Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN NAM

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ
HÒA TAN CỦA RIVAROXABAN TỪ
VIÊN NÉN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN NAM
MSV: 1501335

NGHIÊN CỨU BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ
HÒA TAN CỦA RIVAROXABAN TỪ
VIÊN NÉN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
1. TS. Trần Trịnh Công
2. HVCH. Lê Thiện Giáp

Nơi thực hiện:
Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI - 2020


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin tỏ lòng chân thành nhất đối với TS. Trần Trịnh Công.
Người thầy giàu kinh nghiệm và đầy nhiệt huyết đã định hướng, giúp đỡ tôi thực
hiện đề tài này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến, người thầy đã
hỗ trợ, hướng dẫn và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm.
Đặc biệt, tôi xin dành lời cảm ơn bằng cả tấm lòng đến HVCH. Lê Thiện Giáp,
người thầy, người anh đã không quản ngại khó khăn, luôn nhiệt tình chỉ bảo, định
hướng và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các anh chị kỹ thuật viên thuộc Viện Công
nghệ Dược phẩm đã tạo điều kiện về thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tôi hoàn
thành đề tài này.
Tôi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo và các phòng
ban khác, các thầy cô và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy
bảo, tạo điều kiện và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa học tại trường.
Cuối cùng tôi xin được cảm ơn gia đình tôi, bạn bè tôi đã luôn động viên, giúp
đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 16 tháng 6 năm 2020
Sinh viên
Lê Văn Nam


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC ĐỒ THỊ VÀ HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................................1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...........................................................................................2
1.1 Đại cương về Rivaroxaban .......................................................................................2
1.1.1 Công thức hóa học ................................................................................................ 2
1.1.2 Tính chất hóa lý .................................................................................................... 2
1.1.3 Đặc điểm dược động học ...................................................................................... 2
1.1.4 Tác dụng dược lý .................................................................................................. 3
1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định ...................................................................................... 3
1.1.6 Liều lượng và cách dùng ...................................................................................... 4
1.1.7 Một số chế phẩm trên thị trường .......................................................................... 5
1.2 Độ tan và một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất ..........................5
1.2.1 Độ tan và tốc độ hòa tan ....................................................................................... 5
1.2.2 Một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất ...................................... 6
1.3 Phương pháp rắn lỏng ..............................................................................................9
1.3.1 Lý thuyết về hệ rắn lỏng ....................................................................................... 9
1.3.2 Một số thông số về hạt rắn lỏng ......................................................................... 11
1.3.3 Một số nghiên cứu liên quan .............................................................................. 11
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................14
2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị ......................................................................................14
2.1.1. Nguyên liệu ......................................................................................................... 14
2.1.2. Thiết bị................................................................................................................. 14
2.2. Nội dung nghiên cứu ..............................................................................................15
2.3. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................15


2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng ................................................... 15
2.3.2. Phương pháp đánh giá ......................................................................................... 17
2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu .................................................................................... 19
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ...........................................................21
3.1. Kết quả thẩm định một số chỉ tiêu của phương pháp định lượng ..........................21
3.1.1. Độ đặc hiệu .......................................................................................................... 21

3.1.2. Độ tuyến tính ....................................................................................................... 21
3.1.3. Độ ổn định hệ thống ............................................................................................ 22
3.2. Khảo sát công thức viên nén rắn lỏng ....................................................................22
3.2.1. Đánh giá khả năng giải phóng của RXN nguyên liệu và của viên đối chiếu Xarelto
15 mg trong môi trường hòa tan ....................................................................................22
3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của loại chất mang lỏng đến khả năng giải phóng
dược chất ....................................................................................................................... 24
3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của NaLS đến khả năng giải phóng dược chất .................. 25
3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược bao đến khả năng giải phóng dược chất ........ 27
3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Florite đến khả năng giải phóng dược chất ......... 28
3.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang lỏng đến khả năng giải phóng
dược chất ...................................................................................................................... 30
3.2.7 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã đến khả năng giải phóng
dược chất ....................................................................................................................... 32
3.2.8 Khảo sát ảnh hưởng khi thêm PVP K30 đến khả năng giải phóng dược chất. .. 33
3.2.9 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ NaLS đến khả năng giải phóng dược chất ........... 35
3.3. Đánh giá hình thái và cấu trúc hệ rắn lỏng .............................................................37
3.3.1 Phổ IR ................................................................................................................... 37
3.3.2 Phổ DSC ............................................................................................................... 37
3.4. Đề xuất chỉ tiêu chất lượng của viên nén RXN ......................................................38
3.4.1. Sơ bộ đánh giá độ ổn định ................................................................................... 39


KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..........................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1
PHỤ LỤC 2
PHỤ LỤC 3

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
CT

Công thức

RXN

Rivaroxaban

PVP K30

Polyvinylpyrrolidone K30

PEG

Polyethylen glycol

DSC

Phân tích nhiệt vi sai

FT-IR

Quang phổ hồng ngoại

HPLC

Sắc kí lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid
Chromatography)

NaLS

Natri lauryl sulfate

DST

Natri starch glycolat

L-HPC

Low substituted hydroxypropyl cellulose

BP

Dược điển Anh

PXRD

Phổ nhiễu xạ tia X

SEM

Kính hiển vi điện tử quét

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

HPTR

Hệ phân tán rắn

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

DĐVN V

Dược điển Việt Nam V

SSA

Specific surface area (Diện tích bề mặt riêng)

