Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang cứng bát vị quế phụ và viên nang mềm boganic

BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

BỘ GIAO THÔNG VẬN TẢI

CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC10/06- 10

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CƠNG NGHỆ DỰ ÁN

Tên Dự án:

HỒN THIỆN QUY TRÌNH CƠNG NGHỆ
SẢN XUẤT VIÊN NANG CỨNG BÁT VỊ QUẾ PHỤ
VÀ VIÊN NANG MỀM BOGANIC
Mã số: KC10. DA09/06-10

Cơ quan chủ trì dự án:
Chủ nhiệm dự án:

Cơng ty CP TRAPHACO
DS. Đỗ Tiến Sỹ

8453

Hà Nội – 2010
BỘ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

BỘ GIAO THÔNG VẬN TẢI


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

CHƯƠNG TRÌNH KHCN CẤP NHÀ NƯỚC KC10/06- 10

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ DỰ ÁN
Tên Dự án:

HỒN THIỆN QUY TRÌNH CƠNG NGHỆ
SẢN XUẤTVIÊN NANG CỨNG BÁT VỊ QUẾ PHỤ
VÀ VIÊN NANG MỀM BOGANIC
Mã số: KC10. DA09/06-10

Chủ nhiệm dự án

Cơ quan chủ trì dự án

DS. Đỗ Tiến Sỹ
Ban chủ nhiệm chương trình

Bộ Khoa Học và Công Nghệ

Hà Nội – 2010


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Bán thành phẩm

BTP

Bát vị quế phụ

BVQP

Công thức

CT

Công thức dịch thuốc

CT t

Công thức vỏ nang

CT v

Dược điển Việt Nam

DĐVN

Độ lệch chuẩn

S

Độ lệch chuẩn tương đối

RSD

Hệ số phân tán
(Coefficient of variation)

CV

Khoảng (range)

R

Kiểm nghiệm

KN

Qui trình sản xuất

QTSX

Thành phẩm

TP

Thuốc thử

TT

Tiêu chuẩn cơ sở

TCCS

Trung bình

TB

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Nội dung

Trang

2.1

Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP

22

2.2

Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm Boganic

23

3.3

Thời gian sấy dược liệu Quế trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba

27

3.4

Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Quế

27

3.5

Thời gian sấy dược liệu Mẫu đơn bì trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba

29

3.6

Ảnh hưởng của cỡ rây tới hiệu suất và chất lượng bột Mẫu đơn bì

29

3.7

Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao hỗn hợp BVQP

31

3.8

Thời gian sấy cao khô hỗn hợp BVQP trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy 32
viba

3.9

Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới tình trạng cao khô hỗn hợp BVQP

32

3.10 Ảnh hưởng của số lần chiết tới hiệu suất chiết cao khô Phụ tử

34

3.11 Thời gian sấy cao khô Phụ tử trên tủ sấy tĩnh và tủ sấy viba

35

3.12 Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới tình trạng cao khơ Phụ tử

35

3.13 Cơng thức khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn

37

3.14 Các công thức khảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính

38

3.15 Hàm lượng Alcaloid tồn phần trong bột kép (%)

40

3.16 Kết quả phân tích thống kê đánh giá độ đồng đều bột kép BVQP

40

3.17

Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy tới hàm ẩm cốm BVQP

42

3.18

Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên nang cứng BVQP trên 3 lô thẩm 44
định

