độ

uống thuố


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN..........................................................................2
1.1. Đại cương về bệnh lao................................................................................2
1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh............................................................................2
1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao.............................................................3
1.2. Tổng quan về isoniazid...............................................................................4
1.2.1. Cấu trúc hóa học......................................................................................4
1.2.2. Dược lực học...........................................................................................5
1.2.3. Dược động học của isoniazid.................................................................. 6
1.2.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid...................8
1.2.5. Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid..........14
1.3. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid [5]............................ 16
1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị............................................................... 16
1.3.2. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị.................................................... 17
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......18

2.1. Đối tượng nghiên cứu:..............................................................................18
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.............................................................................. 18
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................18
2.2. Nội dung nghiên cứu................................................................................ 18
2.2.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân................................................................20


2.2.2. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao
mới và lao tái trị.............................................................................................. 20
2.3. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................18
2.3.1. Chọn mẫu.............................................................................................. 18
2.3.2. Thu thập thông tin................................................................................. 19
2.3.3. Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết thanh.............................19
2.3.4. Xử lý số liệu..........................................................................................19
CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN...............21
3.1. Kết quả..................................................................................................... 21
3.1.1. Thông tin chung về bệnh nhân.............................................................. 21
3.1.2. Liều lượng thuốc................................................................................... 23
3.1.3. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau
và các thông số dược động học....................................................................... 24
3.1.4. So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd giữa 2 nhóm bệnh nhân
lao mới và lao tái trị.........................................................................................29
3.2. Bàn luận...................................................................................................33
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................38
TÀI LIỆU THAM KHẢO


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chính
trong sức khoẻ toàn cầu. Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử

vong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thành
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới,
xếp hạng trên HIV/AIDS [48].
Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóa
trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp. Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụng
bốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổi
nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vào
nồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương. Để tiêu
diệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tương
phải đạt được nồng độ điều trị. Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác
nhau. Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyết
tương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ kháng
thuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6].
Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp. Tuy nhiên,
nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết
hợp trong phác đồ điều trị b ệnh lao. Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị
bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trong
phác đồ [24].
Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệu
pháp đầu tay trong điều trị lao. Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhân
lao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược
động học/dượ c lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng như
kiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế. Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó
chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của
isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội”
với hai mục tiêu:
1.

Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội.

Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân
lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội.
2.

1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh lao
1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh
- Phân

loại vi khuẩn lao

Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thể
phân loại như sau [9]:
 Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh
lao ở con người.
 Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật có
sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn.
 Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể gây
bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch.
 Mycobacterium microti: vi khuẩ n gây bệnh ở chuột.
- Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao
 Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường

bên ngoài:

điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng. Trong phòng
thí nghiệm người ta có thể b ảo quản vi khuẩn trong nhiều năm. Trong đờm

của bệnh nhân lao ở phòng t ối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ
Ở

được độc lực. Dưới ánh n ắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ. Ở 42 0C
vi khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn
tồn tại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9].
 Vi khu ẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí:
Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi là
thể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9].
 Vi khuẩn lao sinh sản chậm:
Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng có
khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiện
thuận lợi chúng có thể tái phát triển lại [9].
 Con đường lây truyền:
2


Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn
ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trong
quá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giai
đoạn tiến triển [3,25].
- Đặc

điểm của các quần thể vi khuẩn lao

Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu,…
độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Mitchison và J.M.Dickinson
tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi
khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]:
 Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH

kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khu ẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh,
số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt.
 Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ

pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn
khoảng 1 giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là có tác dụng.
 Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào nằm trong đại thực bào, vi

khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamide (PZA) là phát huy tác
dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin (S) thì không
có tác dụng.
 Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không

chuyển hóa, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các thuốc chống
lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt b ởi h ệ
thống miễn dịch của cơ thể.

Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm
A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm
tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh.
1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao
Trong những năm gần đây, sự kháng thuốc của vi khuẩn lao đã trở
thành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là một
thách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu.
3


- Ba

con đƣờng dẫn đến lao kháng thuốc
Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]:
 Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở

những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưa được
1 tháng.
 Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở

những bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả những trường
hợp thất bại điều trị và tái phát.
 Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loại thuốc

chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống
lao khác.