ACN

Acetonitril

MeOH

Methanol

USP

Dược điển Mỹ

NL

Nguyên liệu

Log P

Hệ số phân vùng dầu nước


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu......................................14
Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân ...................................................................15
Bảng 3.1 Giá trị diện tích pic và thời gian lưu của mẫu chuẩn 12 ppm ........................22
Bảng 3.2 Kết quả thử hòa tan nguyên liệu và viên Xarelto sau 45 phút .......................23
Bảng 3.3 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với các loại chất mang lỏng
khác nhau .......................................................................................................................24
Bảng 3.4 Kết quả thử hòa tan CT2, CT3 và CT4 sau 45 phút ......................................24
Bảng 3.5 Công thức viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng NaLS ...........................26
Bảng 3.6 Kết quả thử hòa tan CT4, CT5 và CT6 sau 45 phút ......................................26
Bảng 3.7 Công thức viên nén RXN với các loại tá dược bao khác nhau ......................27
Bảng 3.8 Kết quả thử hòa tan CT4, CT7 sau 45 phút ...................................................28
Bảng 3.9 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ Florite khác nhau 29
Bảng 3.10 Kết quả thử hòa tan CT4, CT9 và CT10 sau 45 phút ..................................29
Bảng 3.11 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ chất mang lỏng khác
nhau ...............................................................................................................................30
Bảng 3.12 Kết quả thử hòa tan CT4, CT11 và CT12 sau 45 phút ................................31
Bảng 3.13 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng sử dụng các loại tá dược
siêu rã khác nhau ...........................................................................................................32
Bảng 3.14 Kết quả thử hòa tan CT4, CT13 và CT14 sau 45 phút ................................32
Bảng 3.15 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng khi thêm PVP K30 .........34
Bảng 3.16 Kết quả thử hòa tan CT4 và CT15 sau 45 phút ............................................34
Bảng 3.17 Công thức viên nén RXN bào chế từ hệ rắn lỏng với tỉ lệ NaLS khác nhau
.......................................................................................................................................35
Bảng 3.18 Kết quả thử hòa tan CT16, CT4 và CT17 sau 45 phút ................................35

Bảng 3.19 Thành phần công thức lựa chọn ...................................................................38
Bảng 3.20 Một số chỉ tiêu chất lượng viên nén chứa RXN...........................................39


Bảng 3.21 Kết quả sơ bộ đánh giá độ ổn định sau 1 tháng ...........................................40


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Công thức cấu tạo Rivaroxaban .......................................................................2
Hình 1.2 Cơ chế hình thành hệ rắn lỏng ..........................................................................9
Hình 2.1 Sơ đồ bào chế viên nén rắn lỏng chứa RXN ..................................................16
Hình 3.1 Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ RXN .....................................21
Hình 3.2 Biểu đồ giải phóng dược chất của RXN nguyên liệu và viên Xarelto sau 45
phút ................................................................................................................................23
Hình 3.3 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại chất mang lỏng sau
45 phút ...........................................................................................................................25
Hình 3.4 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại chất mang lỏng sử
dụng NaLS sau 45 phút .................................................................................................26
Hình 3.5 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại tá dược bao sau 45
phút ................................................................................................................................28
Hình 3.6 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ tá dược bao sau 45
phút ................................................................................................................................29
Hình 3.7 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ chất mang lỏng sau
45 phút ...........................................................................................................................31
Hình 3.8 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát loại tá dược siêu rã sau 45
phút ................................................................................................................................33
Hình 3.9 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát ảnh hưởng của PVP K30
sau 45 phút .....................................................................................................................34
Hình 3.10 Biểu đồ giải phóng dược chất từ công thức khảo sát tỉ lệ NaLS sau 45 phút
.......................................................................................................................................36

Hình 3.11 Hình ảnh quét phổ FT-IR của các mẫu.........................................................37
Hình 3.12 Hình ảnh phổ DSC của các mẫu ..................................................................38


ĐẶT VẤN ĐỀ
Sinh khả dụng của nhiều dược chất bị giới hạn bởi độ tan và tính thấm kém. Trong
đó độ tan kém của dược chất là một trở ngại lớn cho việc phát triển các dạng bào chế
đường uống. Hơn 40% thuốc mới phát triển hiện nay đều có độ tan kém trong nước.Việc
tăng sinh khả dụng cho các dược chất kém tan vẫn còn là một trong những thách thức
lớn cho các nhà nghiên cứu phát triển dược phẩm và ngành công nghệ dược phẩm [13].
Hệ rắn lỏng là một trong những phương pháp được sử dụng để cải thiện độ tan và
tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém trong nước. Hệ rắn lỏng có những ưu điểm như cải
thiện độ tan, khả năng giải phóng thuốc của các thuốc tan kém trong nước, tăng sinh khả
dụng của thuốc, giảm thiểu ảnh hưởng của pH đến tốc độ hòa tan của các thuốc tan kém,
chi phí sản xuất thấp và đặc biệt khả năng ứng dụng thực tế cao [36].
Rivaroxaban là một dẫn chất dựa trên cấu trúc oxazolidinone, là một chất chống đông
máu đường uống thông qua ức chế yếu tố đông máu Xa và được sử dụng trong phòng
ngừa huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân sau thay khớp háng hoặc khớp gối. Rivaroxaban
là một chất tan kém trong nước, có độ tan không phụ thuộc pH (5-7 mg/L ở 250C). Nó
được xếp vào phân nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS) [20]. Vì vậy vấn
đề cải thiện độ tan của rivaroxaban có ý nghĩa trong việc tăng sinh khả dụng đường
uống.
Rivaroxaban hiện nay được lưu hành trên thị trường ở dạng viên nén giải phóng
nhanh dưới tên thương hiệu Xarelto của hãng Bayer HealthcareAG với các mức liều
khác nhau. Với mục đích cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban để tăng sinh khả dụng
đường uống cũng như bước đầu bào chế viên nén rivaroxaban ứng dụng thực tiễn, chúng
tôi tiến hành đề tài:
“ Nghiên cứu biện pháp tăng độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén” với 2 mục
tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức viên nén chứa rivaroxaban có độ hòa tan trên 80% sau