3.19

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart XTB của viên nang BVQP

45

3.20

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên nang BVQP

46

3.21

Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Hồi sơn

49

3.22

Giới hạn phát hiện Hồi sơn

49

3.23

Độ lặp lại của phương pháp định tính Hồi sơn

50

3.24

Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Phục linh

53


Bảng

Nội dung

Trang

3.25

Giới hạn phát hiện Phục linh

53

3.26

Độ lặp lại của phương pháp định tính Phục linh

54

3.27

Độ đặc hiệu của phương pháp định tính Trạch tả

57

3.28

Giới hạn phát hiện Trạch tả

57

3.29

Độ lặp lại của phương pháp định tính Trạch tả

58

3.30

Kết quả định lượng Alcaloid tồn phần trong viên BVQP lơ 01/09

61

3.31

Kết quả định lượng Alcaloid tồn phần trong viên BVQP lơ 02/09

61

3.32

Kết quả định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP lô 03/09

61

3.33

Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,19mg/ml

62

3.34

Kết quả thử giới hạn định lượng Alcaloid ở mức 0,38mg/ml

63

3.35

Tính phù hợp của hệ thống sắc ký định lượng Aconitin

65

3.36

Kết quả khảo sát độ tuyến tính giữa nồng độ và diện tích pic của

65

Aconitin
3.37

Kết quả thẩm định độ lặp lại và độ đúng của phương pháp định

67

lượng Aconitin
3.38

Kết quả theo dõi độ ổn định viên nang cứng BVQP

69

3.39

Ảnh hưởng của thời gian đợi sau xay tới hàm lượng acid 71
Chlorogenic và hiệu suất chiết cao Actiso

3.40

Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hiệu suất chiết cao Actiso

72

3.41

Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng acid Chlorogenic và thời 73
gian sấy cao khô Actiso

3.42

Kết quả khảo sát thời gian sấy trên tủ sấy viba

74

3.43

Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Actiso

75

3.44

Ảnh hưởng của thời gian chiết xuất tới hàm lượng Flavonoid toàn 77
phần và hiệu suất chiết cao Rau đắng đất

3.45

Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng Flavonoid toàn phần và 78
thời gian sấy cao khô Rau đắng đất


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Bảng

Nội dung

Trang

3.46

Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Rau đắng đất trên tủ sấy viba

79

3.47

Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khô Rau đắng 80
đất

3.48

Ảnh hưởng của dung môi và phương pháp chiết xuất tới hàm lượng 82
chất tan trong ethanol và hiệu suất chiết cao Bìm bìm

3.49

Ảnh hưởng của thiết bị sấy tới hàm lượng chất tan trong ethanol và 83
thời gian sấy cao khơ Bìm bìm

3.50

Kết quả khảo sát thời gian sấy cao Bìm bìm trên tủ sấy viba

84

3.51

Ảnh hưởng của tỉ lệ Aerosil tới chất lượng bột cao khơ Bìm bìm

85

3.52

Cơng thức khảo sát tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành

87

3.53

Các công thức khảo sát tỷ lệ Lecithin trong dịch thuốc

88

3.54

Công thức khảo sát tỷ lệ Aerosil trong dịch thuốc

89

3.55

Các công thức khảo sát tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang

90

3.56

Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang

90

3.57

Công thức khảo sát ảnh hưởng của chất hoá dẻo Sorbitol

91

3.58

Kết quả thử độ rã của CT v3 và CT v4

92

3.59

Hàm lượng acid Chlorogenic trong hỗn dịch thuốc Boganic (%) và 96
kết quả phân tích thống kê

3.60

Ảnh hưởng của thời gian hút chân không tới chất lượng dịch thuốc

97

3.61

Ảnh hưởng của vị trí con trỏ trên máy tới q trình xay keo

98

3.62

Ảnh hưởng của thời gian giữ ổn định gel

99

3.63

Kết quả kiểm tra các chỉ tiêu viên Boganic trên 3 lô thẩm định

102

3.64

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart XTB của viên Boganic

103

3.65

Kết quả khảo sát biểu đồ Shewhart R của viên Boganic

104

3.66

Điều kiện phân tích ngun tố chì

106

3.67

Điều kiện phân tích nguyên tố cađimi

106

3.68

Điều kiện phân tích nguyên tố đồng

107


Bảng

Nội dung

Trang

3.69

Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Actiso

111

3.70

Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Bìm bìm

111

3.71

Kết quả định lượng kim loại nặng trong dược liệu Rau đắng đất

111

3.72

Kết quả khảo sát bước sóng định lượng Flavonoid toàn phần trong 113
dược liệu Rau đắng đất

