Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất piridinoazacrown ether

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



-----

-----

NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT

PIRIDINOAZACROWN ETHER

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2019


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN



-----

-----

NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT
PIRIDINOAZACROWN ETHER
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. LÊ TUẤN ANH
PGS. TS. TRẦN THỊ THANH VÂN

Hà Nội – 2019


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan, đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu
đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được công bố ở bất kỳ một
công trình nào khác.
Hà Nội, ngày 20 tháng 03 năm 2018
Tác giả

Nguyễn Thị Thanh Phượng


LỜI CẢM ƠN

Luận án tiến sĩ này được thực hiện tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ - Khoa Hóa
học - Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN.
Bằng tất cả tấm lòng chân thành, tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy
cô hướng dẫn cuả tôi. Thời gian tiến hành nghiên cứu, hoàn thành luận án là quãng
thời gian dài và khó khăn đối với tôi nhưng bên tôi luôn có sự chỉ bảo, giúp đỡ của
thầy cô. Thầy cô đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm
quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành luận án này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cô giáo trong khoa Hóa học – trường
Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt
quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn tới bố mẹ, gia đình và các bạn học viên,
sinh viên đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2019.
Nghiên cứu sinh

1


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN............................................................................................................. 1
MỞ ĐẦU................................................................................................................... 10
CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN..................................................................................... 12
1.1. Khái niệm chung........................................................................................... 12
1.2. Các dẫn xuất Heterocycloazacrown ether..................................................... 15
1.2.1. Pyrroloazacrown ether............................................................................ 15
1.2.2. Pyrazoloazacrown ether.......................................................................... 15
1.2.3. Imidazoloazacrown ether........................................................................ 17
1.2.4. Thiazoloazacrown ether.......................................................................... 20
1.2.5. Triazoloazacrown ether........................................................................... 20
1.2.6. Acridono-18-crown-6 ether..................................................................... 22

1.2.7. (1,4-Dihydropyridino) azacrown ether.................................................... 24
1.2.8. Pyridinoazacrown ether.......................................................................... 26
1.3. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân..................................................................... 31
CHƯƠNG 2- THỰC NGHIỆM................................................................................ 35
2.1. Tổng hợp các dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân..................................................................................................................... 35
2.1.1. Tổng hợp podand 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3)...............35
2.1.2. Tổng hợp podand 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5)...........36
2.1.3. Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7)....................................... 37
2.1.4. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8).........37
2.2. Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether................38
2.2.1. Tổng hợp các hợp chất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether.38

2.2.2. Tổng hợp các hợp chất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4
ether.................................................................................................................. 43
2.3. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether.............45
2.3.1. Tổng hợp các hợp chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5
ether……………………………………………………………………………45
2.3.2.

Tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether..........47

2


2.4. Tổng hợp các dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane...........48
2.4.1. Tổng hợp các chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane.......48
2.4.2. Tổng hợp [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12p)...........50
2.5. Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide.................................... 51
2.6. Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether....................................... 53

2.7. Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư....................55
CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN............................................................. 59
3.1. Tổng hợp một số dẫn xuất podand - tiền chất cho các phản ứng ngưng tụ đa tác

nhân..................................................................................................................... 59
3.1.1. Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) và 1,8-bis(2acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5)................................................................. 59
3.1.2. Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8).........63
3.2. Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether................65
3.2.1. Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether (10
a,b,d-m)............................................................................................................ 65
3.2.2.Tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether...............72
3.3. Thử nghiệm in vitro hoạt tính sinh học các dẫn

xuất (γ-arylpyridino)-

dibenzoaza-14-crown-4 ether (10)....................................................................... 76
3.3.1. Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa của một số dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether............................................................................ 76
3.3.2.Thử nghiệm in vitro hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư
người................................................................................................................ 77
3.4. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11)......80
3.4.1. Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11
b,c,f,q)…………………………………………………………………………80
3.4.2. Tổng hợp dẫn xuất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether
(11 n-p)............................................................................................................. 90
3.4.3. Nghiên cứu sử dụng vi sóng trong tổng hợp dẫn xuất crown ether.........93
3.4.4. Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether (11).................................................................... 94