45 phút.
2. Đề xuất được chỉ tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu.

1


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1 Đại cương về Rivaroxaban
1.1.1 Công thức hóa học

Hình 1. 1 Công thức cấu tạo Rivaroxaban
Tên

khoa

học:

5-cloro-N-[[2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)-phenyl]-1,3-

oxazolidin-5-yl]-methyl]-thiophene-2-carboxamide.
Mã ATC: B01AF01.
Công thức phân tử: C19H18ClN3O5S.
Khối lượng phân tử: 435.882 g/mol [15].
Thuộc phân loại BCS nhóm II
1.1.2 Tính chất hóa lý
Bột kết tinh màu trắng đến vàng, không mùi, không tan trong nước và dung môi
phân cực, ít tan trong dung môi hữu cơ (aceton, polyethylen glycol 400), tan được trong
Acetonitril, MeOH. Log P = 2.18 [15].
Nhiệt độ nóng chảy: 2300C.
Độ tan không phụ thuộc pH.

Hấp thụ UV ở bước sóng cực đại 248 nm nên có thể định lượng bằng HPLC ở bước
sóng này.
1.1.3 Đặc điểm dược động học
Sinh khả dụng : Rivaroxaban có sinh khả dụng phụ thuộc vào liều. Đối với liều 10
mg, sinh khả dụng là khoảng 80 - 100% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả
dụng của liều 20 mg là 66% ở khi đói.
Hấp thu : Rivaroxaban được hấp thu nhanh chóng, nồng độ cực đại (C max) đạt được
sau 2 - 4 giờ uống thuốc. Khả năng hấp thu của Rivaroxaban phụ thuộc vào vị trí giải
phóng của thuốc trong đường tiêu hóa. Thuốc hấp thu tốt nhất ở pH thấp.
2


Phân bố : Rivaroxaban có khả năng liên kết với protein huyết tương cao, khoảng
92% đến 95%. Thể tích phân bố của Rivaroxaban (Vss) khoảng 50 lít.
Chuyển hóa : Rivaroxaban được chuyển hóa thông qua enzyme CYP3A4, CYP2J2.
Thải trừ : sau uống thuốc, khoảng 2/3 lượng thuốc được chuyển hóa, trong đó, một
nửa được thải trừ hoàn toàn và nửa còn lại được thải trừ qua đường phân. 1/3 lượng
thuốc còn lại bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu. Thời gian bán hủy của thuốc là từ 5 đến
9 giờ ở người trẻ và 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi [1].
1.1.4 Tác dụng dược lý
Rivaroxaban là một chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa. Sự ức chế yếu
tố Xa làm gián đoạn con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, ức chế sự hình thành
thrombin và sự phát triển của thrombin. Rivaroxaban không ức chế trực tiếp thrombin
(yếu tố kích hoạt II) và không có tác dụng trên tiểu cầu [1].
1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định
-

Chỉ định:[11]
 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối.
 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông.

 Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/ Điều trị thuyên tắc phổi.
 Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái
phát.
 Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do
van tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết,
tăng huyết áp, đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua tấn công, 75 tuổi,
hoặc đái tháo đường.
 Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc
ngoại biên có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ.

-

Chống chỉ định:[11]
 Chống chỉ định chung:

Chảy máu, u ác tính, giãn tĩnh mạch thực quản, phẫu thuật não, loét dạ dày-ruột, xuất
huyết nội sọ, phẫu thuật nhãn khoa, phẫu thuật cột sống, nguy cơ lớn sự chảy máu, phình
động mạch.
 Chống chỉ định đặc biệt:

3


Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch sau một hội chứng
mạch vành cấp tính: Đột quỵ trước đó, cơn thiếu máu não nhất thời.
Khi được sử dụng để dự phòng các biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân với bệnh
động mạch vành hoặc động mạch ngoại biên có triệu chứng bệnh đột quỵ trước đó
(không có thông tin).
1.1.6 Liều lượng và cách dùng
-

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế đầu gối:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 2 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6-10 giờ sau
phẫu thuật.
-

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay thế hông:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần trong 5 tuần, sẽ được bắt đầu từ 6 -10 giờ sau
phẫu thuật.
-

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu /Điều trị thuyên tắc phổi:

▶ Người lớn: Ban đầu 15 mg hai lần mỗi ngày trong 21 ngày, sau đó duy trì 20 mg
mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn trong thời gian điều trị, tham khảo tài
liệu sản phẩm.
-