3.73

Kết quả khảo sát thời gian phản ứng của dược liệu Rau đắng đất

117

3.74

Ảnh hưởng của dung môi chiết trong phương pháp định lượng tới

120

hàm lượng Flavonoid TP trong dược liệu Rau đắng đất
3.75

Kết quả thẩm định độ tuyến tính và khoảng xác định

122

3.76

Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng 124
Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất

3.77

Kết quả thẩm định độ lặp lại của phương pháp định lượng

124

Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất
3.78

Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid 125
trong dược liệu Rau đắng đất

3.79

Kết quả thẩm định độ đúng của phương pháp định lượng Flavonoid 126
trong cao khô Rau đắng đất

3.80

Kết quả định lượng Flavonoid trong dược liệu Rau đắng đất

127

3.81

Kết quả định lượng Flavonoid trong cao khô Rau đắng đất

127

3.82

Kết quả chiết Bìm bìm sau 4h

129

3.83

Kết quả chiết Bìm bìm sau 6h

129

3.84

Kết quả chiết Bìm bìm sau 7h

129

3.85

Khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng chất tan trong cồn 130

3.86

Kết quả mẫu cao khơ Bìm bìm số lơ 030409 (hàm ẩm 4,5%)

131

3.87

Kết quả mẫu cao khơ Bìm bìm số lơ 020309 (Hàm ẩm 4,8%)

131

3.88

Kết quả mẫu cao khơ Bìm bìm số lơ 010109 (hàm ẩm 4,6%)

131

3.89

Chương trình gradient chạy pha động

133


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi

Bảng

Nội dung

Trang

3.90

Sự phù hợp của hệ thống sắc ký

137

3.91

Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính của phương pháp định lượng 137
acid Chlorogenic

3.92

Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid 139
Chlorogenic trong cao Actiso

3.93

Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng acid 139
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic

3.94

Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid 140

Chlorogenic trong cao Actiso

3.95

Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng acid 140
Chlorogenic trong viên nang mềm Boganic

3.96

Kết quả định lượng acid Chlorogenic trong cao Actiso

141

3.97

Kết quả định lượng acid Chlorogenic trong viên nang mềm

141

Boganic
3.98

Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic lô 111/09

143

3.99

Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic lô 112/09

143

3.100 Kết quả theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic lô 113/09

144


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ ĐỒ THỊ
Hình

Nội dung

Trang

2.1

Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô Phụ tử quy mô nghiên cứu

10

2.2

Sơ đồ các giai đoạn bào chế cao khô hỗn hợp Bát vị quế phụ quy 11
mô nghiên cứu

2.3

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng Bát vị quế phụ quy mô 11
nghiên cứu

2.4

Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic quy mô 19
nghiên cứu

3.5

Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Quế

28

3.6

Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì

30

3.7

Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khô hỗn hợp 33
BVQP

3.8

Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn chế biến, bào chế cao khơ Phụ tử

36

3.9

Vị trí lấy mẫu bột kép Bát vị quế phụ

40

3.10 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang cứng BVQP

43

3.11 Sắc ký đồ định tính Hồi sơn/cao khơ BVQP

48

3.12 Sắc ký đồ định tính Hồi sơn/viên nang cứng BVQP

48

3.13 Sắc ký đồ định tính Phục linh/cao khơ BVQP

52

3.14 Sắc ký đồ định tính Phục linh/viên nang cứng BVQP

52

3.15 Sắc ký đồ định tính Trạch tả/cao khơ BVQP

56

3.16 Sắc ký đồ định tính Trạch tả/viên nang BVQP

56

3.17 Sắc ký đồ của Aconitin

65

3.18 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ và diện tích

66

pic của Aconitin
3.19 Sắc ký đồ viên BVQP

68

3.20 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Actiso

76

3.21 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khô Rau đắng đất

81


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Hình

Nội dung

Trang

3.22 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất cao khơ Bìm bìm

86

3.23 Vị trí lấy mẫu hỗn dịch thuốc Boganic

95

3.24 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất viên nang mềm Boganic