3

3.5.Tổng hợp các dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12).....97
3.6. Cơ chế giả định của phản ứng..................................................................... 101
3.7. Tổng hợp và khảo sát in vitro hoạt tính sinh học các podand Nthiosemicarbazide (14)....................................................................................... 102
3.7.1. Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide (14)......................................... 102
3.7.2. Nghiên cứu in vitro hoạt tính sinh học các podand N-thiosemicarbazide
105
3.8. Tổng hợp và khảo sát

in vitro hoạt tính sinh học của các dẫn xuất

tetrakis(benzo)crown ether (15)......................................................................... 107
3.8.1. Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15).......................107
3.8.2. Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư............111
KẾT LUẬN............................................................................................................. 112
CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ................................................ 113
TÀI LIỆU THAM KHẢO....................................................................................... 114

4


DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH ẢNH
Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) ..............
Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) ..........
Sơ đồ 2.3: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) ................................
Sơ đồ 2.4: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) ..........
Sơ đồ 2.5: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4ether (10a-m) .........................................................................................................
Sơ đồ 2.6: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether
(10n-p) .................................................................................................................. 43
Sơ đồ 2.7: Phản ứng tổng hợp [γ-(phenyl)pyridino]dibenzoaza-17- crown-5-ether (11
b,c,f,q). ..................................................................................................................

Sơ đồ 2.8: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether
(11n-p) .................................................................................................................. 47
Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane
(12b,c,f,k,q) ...........................................................................................................
Sơ đồ 2.10: Tổng hợp dẫn xuất [(-thiophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 50

Sơ đồ 2.11: Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide.............................
Sơ đồ 3.1: Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) và 1,8-bis(2acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5)
Hình 3.1: Phổ 1H-NMR của hợp chất
Hình 3.2: Phổ 1H-NMR của hợp chất
Sơ đồ 3.2: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) ................................
Sơ đồ 3.3: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) ..........
Hình 3.3: Phổ IR của hợp chất (8)............................................................................
Hình 3.4: Phổ 1H-NMR của hợp chất
Sơ đồ 3.4: Tổng hợp các (γ -phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether ............
Hình 3.5: Phổ 1H-NMR của hợp chất
Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất
Sơ đồ 3.5: Tổng hợp(γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4-ether .....................


Hình 3.7: Cấu trúc phân tử và cấu trúc mạng tinh thể của hợp chất (10p).................
80
Hình 3.8: Một số hợp chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether và dữ liệu
hoạt tính gây độc tế bào .........................................................................................
Sơ đồ 3.6: Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5-ether ...
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất 11b ................................................................
Hình 3. 10. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 2 chiều HMBC, HSQC của hợp chất 11b (Chi
tiết xin xem tại phụ lục phổ đính kèm) ...................................................................
1

H-13C HMBC
Cấu trúc phân t

Hình 3.11:
Hình 3.12:

Hình 3.13: Cấu trúc mạng lưới tinh thể 11b. Đường nét đứt là các liên kết hydro nội
phân tử C─H•••O và ngoại phân tử C─H•••N và C─H•••O ...................................
Hình 3.14: Phổ nhiễu xạ tia X đơn phân tử hợp chất 11c .........................................
Sơ đồ 3.7. Tổng hợp dẫn xuất [γ-heteropyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether .......
Hình 3.15: So sánh với cấu trúc đơn phân tử hợp chất 11p và hợp chất 10p .............
Hình 3.16: Cấu tạo và hoạt tính gây độc tế bào của các hoạt chất điển hình nhóm (γarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether ...........................................................
Sơ đồ 3.8: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane ........
Sơ đồ 3.9: Cơ chế giả định hình thành sản phẩm ....................................................
Sơ đồ 3.10: Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide ...............................................
Sơ đồ 3.11: Tổng hợp các dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether .............................