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu tái phát /Dự phòng thuyên tắc phổi tái phát:

▶ Người lớn: 10 mg mỗi ngày một lần, sau khi hoàn thành điều trị chống đông máu
ít nhất 6 tháng, được uống với thức ăn, cân nhắc 20 mg mỗi ngày một lần ở những người
nguy cơ tái phát cao (chẳng hạn như bệnh đi kèm phức tạp hoặc tái phát trước đó với
Rivaroxaban 10 mg một lần hằng ngày).
-

Dự phòng đột quỵ và thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân với rung nhĩ không do van

tim và với ít nhất một trong các yếu tố nguy cơ sau: suy tim sung huyết, tăng huyết áp,
đột quỵ trước hoặc thiếu máu não thoáng qua, 75 tuổi, hoặc đái tháo đường:
▶ Người lớn: 20 mg mỗi ngày một lần, được uống cùng với thức ăn.
-

Dự phòng biến cố xơ vữa động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành hoặc

ngoại biên có triệu chứng bệnh động mạch có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ (trong
kết hợp với aspirin):
▶ Người lớn: 2,5 mg mỗi ngày hai lần [11].

4


1.1.7 Một số chế phẩm trên thị trường
Hiện nay trên thị trường chỉ có chế phẩm viên nén bao film giải phóng nhanh Xarelto
với các liều 2,5mg; 10mg; 15mg; 20mg của hãng Bayer Healthcare AG.
1.2 Độ tan và một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất
1.2.1 Độ tan và tốc độ hòa tan
Độ tan của một chất là lượng tối đa chất đó có thể tan trong một dung môi xác định,
được biểu thị bằng nồng độ dung dịch đạt trạng thái bão hòa ở điều kiện áp suất và nhiệt
độ nhất định.
Quá trình hòa tan là quá trình tách hạt chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và
dung môi. Tốc độ hòa tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn vị thời
gian.
Các quá trình xảy ra khi hòa tan : [2]
 Các tiểu phân chất tan tách rời nhau.
 Một lượng các tiểu phân dung môi tách rời nhau để dành chỗ cho tiểu phân
chất tan.
 Các tiểu phân chất tan và dung môi hòa hợp với nhau tạo thành pha đồng thể

(dung dịch).
Độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất xác định tốc độ và mức độ giải phóng thuốc
ra khỏi tá dược, dạng thuốc do đó quyết định sinh khả dụng của thuốc. Các dược chất
có độ tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ hơn 0,1 mg.cm-2.phút-1 trong môi
trường từ pH 1-8 ở nhiệt độ 370C thường có vấn đề về sinh khả dụng về đường tiêu hóa
do bị giới hạn về độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [3].
Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình Noyes – Whitney:
𝑑𝑚
= 𝐾. 𝐴(𝐶𝑥 − 𝐶)
𝑑𝑡
Trong đó :

dm/dt : lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian.
K : hằng số tốc độ hòa tan.
A : diện tích bề mặt của chất rắn.
Cx : độ tan của dược chất.
C : nồng độ chất tan ở thời điểm t.

Nếu thay K= D/h ta có phương trình Nernst-Brunner:
Trong đó: D: hệ số khuếch tán.
5

𝑑𝑚
𝑑𝑡

𝐷

= . 𝐴. (𝐶𝑥 − 𝐶)
ℎ

h: bề dày lớp khuếch tán.
Từ các phương trình trên ta có thể thấy mối tương quan và các yếu tố ảnh hưởng đến
khả năng hòa tan của dược chất từ dạng thuốc rắn, từ đó có những phương hướng để cải
thiện khả năng hòa tan dược chất nhằm cải thiện sinh khả dụng của thuốc.
1.2.2

Một số biện pháp cải thiện khả năng hòa tan dược chất

1.2.2.1 Biến đổi vật lý
a) Giảm kích thước tiểu phân
-

Micro hóa
Micro hóa là một kỹ thuật thông thường để làm giảm kích thước tiểu phân. Micro

hóa làm tăng tốc độ hòa tan của thuốc thông qua tăng diện tích bề mặt. Giảm kích thước
tiểu phân của dược chất sẽ làm tăng diện tích bề mặt dẫn đến cải thiện tốc độ hòa tan
của chúng. Micro hóa thuốc được thực hiện bằng kỹ thuật xay, máy nghiền phản lực,
máy nghiền keo, máy nghiền bi do đó micro hóa không phù hợp với thuốc có mức liều
cao vì không làm thay đổi độ tan của thuốc. Hạn chế của phương pháp này là áp lực vật
lý và nhiệt độ làm cho dược chất bị hỏng. Ngoài ra phương pháp này cũng khó kiểm
soát về hình dạng, kích thước, điện tích và dễ bị tái kết tinh trong điều kiện nóng và ẩm
[27].
Phương pháp này đã được áp dụng cho griseofulvin, progesteron, spironolacton
diosmin, và fenofibrat [4], [9].
-