101

3.25 Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn Quercetin

115

3.26 Phổ hấp thụ của dung dịch thử (Rau đắng đất)

116

3.27 Chồng phổ của hai dung dịch thử và chuẩn

116

3.28 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và độ hấp thụ của dung 123
dịch Quercetin
3.29 Sắc ký đồ của dung dịch chuẩn acid Chlorogenic

135

3.30 Sắc ký đồ của dung dịch thử cao Actiso

136

3.31 Sắc ký đồ của dung dịch thử viên nang mềm Boganic

136

3.32 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic của 138
acid Chlorogenic


MỤC LỤC
Nội dung

Trang

Mục lục
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình và đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

4

1.1. Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ

4

1.1.1. Bài thuốc Bát vị quế phụ

4

1.1.2. Vài nét về các dược liệu trong bài Bát vị quế phụ

5

1.1.2.1. Phụ tử

5

1.1.2.2. Quế nhục

5

1.1.2.3. Thục địa

6

1.1.2.4. Hồi sơn

6

1.1.2.5. Sơn thù

6

1.1.2.6. Mẫu đơn bì

6

1.1.2.7. Bạch phục linh (phục linh)

7

1.1.2.8. Trạch tả

7

1.1.3. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được
1.2. Về sản phẩm viên nang mềm Boganic
1.2.1. Vài nét về các dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm

7
12
12

1.2.1.1. Actiso

12

1.2.1.2. Rau đắng đất

13

1.2.1.3. Bìm bìm

15

1.2.2. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được

16


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Nội dung
1.3. Những vấn đề dự án cần giải quyết

Trang
20

1.3.1. Về quy trình cơng nghệ

20

1.3.2. Về nâng cấp tiêu chuẩn

21

CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP

22

NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu

22

2.1.1. Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang cứng BVQP

22

2.1.2. Nguyên liệu dùng nghiên cứu, sản xuất viên nang mềm

23

Boganic
2.2. Thiết bị và phương tiện nghiên cứu

24

2.2.1. Thiết bị sản xuất

24

2.2.2. Thiết bị kiểm nghiệm

24

2.2.3. Phần mềm

25

2.2.4. Động vật thử nghiệm

25

2.3. Phương pháp nghiên cứu

25

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

27

3.1. Hoàn thiện qui trình cơng nghệ sản xuất viên nang cứng BVQP

27

3.1.1. Hồn thiện qui trình bào chế bột Quế

27

3.1.1.1. Khảo sát thiết bị sấy

27

3.1.1.2. Khảo sát cỡ rây

27

3.1.1.3. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Quế

28

3.1.2. Hồn thiện qui trình bào chế bột Mẫu đơn bì

28

3.1.2.1. Khảo sát thiết bị sấy

29

3.1.2.2. Khảo sát cỡ rây

29

3.1.2.3. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế bột Mẫu đơn bì

29

3.1.3. Hồn thiện quy trình bào chế cao khơ hỗn hợp BVQP

30


Nội dung

Trang

3.1.3.1. Hồn thiện quy trình chiết xuất cao

30

3.1.3.2. Hồn thiện quy trình sấy cao

31

3.1.3.3. Hồn thiện quy trình xay cao

32

3.1.3.4. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khơ hỗn hợp

32

Bát vị quế phụ
3.1.4. Hồn thiện qui trình bào chế cao khơ Phụ tử

34

3.1.4.1. Hồn thiện quy trình chiết xuất

34

3.1.4.2. Hồn thiện quy trình sấy cao

34

3.1.4.3. Hồn thiện quy trình xay cao

35

3.1.4.4. Đề xuất quy trình chế biến, bào chế cao khơ Phụ tử

35

3.1.5. Hồn thiện qui trình bào chế viên nang cứng BVQP

37

3.1.5.1. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược hút – tá dược độn