- Cơ chế kháng thuốc [8,9]
Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao:
 Thuyết chọn lọc các gen đột biến:
Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng đột biến
gen kháng thuốc với tần số nhất định. Khi điều trị không đúng, tạo nên sự
khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốc mắc phải.
Thuyết thích ứng:
Theo một số tác gi ả , s ở dĩ có sự kháng thuốc là do một số vi khuẩn


lao thích ứng được với sự có mặt của thuốc chống lao nên tồn tại và phát
triển. Sự kháng thuốc này không phải do đột biến gen.
1.2. Tổng quan về isoniazid
1.2.1. Cấu trúc hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của isoniazid [2]
4




- Gồm

có vòng pyridine và nhóm hydrazine đều cần thiết cho hoạt
tính sinh học của INH [19].
- Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu. Dễ tan trong nước,
khó tan trong ete và cloroform [2,19].
1.2.2. Dƣợc lực học
1.2.2.1. Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42]
Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay
vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tác
dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng
sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạng của
trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài
mạch của acid nhờ enzym desaturase. V ớ i nồng độ rất thấp của INH, enzym
này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm
số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được.
Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu 2+ và ức
chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực
khuẩn lao.
1.2.2.2. Phổ tác dụng
Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể
cấp và thể mạn. Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ
hội như Mycobacterium kansasii [1].
Diệt khu ẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn

trạng thái ngh ỉ . Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi
Mycobacterium: M. tuberculosis, M. bovis, và M. kansaii. Isoniazid là một
loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như không
hiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác. Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng
để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là
0,1 - 0,7 μM để chống lại M. tuberculosis. Mặc dù isoniazid thường xuyên
phải phối hợp với các thuốc khác, nó cũng đã được chỉ định một mình như
một tác nhân dự phòng [19].

5


1.2.2.3. Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8]
- Với

gan:

Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT). Độc
tính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây
độc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu. Để hạn chế độc
tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị và
theo dõi định kỳ AST, ALT.
- Với

thần kinh và tâm thần:

Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăng
cơn động kinh, co giật, hay gặp ở người suy dinh dưỡng, nghiện rượu và
người có tiền sử bệnh tâm thần. Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên
thần kinh, cần bổ sung vitamin B6 trong thời gian điều trị.

- Các

tác dụng không mong muố n khác:

Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mất bạ ch cầu hạt, các phản ứng dị ứng, rối
loạn tiêu hóa, …
1.2.3. Dƣợc động học của isoniazid
1.2.3.1. Hấp thu
Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm. Sau
khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml,
duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của
thuốc [1,2,8,19].
Có bằng chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả năng hấp
thu isoniazid kém [19].
1.2.3.2. Phân bố
Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở
hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi. Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90
đến 100 % nồng độ trong huyết tương trong vòng 3 đến 6 giờ, bất kể màng
não có bị viêm hay không (trong bệnh viêm màng não do lao mức độ viêm
của màng não nhẹ), nồng độ này gấp hơn 30 lần so với MIC đối với M.

6


tuberculosis [1,2,17]. Thể tích phân bố Vd khoảng 61 % trọng lượng cơ thể và
tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là rất thấp [19].
1.2.3.3. Chuyển hoá và thải trừ
Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyển
hóa mất hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa không phụ thuộ c vào giới tính,
tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu

thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8].
Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường
chuyển hóa chính như hình 1.2.

Hình 1.2: Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2
INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được
thủy phân để tạo thành acetylhydrazine. Acetylhydrazine có thể được chuyển
đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi
cytochrome P -450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic.
Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các
acetylhydrazine bị oxy hóa [23].
NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH. Các kiểu
hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc
chậm (RA, IA, hoặc SA) [39]. Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của
INH so với kiểu hình SA. Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở những
bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị.
Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi. Đa
7


hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50 % ở người da trắng
là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10 % [10,13].
Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận
bình thường là từ 1 – 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc
chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận
nặng. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75 % thuốc thải trừ
qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt
tính. Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân. Thuốc có thể
được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng
[7].

Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở ngườ i có kiểu hình acetyl hóa
nhanh là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110
phút – 400 phút [44].
Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng
bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [44].
1.2.4. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến dƣợc động học của isoniazid
1.2.4.1. Liều lƣợng thuốc và nồng độ thuốc
Tác dụng diệt khuẩn c ủa thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được
trong huyết thanh và trong t ổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp
đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [9].
 Liều lƣợng thuốc
Trong nghiên cứu của Naveen Kumar, K.G và cộng sự năm 2014 trên
chuột được gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH trong
máu của chuột tuyến tính với liều dùng của thuốc, với liều là 3 mg/kg thì có
Cmax = 0,31 mg/ml và diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) = 1,23 mg.h/ml.
Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg thì đạt Cmax = 8,3 mg/ml và diện tích dưới
đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml [27].
 Nồng độ thuốc trong huyết thanh [9]
Nồng độ huyết thanh tối đa (Cmax):
Nồng độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với
8


nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao
dạng uống khi vào cơ thể thường đạt được C max sau 2 giờ. Các nghiên cứu
trên thế giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, do vậy cần uống thuốc
lúc đói.
Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC):
Là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát
triển của vi khuẩn lao.

So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu,
người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của
thuốc càng mạnh. Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số
vượt tối thiểu phải là 20.
Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của INH với vi khuẩn lao là
0,04 µg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hóa nhanh và 62 ở người acetyl
hóa chậm.
 Nồng độ thuốc trong vị trí tổn thƣơng [9]
Nồng độ này rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp tới vi
khuẩn lao. Người ta quan tâm tới tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương
và nồng độ thuốc trong huyế t thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc
và từng loại tổn thương, như ví dụ sau:
Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh
Thuốc
Tỷ số
Phổi/Huyế t thanh
Bã đậu/Huyết thanh
Hang/Huyết thanh
Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chống lao, liều lượng của thuốc
phải là liều đủ tác dụng vì chưa có bằng chứng về tác dụng hợp đồng giữa các
thuốc phối hợp với nhau.
9


1.2.4.2. Kiểu hình acetyl hóa của NAT2
Nghiên cứu ở 129 bệnh nhân lao tại Nhật Bản (2008) cho thấy kiểu
hình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) là 9,3 %,
acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 %. Đồng thời nghiên cứu này còn cho thấy có
sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân có RA, SA và IA về nồng độ
isoniazid trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2h sau khi uống [20].

Cũng như vậy, kết quả nghiên cứu tại Balan trên 130 bệnh nhân lao cho
thấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % và IA là 30 % và có mối liên quan giữa
nồng độ isoniazid trong huyết tương ở thời điểm 3h sau khi uống với loại hình
acetyl hóa. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có mối liên quan [49].
Nghiên cứu ở 144 bệnh nhân lao của Sotsuka K. và cộng sự (2011) cho
thấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % và IA chiếm 45,83 %. Nồng độ
INH trung bình sau 2 giờ uống thuốc chống lao cao nhất là nhóm SA; nồng độ
INH trong nhóm RA và IA ít hơn 50% so với nhóm SA và thấp hơn so với các
nhóm SA khoảng 32% [38].
Các nghiên cứu tại Việt Nam về dược động học của thuốc chống lao
trên bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy mặc dù được uống
cùng loại thuốc, cùng liều như nhau nhưng có sự khác biệt rất lớn giữa các cá
thể về nồng độ thuốc trong huyết tương. Trong nghiên cứu của Lê Thị Luyến
và cộng sự năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh
nhân lao khác biệt lớn giữa các cá thể. Các nghiên cứu tiếp theo của Lê Thị
Luyến và cộng sự cũng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid và pirazinamid
trong huyết tương của bệnh nhân lao ở cùng một thời điểm sau uống thuốc có
sự khác biệt rất lớn [4,5].
Kết quả cho thấy dược động học của INH có mối liên quan mật thiết
với kiểu hình acetyl hóa của NAT2, và do đó, diện tích dưới đường cong
(AUC0-24) và tỷ lệ phần trăm của thời gian trong đó nồng độ isoniazid trên
MIC (T > MIC) sẽ khác nhau giữa các kiểu hình acetyl nhanh và chậm, mặc
dù bệnh nhân nhận được cùng một liều lượng của isoniazid.
Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid có
thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau. Và như vậy, liều chuẩn
10


hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại.
1.2.4.3. Suy giảm chức năng gan

Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin,
ethambutol (EMB), streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamid được coi là
độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan. Isoniazid và
rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn
là dùng đơn lẻ. Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong
vòng 2 – 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22,37,40].
Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề
lâm sàng khác nhau như tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc. Tuy nhiên
người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độ c cho gan có thể được sử
dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng
thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [30]. Do đó nguyên tắc chính là
giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [37].
1.2.4.4. Suy giảm chức năng thận
Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [7].

Clive H. Gold và cộng sự (1976) đã chỉ ra rằng thời gian bán thải INH
trong huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau khi truyền tĩnh mạch (5
mg/kg) dài hơn đáng kể ở 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận
(creatinine huyết thanh trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bán
thải trung bình (118 phút) của bệnh nhân lao da đen có chức năng thận bình
thường, tuy nhiên không có mối tương quan đáng kể giữa sự kéo dài thời gian
bán thải với các thông số chức năng của thận [21] và như vậy giảm liều INH
là không cần thiết ở bệnh nhân suy thận.
Việc giảm liều là không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều được cho
lên tới 300 mg/ngày. INH làm tăng quá trình đảo thải vitamin B6 qua đường
tiết niệu, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh thận và
bổ sung vitamin B6 đã được khuyến cáo dự phòng [28,32].

11

1.2.4.5. Nhiễm HIV
Lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nhất và là nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong ở những người sống với HIV/AIDS. Tại khu vực cận
Sahara Châu Phi, đa số bệnh nhân lao có HIV dương tính [43]. Nhiều nghiên
cứu cũng đã báo cáo rằng những người đồng nhiễm HIV-TB có tỷ lệ tử vong
và tái phát cao hơn so với người sử dụng thuốc kháng lao mà không bị nhiễm
HIV.
Một nghiên cứu từ miền nam Ấn Độ cho thấy bệnh lao nhiễm HIV làm
giảm khả năng hấp thu và giảm Cmax với AUC của RMP và INH [16]. Tuy
nhiên, trong 1 số báo cáo chỉ ra rằng, nồng độ các thuốc chống lao không liên
quan đến tình trạng nhiễm hay không nhiễm HIV. Như vậy, tác động của đồng
nhiễm HIV đối với dược động học của bốn thuốc chống lao hàng đầu dường
như phần lớn phụ thuộc vào tình tr ạng lâm sàng của bệnh nhân và các loại
thuốc cùng lúc mà bệnh nhân đang tiếp nhận [43].
1.2.4.6. Đái tháo đƣờng và lao
Mối quan hệ giữa bệnh lao và bệnh tiểu đường là hai chiều. Dung nạp
glucose bị suy giảm là một yếu tố nguy cơ cho bệnh lao và các nghiên cứu
cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường cao ở bệnh nhân lao. Liệt dạ dày dẫn đến
sự hấp thu chậm, sự tương tác giữa thuốc với các thuốc phối hợp khác, hoặc
các biến chứng như bệnh lý thận là một số trong những yếu tố có thể làm thay
đổi nồng độ thuốc chống lao. Sự thay đổi dược động học của thuốc chống lao
đảm bảo cần phải theo dõi và thay đổi phác đồ điều trị cho các bệnh nhân tiểu
đường [16]. Nó đã được chỉ ra rằng bệnh tiểu đường có liên quan đến phản
ứng chậm, n ồng độ thuốc trong huyết tương dự đoán có thể thấp hơn nồng độ
đạt hiệu qu ả điều trị ở những bệnh nhân mắc cả lao và tiểu đường [16,26].
Đái tháo đường tác động bất lợi đến kết cục điều trị lao, giảm tỷ lệ chữa
khỏi và tăng nguy cơ tái phát và làm xuất hiện kháng thuốc [26].
1.2.4.7. Tƣơng tác thuốc-thuốc
Sự hấp thu của INH bị giảm khi dùng chung với thuốc kháng acid.