Nano hóa

Công nghệ nano đã được phát triển như một kĩ thuật đầy hứa hẹn để tăng hiệu quả
của các thuốc tan kém trong nước. Với kích cỡ siêu nhỏ từ vài chục nm đến dưới 1µm,
kĩ thuật nano có khả năng làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất ít tan.
Các kỹ thuật dùng để nano hóa bao gồm nghiền ướt, đồng nhất hóa, nhũ hóa và bốc hơi
dung môi, phun sấy,..
Một số dược chất sử dụng biện pháp này như curcumin, amphotericin B, paclitaxel
[8], [30], [33].
b) Dùng chất diện hoạt
Khi sử dụng với nồng độ đủ lớn, các phân tử chất diện hoạt tập trung lại tạo cấu trúc
micel. Nồng độ này được gọi là nồng độ micel tới hạn. Hình dạng, kích thước của micel
và cách sắp xếp các phân tử trong micel sao cho năng lượng tự do của hệ nhỏ nhất nhờ
đó có thể tạo vi nhũ tương hay hệ tự nhũ hóa từ hỗn hợp đẳng hướng của pha dầu chứa
6


dược chất ít tan, pha nước, chất diện hoạt và chất đồng diện hoạt với kích thước giọt nhỏ
khoảng vài chục đến vài trăm nm, do đó làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất
[26].
c) Thay đổi trạng thái tinh thể
-

Đa hình

Hiện tượng đa hình xuất hiện ở hầu hết các dược chất, đó là khả năng tồn tại của
dược chất ở nhiều dạng tinh thể. Các dạng đa hình là những dạng tinh thể khác nhau của
dược chất có thể có các tính chất hóa lý và hoạt tính sinh học khác nhau như thời hạn sử
dụng, điểm nóng chảy, áp suất hơi, độ tan, hình thái, tỉ trọng, sinh khả dụng và hiệu quả
[8].
-

Hydrat/Solvat

Các solvat được hình thành khi mà dung môi xâm nhập vào tinh thể và trong trường
hợp nếu là dung môi nước, sẽ thu được dạng hydrat. Có thể mô tả như sau:
Dược chất + nH2O = Dược chất.nH2O
Các tinh thể solvat/hydrat này sẽ có tính chất khác với những tinh thể không bị solvat
hóa, có tốc độ hòa tan khác nhau dẫn tới hiệu quả điều trị khác nhau. Dạng hydrat hóa
cần ít năng lượng để phá vỡ tinh thể hơn so với dạng khan [3].
Ví dụ, glibenclamide thuốc trị đái tháo đường đã được phân lập dưới dạng solvat
pentan và toluene cho thấy độ hòa tan và tốc độ hòa tan cao hơn so với các dạng không
solvat hóa [31].
d) Hệ phân tán rắn:
Hệ phân rắn bao gồm ít nhất hai thành phần khác nhau, thường là chất mang và dược
chất khó tan. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước
của HPTR là do dược chất ở dạng kết tinh chuyển sang dạng vô định hình, giảm kích
thước tiểu phân đến mức độ rất mịn, tăng tính thấm ướt nhờ sự có mặt của chất mang
thân nước [25].
e) Hệ rắn lỏng
Là kĩ thuật làm đảo pha thuốc từ dạng lỏng sang dạng rắn. Hỗn dịch thuốc hoặc dung
dịch thuốc trong dung môi không bay hơi sẽ được chuyển thành hỗn hợp bột khô, không
dính, trơn chảy tốt bằng cách trộn dung dịch hoặc hỗn dịch thuốc với các chất mang và
chất bao. Kỹ thuật này áp dụng để cải thiện độ tan của dược chất ít tan với liều thấp, tuy

7


nhiên người ta chứng minh rằng thêm một vài chất (ví dụ: PVP) vào dung dịch thuốc có
thể tạo bột khô chứa thuốc có hàm lượng cao [19].
1.2.2.2

Biến đổi hóa học

a) Tạo muối
Tạo muối là phương pháp phổ biến và hiệu quả nhất để tăng độ tan và tốc độ hòa tan
của thuốc có tính acid và base. Các dạng muối khác nhau có thể làm thay đổi tính chất
lý hóa của dược chất, làm thay đổi tốc độ hòa tan, thay đổi mức độ giải phóng và sinh
khả dụng. Trong nhiều trường hợp còn làm thay đổi khả năng hút ẩm, do đó ảnh hưởng
đến độ bền cũng như tuổi thọ của chế phẩm. Thông thường mỗi dược chất có một vài
dạng muối thích hợp cho dạng thuốc sử dụng [3].
Muối kim loại kiềm của các loại thuốc có tính acid như penicillin và muối acid mạnh
của các loại thuốc có tính base như atropine tan trong nước tốt hơn dạng thuốc gốc [8].
b) Điều chỉnh pH
Các thuốc tan kém có thể tan được trong nước bằng cách thay đổi pH. Khi sử dụng
các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít tan có thể được ion
hóa để chuyển thành dạng dễ tan hơn, cải thiện độ tan và tốc độ ḥòa tan. Biến đổi pH
cũng có thể tạo ra vùng micro pH xung quanh thuốc làm tăng độ tan bão ḥòa của dược
chất và dễ hấp thu hơn [35].
1.2.2.3

Một số biện pháp khác

a) Đồng kết tinh
Đồng kết tinh được định nghĩa là một tinh thể nguyên liệu chứa hai hay nhiều loại
phân tử được gắn với nhau bằng liên kết hydro tạo thành tinh thể ổn định. Có thể lựa
chọn phương pháp này cho các dược chất ít tan không ion hóa ở pH sinh lý. Chỉ có ba
tác nhân đồng kết tinh được cho là an toàn: saccharin, nicotiamide và acid acetic. Phương
pháp này thay thế cho phương pháp tạo muối, đặc biệt với các dược chất trung tính [8].
b) Đồng dung môi
Độ tan của dược chất kém tan trong nước có thể tăng lên bằng cách hòa tan với một
số dung môi thân nước. Cơ chế là giảm lực liên kết giữa dung dịch nước và dược chất

kỵ nước. Độ tan của dược chất thay đổi đáng kể khi thêm đồng dung môi hữu cơ vào
nước. Phương pháp này dựa trên cơ sở lý thuyết tốc độ hòa tan tăng lên khi chất tan và
dung môi có độ phân cực tương tự nhau [27].