37

3.1.5.2. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược dính

38

3.1.5.3. Khảo sát loại và tỉ lệ tá dược trơn

39

3.1.5.4. Xác định thời gian trộn bột kép

39

3.1.5.5. Khảo sát cỡ rây xát hạt

41

3.1.5.6. Khảo sát nhiệt độ và thời gian sấy

41

3.1.5.7. Đề xuất qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP

42

3.1.6. Thẩm định qui trình sản xuất viên nang cứng BVQP

44

3.1.6.1. Thẩm định thơng số trọng yếu

44

3.1.6.2. Thẩm định tính lặp lại của qui trình

44

3.1.6.3. Thẩm định sự kiểm sốt thống kê

45

3.2. Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm

46

BVQP
3.2.1. Xây dựng phương pháp định tính Hồi sơn, Phục linh, Trạch tả
trong cao khô hỗn hợp và trong viên nang cứng BVQP

46

Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Nội dung

Trang

3.2.1.1. Định tính Hồi sơn

46

3.2.1.2. Định tính Phục linh

50

3.2.1.3. Định tính Trạch tả

54

3.2.2. Xây dựng phương pháp định lượng Alcaloid trong viên nang

59

cứng BVQP
3.2.2.1. Nguyên tắc

59

3.2.2.2. Phương pháp định lượng

59

3.2.2.3. Định lượng Alcaloid toàn phần trong viên BVQP, xây

60

dựng giới hạn Alcaloid toàn phần
3.2.2.4. Xác định giới hạn định lượng

61

3.2.2.5. Bổ sung chỉ tiêu định lượng Alcaloid toàn phần vào tiêu

63

chuẩn viên nang cứng BVQP
3.2.3. Xây dựng phương pháp định lượng Aconitin trong viên nang

63

cứng BVQP
3.2.3.1. Xây dựng phương pháp

63

3.2.3.2. Khảo sát tính phù hợp của hệ thống

64

3.2.3.3. Khảo sát khoảng tuyến tính

65

3.2.3.4. Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng

66

3.2.3.5. Thẩm định độ lặp lại, độ đúng của phương pháp

66

3.2.3.6. Định lượng Aconitin trong các mẫu viên BVQP, xây

67

dựng giới hạn Aconitin
3.3. Theo dõi độ ổn định của viên nang cứng BVQP

68

3.4. Thử độc tính cấp của viên nang cứng BVQP

69

3.5. Hồn thiện quy trình cơng nghệ sản xuất viên nang mềm Boganic

70

3.5.1. Hồn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Actiso
3.5.1.1. Quy trình chiết xuất cao

70
70


Nội dung

Trang

3.5.1.2. Qui trình sấy cao

72

3.5.1.3. Qui trình xay cao

74

3.5.1.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Actiso

75

3.5.2. Hồn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Rau đắng đất

77

3.5.2.1. Qui trình chiết xuất cao

77

3.5.2.2. Qui trình sấy cao

78

3.5.2.3. Qui trình xay cao

79

3.5.2.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Rau đắng

80

đất
3.5.3. Hồn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Bìm bìm

81

3.5.3.1. Qui trình chiết xuất cao

81

3.5.3.2. Qui trình sấy cao

83

3.5.3.3. Qui trình xay cao

84

3.5.3.4. Đề xuất quy trình chiết xuất, bào chế cao khơ Bìm bìm

85

3.5.4. Hồn thiện cơng thức bào chế viên nang mềm Boganic
3.5.4.1. Khảo sát tỷ lệ sáp ong trắng, palm oil, dầu đậu nành

86
86

trong dịch thuốc
3.5.4.2. Khảo sát tỉ lệ chất gây thấm Lecithin trong dịch thuốc

87

3.5.4.3. Khảo sát tỉ lệ Aerosil trong dịch thuốc

88

3.5.4.4. Khảo sát tỉ lệ nước trong dịch vỏ nang

89

3.5.4.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của chất hóa dẻo trong dịch vỏ