6


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của các hợp chất (10a,b,d-m)............................... 67
Bảng 3.2: Đặc tính hóa lý và dữ liệu phổ IR, MS của (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14crown-4 ether........................................................................................................... 70
Bảng 3.3: Bảng dữ liệu đặc trưng phổ 1H-NMR các hợp chất 10n-p.......................73
Bảng 3.4: Liên kết hydro trong tinh thể hợp chất (10p) (Å và °).............................74
Bảng

3.5:

Đặc

tính

hóa

lý

và

dữ

liệu

phổ

IR,

MS

của

(γ-

heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether.................................................... 75
Bảng 3.6: Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của (10a) và (10e).........................76
Bảng 3.7: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên các dòng tế bào ung thư của

dãy chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether........................................... 77
Bảng 3.8: Kết quả IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một dẫn xuất (γarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether.............................................................. 79
Bảng 3.9: Hoạt tính gây độc tế bào đối với tế bào thường Vero của [γ-(4chlorophenyl)pyridino]dibenzoaza-14-crown-4 ether (10d).................................... 79

Bảng 3.10:

Đặc

tính

hóa

lý

và

dữ

liệu

phổ

IR,

MS

của

[(γ-

phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 b,c,f,q)..................................... 81
Bảng 3.11. Tương tác giữa nguyên tử C và H của hợp chất 11b (dựa trên phổ HSQC)

85

Bảng 3.12: Liên kết hydro phân tử 11b [Å and o].................................................... 88
Bảng 3.13: Các đặc trưng vật lý, hóa lý................................................................... 91
Bảng 3.14: Dữ kiện phổ NMR của các dẫn xuất 17-crown-5 ether.........................92
Bảng 3.15: Khảo sát các điều kiện phản ứng (W=300)............................................ 94
Bảng 3.16: So sánh phương pháp truyền thống đun hồi lưu và phương pháp chiếu xạ
vi sóng..................................................................................................................... 94
Bảng 3.17: Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether.................................................................................. 95
Bảng 3.18: Kết quả IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của dãy chất (γarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether............................................................ 95

7


Bảng 3.19: Khả năng ức chế trên dòng tế bào thường Vero của các hợp chất 11c, 11f,

11q........................................................................................................................... 97
Bảng 3.20: Đặc trưng hóa lý của dẫn xuất (γ-aryl)pyridinodibenzodiaza-crownophane

99
Bảng 3.21: Các đặc trưng vật lý, hóa lý của 6 podand N-arylthiosemicarbazide .. 103

Bảng 3.22: Dữ kiện phổ NMR 6 podand N-arylthiosemicarbazide.......................104
Bảng 3.23: Bảng kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định.........106
Bảng 3.24: Kết quả khảo sát in vitro hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất podand

107
Bảng 3.25: Đặc trưng hóa lý của tetrakis(benzo) crown ether...............................109
Bảng 3.26: Dữ liệu phổ NMR của tetrakis(benzo) crown ether.............................110
Bảng 3.27: Kết quả khảo sát in vitro hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất
tetrakis(benzo)crown ether....................................................................................111

8


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DMEM - Dulbecco's Modified Eagle Medium
DPPH - α, α-diphenyl-β-picrylhydrazyl
ESI-MS - Electrospray Ionisation Mass Spectrometry
HMBC - Heteronuclear Multiple Bond Correlation
HPLC-MS – High Perfomance Liquid Chromatography Mass
Spectrometry HSQC - Heteronuclear Single Quantum Coherence
LCMS - Liquid chromatography–mass
spectrometry MS - Mass Spectrometry
NCI - National Cancer Institute NMR - Nuclear
Magnetic Resonance PBS - Public Broadcasting
Service VAST - Vietnam Academy of Science and
Technology

9


MỞ ĐẦU

Các dẫn xuất của pyridine, đặc biệt là các dẫn xuất γ-arylpyridine là một trong
những phân nhóm dị vòng có ứng dụng thực tiễn quan trọng (được sử dụng làm thuốc
trong điều trị các bệnh sốt rét, chống động kinh, thuốc giảm đau, giãn mạch, chống ung
thư; được sử dụng trong nông nghiệp với vai trò là thuốc diệt nấm, trừ sâu, diệt cỏ, …).
Dẫn xuất pyridine đa nhóm thế thường được tổng hợp từ các hợp chất ban đầu chứa
nhóm chức keton, aldehyde và amine (ammonium acetate, ure, thioure, guanidine,..)
trong các điều kiện phản ứng và xúc tác khác nhau. Tuy nhiêm, quá trình tổng hợp các