8


Ví dụ, các dung môi được sử dụng trong hỗn hợp đồng dung môi là PEG 300,
propylene glycol hoặc ethanol thường hay sử dụng trong các dạng thuốc uống dung dịch.
Dimethyl sulfoxide và dimethylacetamide đã được sử dụng rộng rãi như đồng dung môi
vì khả năng hòa tan lớn của các dược chất tan kém và độc tính tương đối thấp [8].
Như vây, có rất nhiều phương pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan trong nước
theo nhiều cơ chế khác nhau. Các phương pháp này có thể sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp
với nhau nhằm giải quyết các vấn đề liên qua đến dược chất ít tan.
1.3 Phương pháp rắn lỏng
1.3.1 Lý thuyết về hệ rắn lỏng
Kỹ thuật này được giới thiệu lần đầu bởi Spireas và cộng sự được áp dụng để kết
hợp các thuốc không tan trong nước vào trong dạng bào chế rắn giải phóng nhanh.
Nguyên tắc của hệ rắn lỏng là chứa các chất lỏng (thuốc lỏng, dung dịch thuốc hoặc
hỗn dịch thuốc) trong dạng bột và vận chuyển thuốc theo cách tương tự như viên nang
mềm gelatin chứa chất lỏng. Kỹ thuật rắn lỏng đề cấp đến việc chuyển đổi các thuốc
lỏng thành hỗn hợp bột khô không dính, trơn chảy và chịu nén bằng cách phối hợp thuốc
lỏng với các tá dược phù hợp, thường được gọi là chất mang và chất bao [7].

Hình 1.2 Cơ chế hình thành hệ rắn lỏng
Hệ rắn lỏng có thể cải thiện tốc độ hòa tan do làm tăng diện tích hòa tan thuốc, cải
thiện độ tan trong nước hoặc cải thiện tính thấm [32]. Ngoài ra gần đây các nghiên cứu
còn chỉ ra rằng hệ rắn lỏng có thể là một công cụ để làm chậm giải phóng thuốc [6],
[21]; giảm thiểu ảnh hưởng của thay đổi pH lên đặc tính hòa tan [24]; cải thiện tính
quang hóa của thuốc [29]. Cuối cùng, điều đáng nói là hệ rắn lỏng không ảnh hưởng đến

các độ ổn định của dược chất và thành phẩm [17].
9


a) Tá dược lỏng
Tá dược lỏng đóng vai trò cải thiện tính thân nước cho các dược chất tan kém trong
nước bằng cách hòa tan hoặc phân tán dược chất vào trong đó. Tá dược lỏng được sử
dụng trong hệ rắn lỏng nên an toàn với đường uống, trơ, độ nhớt không cao, và tốt nhất
là các dung môi hữu cơ không bay hơi có thể trộn lẫn với nước như PG, glycerin, PEG
200 và 400, Tween 20 và 80, …[19].
b) Chất mang
Chất mang phải có bề mặt xốp và khả năng hấp thụ chất lỏng cao[7]. Các chất mang
cho phép kết hợp với lượng lớn thuốc lỏng vào trong cấu trúc hệ rắn lỏng, tính chất của
chất mang như giá trị SSA (Specific surface area, diện tích bề mặt riêng) và khả năng
hấp thụ chất lỏng có tầm quan trọng trong việc thiết kế công thức hệ rắn lỏng. Khả năng
hấp phụ chất lỏng chủ yếu phụ thuộc giá trị SSA. Ngoài ra nó cũng liên quan đến loại
chất bao, tính chất lý hóa của tá dược lỏng [14].
Cellulose vi tinh thể, lactose, sorbitol, tinh bột,.. là những chất mang được sử dụng
phổ biến.
c) Chất bao
Chất bao được sử dụng là những chất rất mịn và có khả năng hấp phụ cao như Aerosil
200, Neusilin, Calci silicate hoặc Magnesi aluminometasilicate ở dạng bột, …. Chúng
đóng vai trò bao phủ các hạt chất mang ướt để tạo thành dạng bột khô, không dính, trơn
chảy tốt bằng cách hấp phụ chất lỏng dư thừa [13].
d) Tá dược siêu rã
Quá trình rã của các dạng bào chế rắn ảnh hưởng đến khả năng giải phóng thuốc.
Các tá dược rã dùng trong viên nén rắn lỏng cho phép quá trình rã nhanh. Một số tá dược
rã thường dùng trong hệ rắn lỏng bao gồm Na starch glycolate, Na crosscarmellose, LHPC [19].
e) Một số thành phần khác
PVP là một chất đầy hứa hẹn khác, có khả năng kết hợp với lượng thuốc cao vào hệ

rắn lỏng, do đó làm giảm khối lượng viên [16]. Một tá dược khác trong hệ rắn lỏng là
HPMC thường được dùng với mục đích làm chậm giải phóng đối với dạng thuốc giải
phóng kéo dài [18].