91

nang
3.5.5. Xác định các thông số kỹ thuật trong sản xuất viên nang mềm

92

Boganic

3.5.5.1. Hồn thiện quy trình pha chế dịch vỏ nang

92

3.5.5.2. Hồn thiện quy trình pha chế dịch thuốc

94


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Nội dung

Trang

3.5.5.3. Hoàn thiện quy trình phá bọt khí dịch thuốc

96

3.5.5.4. Hồn thiện quy trình xay keo dịch thuốc

97

3.5.5.5. Hồn thiện quy trình tạo nang

98

3.5.6. Đề xuất quy trình sản xuất viên nang mềm Boganic

100

3.5.7. Thẩm định qui trình sản xuất viên nang mềm Boganic

101

3.5.7.1. Thẩm định thơng số trọng yếu

101

3.5.7.2. Thẩm định tính lặp lại của qui trình

102

3.5.7.3. Thẩm định sự kiểm sốt thống kê

103

3.6. Nghiên cứu nâng cấp các tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm

104

viên nang mềm Boganic
3.6.1. Xây dựng phương pháp định lượng kim loại nặng trong

104

Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
3.6.1.1. Phương pháp định lượng Cu , Pb, Cd, As, Hg

104

3.6.1.2. Định lượng Cu, Pb, Cd, As, Hg trong các dược liệu

110

Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm
3.6.1.3. Bổ sung chỉ tiêu kim loại nặng vào tiêu chuẩn các dược

112

liệu
3.6.2. Xây dựng phương pháp định lượng Flavonoid toàn phần trong

112

dược liệu và cao Rau đắng đất
3.6.2.1. Lựa chọn phương pháp định lượng

112

3.6.2.2. Tối ưu hoá điều kiện thử nghiệm

112

3.6.2.3. Xây dựng quy trình định lượng Flavonoid trong dược

120

liệu và cao Rau đắng đất
3.6.2.4. Thẩm định phương pháp định lượng

122

3.6.2.5. Định lượng Flavonoid toàn phần trong dược liệu và

126

trong cao Rau đắng đất, xây dựng giới hạn Flavonoid toàn phần


Nội dung
3.6.2.6. Bổ sung chỉ tiêu định lượng Flavonoid toàn phần vào

Trang
127

tiêu chuẩn dược liệu và cao khô Rau đắng đất
3.6.3. Xây dựng phương pháp định lượng chất tan trong cồn trong

128

cao khơ Bìm bìm
3.6.3.1. Phương pháp định lượng chất tan trong cồn

128

3.6.3.2. Khảo sát thời gian chiết

128

3.6.3.3. Thẩm định độ lặp lại

130

3.6.3.4. Định lượng chất tan trong cồn trong cao Bìm bìm, xây

130

dựng giới hạn chất tan trong cồn
3.6.3.5. Bổ sung chỉ tiêu định lượng chất tan trong cồn vào tiêu

132

chuẩn cao khơ Bìm bìm
3.6.4. Xây dựng phương pháp định lượng acid Chlorogenic trong cao

132

khô Actiso và viên nang mềm Boganic
3.6.4.1. Xây dựng phương pháp

132

3.6.4.2. Khảo sát tính phù hợp của hệ thống sắc ký

136

3.6.4.3. Xác định khoảng tuyến tính

137

3.6.4.4. Xác định giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng

138

3.6.4.5. Thẩm định độ lặp lại

138

3.6.4.6. Thẩm định độ đúng

139

3.6.4.7. Định lượng acid Chlorogenic trong các mẫu cao Actiso,

141

viên nang mềm Boganic, xây dựng giới hạn acid Chlorogenic
3.6.4.8. Bổ sung chỉ tiêu định lượng acid Chlorogenic vào tiêu