dẫn xuất này theo phương pháp truyền thống, trải qua từng giai đoạn một thường tiêu
tốn khá nhiều năng lượng, thời gian, nguyên liệu, cũng như làm giảm hiệu suất sản
phẩm thu được và gặp nhiều khó khăn trong tinh chế.
Kể từ những năm 1980, với sự phát triển của kỹ thuật hoá học tổ hợp, ngành
tổng hợp hữu cơ, tổng hợp hóa dược đã có được những tiến bộ rõ rệt, góp phần bổ sung
và hoàn thiện những thư viện chất, phục vụ cho nghiên cứu phát triển các hợp chất có
hoạt tính sinh học cao, trên cơ sở đó tìm ra các hoạt chất dẫn đường phục vụ nghiên
cứu và phát triển thuốc … Bên cạnh việc áp dụng kỹ thuật phân tích, kiểm tra hoạt tính
nhanh thì một công cụ quan trọng được áp dụng và phát triển đó là phương pháp tổng
hợp nhanh với sự đa dạng về cấu trúc của sản phẩm – đó chính là phương pháp ngưng
tụ đa tác nhân. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân góp phần tiết kiệm thời gian, năng lượng
cũng như hóa chất, dung môi, vì thường chỉ xảy ra trong một hệ phản ứng (one-pot),
với phương pháp tiến hành đơn giản, không cần thiết tách loại các chất trung gian, ...và
thu được những hợp chất mong muốn với hiệu suất cao.
Luận án này áp dụng những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân nhằm
tổng hợp các dẫn xuất mới với hoạt tính sinh học hữu ích của dị vòng pyridine đa nhóm
thế, đồng thời kết hợp với vòng crown ether – tạo hệ sản phẩm mới pyrdinoazacrown
ether. Các dẫn xuất azacrown ether này có chứa đồng thời dị vòng nitơ và vòng crown
ether hứa hẹn tăng khả năng tạo phức, độ bền của phức và độ chọn lọc với các ion kim
loại, đồng thời có khả năng thể hiện nhiều tính chất hóa học

10


đa dạng và hoạt tính sinh học đặc biệt, hữu ích. Với các mục tiêu trên, chúng tôi đã
tiến hành triển khai đề tài luận án tiến sĩ “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học
của một số dẫn xuất piridinoazacrown ether” nhằm tìm kiếm những hoạt chất mới
hữu ích, có tiềm năng phát triển thành thuốc hóa dược trong tương lai.

11

CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN
Hóa học các hợp chất crown ether nói chung và azacrown ether nói riêng đã và
đang thu hút được sự quan tâm của các nhà khoa học trong các lĩnh vực công nghệ hóa
học, khoa học cơ bản, hóa dược, hóa học môi trường, vật lý kỹ thuật, … do khả năng
ứng dụng rộng rãi của các hợp chất này trong khoa học công nghệ, kỹ thuật và cuộc
sống. Đặc điểm nổi bật của các dẫn xuất azacrown ether là sự có mặt của dị tố nitơ (N),
đặc biệt trong trường hợp khoảng trống nội phân tử lớn (vòng crown ether lớn) sẽ làm
tăng khả năng tạo phức và tăng độ bền với các ion kim loại. Tính chọn lọc, độ bền cao
và khả năng kết hợp dễ dàng của azacrown ether với các ion kim loại góp phần mở
rộng khả năng ứng dụng của nhóm chất này trong một số lĩnh vực quan trọng như: bảo
vệ môi trường sinh thái, bảo vệ nguồn nước, công nghiệp hóa dược, hóa mỹ phẩm, vật
lý nano, kỹ thuật vật liệu mới, … Ứng dụng thực tiễn của nhóm hợp chất này ngày
càng có tiềm năng phát triển. Trong ngành vật lý kỹ thuật, azacrown ether được biết
đến như là thiết bị cảm biến ở cấp độ phân tử (molecular switchers, optical molecular
sensors), hoặc ứng dụng trong tổng hợp vật liệu tiên tiến cho ngành công nghệ nano
(nanoelectronic devices). Trong tổng hợp hóa học, các hợp chất này được biết đến như
chất xúc tác chuyển pha trong các quá trình chuyển hóa hóa học hoặc trong các phản
ứng tổng hợp xúc tác dị thể với độ chọn lọc ion cao [14, 17, 23, 48, 57, 58]. Trong phần
tổng quan, chúng tôi sẽ tập trung đề cập đến những khái niệm cơ bản của crown ether,
phương pháp tổng hợp azacrown ether hiện đại, đặc biệt các nghiên cứu mới nhất có
ứng dụng phương pháp tổng hợp ngưng tụ đa tác nhân – công cụ được nghiên cứu để
tổng hợp các hợp chất azacrown ether mới