Insulin gây ra những thay đổi trong dược động học của INH bằng cách tăng
cường sự hấp thu đường ruột và làm tăng nồng độ trong phổi [16].
12


1.2.4.8. Tuổi tác [16]
Tuổi là một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng sâu sắc đến nồng độ thuốc
và làm thay đổi đáng kể thông số dược động học của mỗi thuốc, dẫn đến ảnh
hưởng hiệu quả và các tác dụng phụ của nó.
 Trẻ em
trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và
thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần
thận trọng khi dùng liều 10 mg/kg ở nhóm đối tượng này. Nhưng nhìn chung,
trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [15,33]. Tuổi ảnh hưởng đến
chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là
có hiệu quả diệt khuẩn. Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15) mg/kg
trước đây là 5 (4-6) mg/kg [15].
Ở

Một nghiên cứu khác của Stephanie và cộng sự cũng chỉ ra rằng giá trị
AUC và nồng độ INH ở các thời điểm khác nhau của trẻ dưới 13 tuổi thấp
hơn đáng kể so với một nghiên cứu tương tự trên người lớn với cùng một mức
liều của INH [41].
Các nghiên cứu cho th ấy rằng trẻ từ 1 tháng đến 6 tuổi bài xuất INH
nhanh hơn và Cmax thấp hơn khi cho liều 4-6 mg/kg, điều này có thể được cải
thiện bằng cách dùng thuố c d ựa trên diện tích bề mặt cơ thể chứ không phải
là trọng lượng cơ thể.
 Ngƣời cao tuổi
Một nghiên cứu từ miền Nam Ấn Độ đã chỉ ra rằng bệnh nhân trên 60
tuổi có nồng độ RMP, INH và PZA trong 2 giờ cao hơn đáng kể so với những

người dưới 60 tuổi (những phát hiện chưa được công bố).
1.2.4.9. Giới tính
Nam giới có nồng độ thuốc chống lao thấp hơn so với phụ nữ; phụ nữ
có nồng độ RMP và INH tương đối cao hơn nhưng nồng độ EMB thấp hơn so
với nam giới. Tuy nhiên, cơ chế khác biệt về giới tính trong dược động học
của thuốc vẫn chưa được rõ ràng [16].

13


1.2.4.10. Tình trạng dinh dƣỡng [16]
Sử dụng thuốc và tình trạng dinh dưỡng tương tác với nhau. Các thay
đổi sinh lý bệnh do suy dinh dưỡng có thể làm thay đổi quá trình dược động
học, đáp ứng thuốc và độc tính. Sự suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lao là phổ
biến.
1.2.4.11. Thức ăn [16]
Thức ăn đưa vào ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc. Hầu hết
các nghiên cứu được thực hiện ở những người khỏe mạnh hay một số nghiên
cứu được thực hiện ở bệnh nhân lao đều cho thấy thức ăn làm giảm nồng độ
thuốc trong máu. Một nghiên cứu từ phía Nam Ấn Độ cho bệnh nhân lao cho
thấy dùng thuốc với thức ăn làm giảm nồng độ trong huyết tương xuống 50
%, 45 % và 34 % đối với RMP, INH và PZA.
Thức ăn làm giảm sinh khả dụng tuyệt đối của INH và RMP tương ứng
là 15 % và 16 %; làm giảm C max c ủa INH, RMP và PZA lần lượt là 42%, 22
% và 10 %. Một nghiên cứu ở các bệnh nhân lao sau 2 tuần điều trị cho thấy
một chế độ ăn nhiều carbohydrate đã làm giảm AUC 0-8 và Cmax của isoniazid.
Gần đây, người ta thấy rằng thức ăn làm giảm C max và AUC0-10 của tất cả các
thuốc chống lao dòng đầu ở bệnh nhân lao sau ít nhất 4 ngày điều trị [34].
1.2.5. Mô hình và một số nghiên cứu về dƣợc động học của isoniazid
Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn

các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông số
dược động học của INH [14,36,45].
Trong một nghiên cứu của Tawanda Gumbo và cộng sự nhằm đánh giá
ảnh hưởng của dược động học đến kết quả điều trị lao phổi. Trong 2 tháng đầu
tiên, 142 bệnh nhân nhận được các liều hàng ngày, trong đó liều của isoniazid
là 300 mg. Kết quả của nghiên cứu cho thấy C max của PZA, RMP và INH là
yếu tố quan trọng báo sự chuyển đổi đờm sau 2 tháng. Bên cạnh đó nghiên
cứu cũng chỉ ra giá trị AUC tối ưu của INH là 52 mg.h/l, giá trị C max tối ưu là
8,8 mg/l [31].

14


Hình 1.3: Các thông số dược động học của isoniazid trên 142 bệnh
nhân [31]
Theo nghiên cứu của Helen McIlleron và cộng sự năm 2006 để đánh
giá các yếu tố quyết định biến đổi dược động họ c. Nghiên cứu được tiến hành
trên 142 bệnh nhân lao phổi, với liều trung bình của isoniazid là 6,5 (IQR:
4,8–8,8) mg/kg [29]. Nồng độ trung bình của INH tại các thời điểm lấy mẫu
được thể hiện như hình sau:

Hình 1.4: Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu (N = 142)
[29]

Vạch ngang cho biết phạm vi nồng độ tại mỗi thời điểm lấy mẫu và các
hộp đại diện cho phạm vi 25 % đến 75 %. Tại thời điểm lấy mẫu 2h, người ta
thu được nồng độ trung bình là 5,0 (IQR: 3,6 – 7,1) mg/l; nồng độ thấp nhất
và cao nhất tương ứng là 0,4 và 13,6 mg/l.
15

Cmax trung bình của INH là 6,5 (IQR: 4,9-8,7) mg/l; nồng độ thấp nhất
và cao nhất tương ứng là 0,5 và 15,0 mg/l. Chỉ có 3 trong số 142 người tham
gia (2 %) có nồng độ đỉnh thấp hơn 3 mg/l.
Một nghiên cứu của Paolo Denti ở Tanzania về dược động học của các
thuốc kháng lao trên bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc lao ph ổi. Bệnh
nhân được cho thuốc ở dạng viên kết hợp liều cố định có chứa INH (75 mg),
RMP (150 mg), PZA (400 mg) và EMB (275 mg). Liều lượng đã được điều
chỉnh dựa trên trọng lượng cơ thể: 3 viên cho bệnh nhân nặng tới 50 kg và 4
viên cho những người nặng hơn 50 kg [14]. Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh
nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm có độ thanh thải thấp hơn (15,5 l/h) so với
IA hoặc RA (26,1 l/h). Các bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, AUC 0-24
và Cmax trung bình tương ứng là 17,1 (IQR: 14,7- 21,2) mg.h/l và 3,53 (IQR:
3,09-3,73) mg/l. Bên cạnh đó, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặc
trung gian có AUC, Cmax trung bình thấp hơn tương ứng là: 9,89 (IQR: 7,9912,1) mg.h/l và 3,03 (IQR: 2,76- 3,49) mg/l [14].
Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 có là một yếu tố quan trọng liên quan
tới chuyển hóa của INH, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm thì có độ
thanh thải thấp hơn và AUC cao hơn so với bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa
nhanh hoặc trung gian [14].
1.3. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid
1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị
Phân loại người bệnh lao theo tiền sử điều trị (theo phân loại mới của
WHO) [3]
- Lao

mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới
dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng.
- Lao

tái trị: là người bệnh đã dùng thuốc chống lao từ 1 tháng trở lên.

Bao gồm:



Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định
là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị ở lần điều trị gần đây nhất, nay được
chẩn đoán là mắc lao trở lại.

16