10


1.3.2 Một số thông số về hạt rắn lỏng
Các công thức tính của Spireas có thể suy ra được lượng chất mang và chất bao thêm
vào để tạo sản phẩm có độ trơn chảy và độ nén thích hợp.
-

Mỗi thành phần cấu tạo hạt rắn lỏng có 2 đại lượng đặc trưng riêng là độ trơn

chảy dự đoán (giá trị Φ) và độ chịu nén (giá trị Ψ) được xác định bằng thực nghiệm [7],
[19].
 Giá trị Φ là lượng tối đa chất lỏng không bay hơi mà có thể được giữ lại trong
khối bột mà vẫn đảm bảo độ trơn chảy. Giá trị Φ có thể được tính toán dựa trên
tỉ lệ khối lượng chất lỏng so với tổng khối lượng chất rắn.
 Giá trị Ψ là lượng tối đa chất lỏng không bay hơi mà có thể được giữ lại trong
khối bột mà vẫn đảm bảo độ chịu nén tạo hạt có độ cứng và độ bở thích hợp và
không có hiện tượng nén ép ra dịch lỏng trong quá trình dập viên.
 Một số thông số thành phần:
+ Tỷ lệ R của các tá dược sử dụng cho biết tỉ lệ giữa chất mang và chất bao
của hạt rắn lỏng:
R= Q/q
(Q là khối lượng tá dược mang, q là khối lượng tá dược bao).
+ Hệ số Lf (hệ số mang của chất lỏng) :
Lf = W/Q
Cho biết tương quan giữa tổng khối lượng tá dược được sử dụng để chuẩn bị

viên và lượng dịch lỏng dược chất W.
1.3.3 Một số nghiên cứu liên quan
Phương pháp tạo hạt rắn lỏng đã được Spireas nghiên cứu và ứng dụng trong bào
chế viên nén prednisolone từ năm 1998, các tác giả dùng tá dược lỏng là PG, PEG 400,
glycerin và Tween 80. Phân tán dược chất trong tá dược lỏng, sau đó dùng một lượng tá
dược khác là cellulose vi tinh thể (Avicel) để tạo hạt, rồi trộn với một lượng tá dược trơn
Aerosil (tỉ lệ giữa Avicel và Aerosil là 20), cuối cùng trộn thêm 5% tá dược siêu rã Na
starch glycolat. Dập viên và so sánh với viên dập thẳng. Thử nghiệm hòa tan trong môi
trường acid HCl 0,1N cho thấy viên nén bào chế từ hệ rắn lỏng được cải thiện rõ rệt về
mức độ cũng như tốc độ hòa tan dược chất [34].
Javadzadeh và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén propranolol bằng phương pháp
tạo hạt rắn lỏng, trong đó sử dụng tá dược lỏng là Tween 80, các tá dược khác là Eudragit
11


RL hoặc RS và aerosil. Kết quả thử nghiệm cho thấy phương pháp này có tác dụng cải
thiện rõ rệt khả năng hòa tan của propranolol. Viên nén được bào chế theo phương pháp
này được theo dõi độ ổn định ở 250C, độ ẩm 75% trong vòng 6 tháng không thấy có sự
biến đổi nhiều về độ cứng của viên cũng như khả năng hòa tan giải phóng dược chất.
Phương pháp phân tích phổ nhiễu xạ tia X và phân tích nhiệt vi sai cũng chỉ ra rằng
không có sự tương tác giữa các tá dược và dược chất trong công thức và không có sự
biến đổi dạng kết tinh của dược chất, độ tan và tỉ lệ hòa tan được cải thiện đáng kể có
thể là do Tween 80 đã làm tăng khả năng thấm ướt của dược chất propranolol [6].
Ali Elkordy và các cộng sự đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của spironolactone
bằng kỹ thuật rắn lỏng. Spironolactone được điều chế dưới dạng công thức hóa lỏng, và
khả năng hòa tan của nó được đánh giá và so sánh với các viên nén spironolactone thông
thường và nguyên liệu spironolactone tinh khiết. Các tá dược lỏng được sử dụng để khảo
sát trong nghiên cứu bao gồm 3 loại là Capryol™ 90, Synperonic PE/L61 kết hợp với
Solutol HS-15 với tỉ lệ 1:1, và Kollicoat SR 30D. Các công thức bột rắn lỏng đã bào chế
được đánh giá thông qua đo phân tích nhiệt vi sai (DSC), phổ hồng ngoại (FT-IR) và