-

và đề cập đến một số ứng dụng và tiềm năng phát triển nhóm hợp chất này.

1.1. Khái niệm chung

1. Crown Ether
Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ, chứa trong vòng một số nhóm
ethylene glycol (-OCH2CH2-), chúng là sản phẩm oligome hoá của ethylene glycol
(-OCH2CH2-)n, quan trọng nhất là các hợp chất tetrame (n=4), pentame (n=5) và
hexame (n=6).

12


Danh pháp: x-crown-y ether
trong đó x: tổng số nguyên tử trong vòng (cỡ vòng).
y: tổng số nguyên tử oxi có trong vòng.

Hình vẽ 1.1. Ví dụ về crown ether
Hóa học crown ether đã có hơn 60 năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng trong
kỹ thuật, khoa học công nghệ và đời sống. Hóa học crown ether – cũng góp phần vào
sự hình thành và phát triển chuyên ngành hóa học mới là hóa học đại phân tử
(macromolecular chemistry) – với hàng nghìn công trình nghiên cứu, sách tham khảo
và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất và ứng dụng của crown ether. Với
các ý nghĩa đó cùng với sự ứng dụng mạnh mẽ các hợp chất crown ether trong kỹ thuật
và đời sống, khoảng hai mươi năm sau phát minh của mình, năm 1987, kỹ sư Charles
Pedersen đã được trao tặng giải thưởng Nobel. Đây là trường hợp đầu tiên và duy nhất,
một nhà nghiên cứu được nhận giải thưởng cao quý – giải thưởng Nobel – mặc dù ông
chưa có bằng tiến sĩ, điều đó một phần nào nói lên ý nghĩa và tầm quan trọng của
những ứng dụng của crown ether trong thực tiễn [17, 50, 65, 66].

Hình vẽ 1.2. Phức (Dibenzo-18-crown-6)(2-phenylamidopyridine) Rubidi
Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại chuyển
tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr 2,…) giúp tăng
khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi không phân

13


cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha. Phức chất của crown ether
với các muối alkylamonium RNH3 được ứng dụng trong chế tạo tinh thể lỏng [1].
 Azacrown ether
Khi thay thế một hay nhiều nguyên tử oxi trong vòng crown bằng nguyên tử
nitơ (N) ta thu được nhóm các hợp chất azacrown ether:

Hình vẽ 1.3. Ví dụ về azacrown ether
Một số hợp chất crown ether đã tìm thấy trong tự nhiên có chứa nitơ trong
vòng có khả năng tạo phức với ion kim loại, đóng vai trò vận chuyển các ion, đặc
biệt qua màng sinh hoá [1, 3, 55];

Sơ đồ 1.1. Khả năng tạo phức của crown ether với kim loại kiềm
Trong hóa học phức chất, các azacrown ether được sử dụng rộng rãi trong vai
trò phối tử hữu cơ (ligands) có khả năng tạo phức dễ dàng, độ chọn lọc cao trong
quá trình tạo phức với ion kim loại và độ bền của phức chất tạo thành cũng được
tăng lên, chính vì vậy, các hợp chất này có thể ứng dụng trong lĩnh vực công nghệ
hạt nhân để tách các đồng vị kim loại, tách các kim loại đất hiếm [63], ứng dụng
trong hóa học vật liệu để tạo các polyme có khả năng phân tách các ion kim loại
[14, 15, 21, 23], đóng vai trò là các sensor cấp độ phân tử [8, 53, 61, 62].