kính hiển vi điện tử quét (SEM). Kết quả chỉ ra rằng hầu hết các viên nén được bào chế
bằng kỹ thuật rắn lỏng đều đáp ứng các yêu cầu của BP. Kết quả độ hòa tan chỉ ra rằng
sự giải phóng spironolactone đã tăng đáng kể (P <0,05) thông qua công thức rắn lỏng so
với dược chất tinh khiết. Công thức rắn lỏng được bào chế từ sự kết hợp của Synperonic
PE/L61 với Solutol HS-15 cho tỉ lệ hòa tan cao nhất. Phân tích DSC từ công thức rắn
lỏng tiết lộ rằng đỉnh nội nhiệt của thuốc đã biến mất sau khi bào chế. Dữ liệu độ hòa
tan, DSC và FT-IR đã chứng minh rằng không có thay đổi đáng kể nào trong các công
thức sau thời gian bảo quản là 4 tuần ở điều kiện 250C và độ ẩm 76% [5].
Atul P. Sherje và Mrunal Jadhav đã nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban
bằng cách tạo ra phức hợp của β-cyclodextrin và nano rivaroxaban bằng cách sử dụng
phương pháp phun sấy kết hợp với đồng nhất hóa ở áp suất cao như một kĩ thuật tạo hạt
được sử dụng. Sự thay đổi độ kết tinh của vật liệu nano rivaroxaban được đánh giá bởi
DSC và PXRD. Sự tương tác của dược chất với β-cyclodextrin được đánh giá qua phổ
H-NMR và FT-IR. Kết quả thử hòa tan trong môi trường đệm acetat pH 4,5 cho thấy
giải phóng thuốc tối đa theo phương pháp này là 99,2% sau 90 phút, trong khi đó cùng
khoảng thời gian này rivaroxaban nguyên liệu chỉ giải phóng được 20,7%. Do đó

12


phương pháp này là một cách tiếp cận để cải thiện độ tan và độ hòa tan của rivaroxaban
[22].
Như vậy, qua nghiên cứu thực nghiệm cho thấy các tá dược lỏng hay được sử dụng
trong hệ rắn lỏng gồm PEG 400, PG, Tween 80. Trong khi các tá dược mang hay sử
dụng là Avicel và lactose. Kết quả các nghiên cứu cho thấy hệ rắn lỏng cải thiện rõ rệt
khả năng hòa tan so với nguyên liệu. Do vậy, nghiên cứu theo hướng hệ rắn lỏng sẽ giúp
cải thiện độ hòa tan của rivaroxaban từ viên nén.

13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu
STT
1
2

Tên nguyên liệu
Rivaroxaban
PEG 400

Nguồn gốc
Symed Labs (Ấn Độ)
Dow Chemical Pacific
(Mỹ)
GH TECH (Trung Quốc)
Gattefosse (Pháp)
Shanghai Pharmaceuticals
(Trung Quốc)
Shanghai Pharmaceuticals
(Trung Quốc)
Evonik (Đức)
Tomita Pharmaceutical
(Nhật Bản)
Hefei Trendchem Co.,Ltd.
(Trung Quốc)
Samchun Pure Chemical
Co.,Ltd (Hàn Quốc)

FDC Pharmachem Co.
(Nhật Bản)
Shanghai Pharmaceuticals
(Trung Quốc)

Tiêu chuẩn
NSX
NSX

NSX

3
4
5

Tween 20
Capryol 90
Avicel PH101

6

Lactose

7
8

Aerosil 200
Florite

9

PVP K30

10

Natri lauryl sulfat

11

Natri croscarmellose

12

Natri starch glycolat

13

L-HPC

14

Talc

15

Magnesi stearate

16

Acid hydrochloric

17

Acetonitril

FDC Pharmachem Co.
(Nhật Bản)
Shanghai Pharmaceuticals
(Trung Quốc)
Shanghai Pharmaceuticals
(Trung Quốc)
Xilong Scientific
(Trung Quốc)
Fisher (Mỹ)

18

Methanol

Fisher (Mỹ)

2.1.2. Thiết bị
- Máy dập viên quay tròn 8 chày SHAKTI (Ấn Độ).
- Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức).
- Cân phân tích Sartorius TE3102S (Đức).
14

NSX
NSX
NSX

NSX
NSX
NSX
NSX
NSX
NSX
NSX

NSX
NSX
NSX
Dùng cho
HPLC
Dùng cho
HPLC


- Máy đo độ cứng PTB-511E (Đức).
- Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức).
- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức).
- Máy thử độ rã PHARMATEST (Đức).
- Bể siêu âm WUC A10H (Hàn Quốc).
- Máy sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (USA).
- Máy quang phổ hồng ngoại JASCOFT-IR (Nhật Bản).
- Máy DSC1 Star Mettler Toledo (Đức).
2.2. Nội dung nghiên cứu
-

Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược và xây dựng công thức viên nén bào chế từ

hệ rắn lỏng có độ hòa tan trên 80% sau 45 phút:
 Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỉ lệ chất mang lỏng.
 Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỉ lệ tá dược bao.
 Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược siêu rã.
-

Đề xuất chỉ tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu.

2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén từ hạt rắn lỏng
Bảng 2.2 Thành phần công thức viên nhân
Thành phần

Vai trò

Khối lượng trong 1 viên

Rivaroxaban

Dược chất

PEG400, Tween 20,

Chất mang lỏng

15-30 mg

Aerosil 200, Florite

Tá dược bao

7,5-12 mg

Lactose

Tá dược mang

45-65 mg

Avicel PH101

Tá dược mang

30-40 mg

PVP K30

Polyme

NaLS

Chất trợ tan

Na croscarmellose,

Tá dược siêu rã

7,5 mg

Tá dược trơn

4,5 mg

15 mg

Capryol 90

7,5 mg
7,5-22,5 mg

DST, L-HPC
Talc, MgSt

15