14


1.2. Các dẫn xuất Heterocycloazacrown ether
1.2.1. Pyrroloazacrown ether
Các hợp chất pyrroloazocrown ether gần đây đã được tổng hợp và nghiên

cứu áp dụng khả năng tạo phức của chúng với kim loại chì (II). Kết quả nghiên cứu
được công bố tại [60] cho thấy các hợp chất (1) và (2) có khả năng tạo phức tốt với
kim loại chì (II) và phức chất này được ứng dụng trong quang phổ UV-Vis và quang
phổ huỳnh quang.

Hình vẽ 1.4. Ví dụ về pyrroloazocrown ether
1.2.2. Pyrazoloazacrown ether
Phản ứng ngưng tụ đóng vòng trên cơ sở phản ứng este hóa giữa hai phân tử
dẫn xuất của 3,5-pyrazol (3) cho sản phẩm azacrown ether (4) với hiệu suất không
cao [15]. Cũng chính J.M. Bueno và các cộng sự đã xác định được rằng, trong phân
tử azacrown (4) có chứa nhóm NH tại vòng pyrazole với nguyên tử hydro dễ dàng
tham gia phản ứng tạo phức với các catecholamin, cụ thể azacrown (4) có khả năng
tạo phức bền với dẫn xuất dimetoxydofamin (6).

15


Sơ đồ 1.2. Tổng hợp pyrazoloazacrown ether
Các phản ứng ngưng tụ giữa nhóm amine và nhóm carbonyl cũng thường
được sử dụng để tổng hợp azacrown ether, M. Kumar và V.J. Aran đã đề xuất tổng
hợp đại dị vòng (9) bằng phản ứng ngưng tụ giữa 2,4-(1H-pyrazolo)dicarbaldehyde
(7) với 1,5-diamino-3-oxapenthane (8). Sau khi tiến hành khử hóa 4 nhóm imine
chúng ta thu được dẫn xuất (10a), dễ dàng tách loại proton trong môi trường kiềm
và tạo phức bền với các ion kim loại Na và Zn (10b, 10c) [41].

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp và khả năng tạo phức của pyrazoloazacrown ether
Tiếp tục phát triển hướng nghiên cứu này, Kumar và cộng sự đã tổng hợp thành
công đại dị vòng polyaza (11) – các dị tố nitơ thay thế hoàn toàn các nguyên tử

16

oxy trong vòng crown. Hợp chất (11) có khả năng tạo phức tốt với các ion kim loại,
đặc biệt với ion bạc (Ag+) [42].

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp azacrown ether với nhân pyrrol
1.2.3. Imidazoloazacrown ether
Các dị vòng imidazole có vai trò đặc biệt quan trọng trong các phản ứng sinh
hóa, là thành phần cấu tạo của nhiều phân tử protein, metallo-protein (protein tạo phức
với các ion kim loại Zn, Cu (II) nhờ dị vòng imidazole và enzym. Những dẫn xuất
azacrown ether chứa dị vòng imidazole sẽ hứa hẹn nhiều hoạt tính sinh học hữu ích,
cũng như ứng dụng trong vật lý kỹ thuật nhờ sự tính chất của muối imidazolium tạo
thành dung dịch ion lỏng (ionic liquid). Y.Ishida và D.Sasaki đã xác định được
azacrown (13) có khả năng thể hiện các tính chất này [33]. Azacrown (13) được tổng

17


hợp từ podand (12) bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử khi được đun hồi lưu
trong acetonitril (20 ngày, hiệu suất 81 – 89%).

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp azacrown ether chứa nhân imidazole
Azacrown ether (16) cũng tìm được ứng dụng trong lĩnh vực hóa học phức chất
và trong điện hóa – dễ dàng tạo phức với các ion Zn, Cu và các ion kim loại hóa trị 2
khác. Wagner-Wysiecka đã trình bày phương pháp tổng hợp azacrownophane

(16)
với hiệu suất 30-35% bằng phản ứng kết hợp giữa bis-diazonium
(14) với
imidazole (15) [58, 59].

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp bisbenzoimidazolocrown ether
Trong công bố [28], M.M.Htay và các đồng sự lần đầu tiên đề xuất phương
án tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether dạng (18, 19) với hai tiểu dị vòng

18


benzimidazolone. Những azacrown này được tổng hợp từ benzimidazolone (17) với
hiệu suất khoảng 14 – 15%.

Sơ đồ 1.7. Azacrown ether chứa nhân benzimidazolone
Bên cạnh các ứng dụng trong vật lý kỹ thuật, công nghệ mới, các dẫn xuất
azacrown ether cũng được tổng hợp và nghiên cứu khả năng thể hiện hoạt tính sinh
học hữu ích:

Sơ đồ 1.8. Azacrown ether chứa nhân phenytoin
Azacrown ether (21) được điều chế từ hợp chất phenytoine (20). Phenytoine
hiện là dược phẩm chống co giật được dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy
azacrown ether (21) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [28].

19


1.2.4. Thiazoloazacrown ether
Dominique Lorcy và cộng sự đã tổng hợp được azacrown ether (26) từ diamine

(25) qua nhiều giai đoạn trung gian, đã chứng minh được hệ crown ether này thể
hiện tính chất của hệ π-donor (dư thừa điện tích), vì vậy có khả năng ứng dụng
trong vật lý kỹ thuật – tạo các muối hữu cơ có độ dẫn điện cao [4, 49].

Sơ đồ 1.9. Tổng hợp thiazoloazacrown ether
1.2.5. Triazoloazacrown ether
Nghiên cứu các tài liệu tham khảo [10-13] của J.S.Bradshaw và các cộng sự
cho thấy có thể tổng hợp được các azacrown ether dạng (29, 30), những dẫn xuất có
chứa nhân 1H-1,3,4-triazolidiene. Sự có mặt của nhân triazol đem đến cho các
azacrown ether các tính chất hóa học mới như tính chất hóa học của nhóm NH.
Phản ứng este hóa lại giữa dieste (27) với glycol (28) khi có mặt xúc tác
methoxylate cesium sẽ tạo thành crown ether (29) với hiệu suất 12 – 90%. Khử
nhóm bảo vệ benzyl bằng phản ứng với hydro trên hệ xúc tác Pd/C cho chúng ta
azacrown (30) với hiệu suất không cao 16 – 28%.

20


Sơ đồ 1.10. Tổng hợp các triazoloazacrown ether
A.V.Bordunov bằng phản ứng đóng vòng-ngưng tụ giữa dẫn xuất (31) và
triazol (32) đã thu được azacrown ether (33), tuy nhiên hiệu suất chỉ đạt khoảng
22% [9].

Sơ đồ 1.11. Tổng hợp các dẫn xuất triazolodiazacrown ether
Thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-bis(2-fomylphenoxy)-2-propanol (34)
với bis(1-amino-1,3,4-triazolylsulphanyl)ankane (35), A.A.Abbas đã thu được các
dẫn xuất crownophane mới (36) với hiệu xuất 40 – 50%. Khi cho azacrownophane
о

(36)
tương tác với 2-chloroacetyl chloride (DMFA, 20 С, 1h) và với lượng
dư amine
bậc 2 (37) chúng ta thu được azacrownophane (38) với nhóm thế aminoacid [19].

21


Sơ đồ 1.12. Tổng hợp azacrownophane chứa nhân triazine
Hướng nghiên cứu tổng hợp các hệ dị vòng, cũng được tập trung phát triển
tích hợp nhiều tiểu dị vòng trên vòng crown ether, Richard A. Bartsch và cộng sự đã
tổng hợp những hệ đại dị vòng và vòng azacrown ether mới (39) có đồng thời vòng
pyridine và vòng 1,2,3-triazol có tiềm năng ứng dụng tốt trong việc tách các ion kim
loại [18].

Sơ đồ 1.13. Tổng hợp bisbenzopyridinodiazacrown ether chứ nhân triazine
1.2.6. Acridono-18-crown-6 ether
Đã tổng hợp thành công hệ dị vòng crown ether có chứa nhân acridone và
thioacridone với tính chất huỳnh quang tốt [29, 30, 51], và được nghiên cứu phát triển
làm thiết bị cảm biến cấp độ phân tử, nâng cao độ nhạy và tính chọn lọc các ion quan
trọng có ý nghĩa sinh học. Aza-18-crown-6 ether 41 và 43a (X=О) đã được tổng hợp

22