142

chuẩn cao khô Actiso, viên nang mềm Boganic
3.7. Theo dõi độ ổn định của viên nang mềm Boganic

142

3.8. Các sản phẩm khoa học cơng nghệ chính của đề tài

144

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

149


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Nội dung

Trang

4.1. Về nguyên liệu

149

4.2. Về quy trình cơng nghệ

149

4.3. Về nâng cấp tiêu chuẩn

152

4.3.1. Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang cứng BVQP

152

4.3.2. Về tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang mềm Boganic

153

4.3.3. Về độ ổn định của thuốc

153

4.4. Tác động kinh tế xã hội

154

4.5. Về bảo tồn nguồn cây thuốc

155

4.6. Về công tác đào tạo

155

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

157

5.1. Kết luận

157

5.1.1. Hoàn thiện quy trình cơng nghệ sản xuất viên nang cứng

157

BVQP và viên nang mềm Boganic quy mô 200.000 viên/mẻ
5.1.2. Nâng câp tiêu chuẩn cơ sở

157

5.1.3. Tính an tồn của chế phẩm viên nang cứng BVQP

158

5.1.4. Độ ổn định của các sản phẩm

159

5.1.5. Các kết quả khác

159

5.2. Kiến nghị
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

159


ĐẶT VẤN ĐỀ

Phương thuốc Bát vị quế phụ là một cổ phương quý do Trương Trọng
Cảnh đề xuất, được ghi trong sách “Kim quỹ yếu lược” và nhiều tài liệu y
dược học cổ truyền. Phương thuốc gồm phương Lục vị địa hồng gia Phụ tử
và Quế nhục, có tác dụng bồi bổ phần dương, phần hoả của cơ thể trên nền cơ
bản của phần âm (bổ hỏa trong thủy), được các thầy thuốc xưa và nay đánh
giá rất cao.

Phương thuốc này có Phụ tử là vị thuốc chính (vị qn), phải được chế
biến giảm độc mới đảm bảo độ an toàn cho bài thuốc. Ở Việt Nam, dạng bào
chế hiện nay của bài thuốc trên thị trường là thuốc thang và viên hồn mà
chưa có dạng bào chế hiện đại như thuốc viên nén, viên nang,…
Từ những lý do trên, Công ty cổ phần Traphaco đã thực hiện đề tài cấp
Bộ: “Nghiên cứu chế biến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây Ô đầu Sa Pa để chế
tạo thuốc Bát vị quế phụ”. Đề tài được nghiệm thu ngày 27/3/2007, được Hội
đồng Khoa học và công nghệ cấp Bộ đánh giá xuất sắc. Đây là đề tài nghiên
cứu khoa học có ý nghĩa thực tiễn, có giá trị khoa học, là cơ sở để nghiên cứu
tiếp nhằm mục tiêu ứng dụng trên lâm sàng, triển khai sản xuất trên quy mơ
cơng nghiệp đảm bảo chất lượng, an tồn khơng độc.
Song song với việc phát triển các sản phẩm mới, công ty luôn chú trọng
nâng cấp, cải tiến để gia tăng giá trị cho các sản phẩm truyền thống. Boganic
là một nhãn hiệu quen thuộc, được định hướng phát triển thành một trong
những sản phẩm hàng đầu mang thương hiệu Traphaco. Sản phẩm đã được
công ty Traphaco sản xuất dưới các dạng bào chế viên bao đường, bao film
phục vụ chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Từ năm 2004 cơng ty đã tiến hành
nghiên cứu bào chế sản phẩm này dạng viên nang mềm với nhiều ưu điểm:
chứa được nhiều cao dược liệu hơn viên bao đường, bao phim, hạn chế khả
1


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
năng hút ẩm của cao dược liệu và các ưu điểm chung khác của dạng bào chế
nang mềm.
Các kết quả nghiên cứu này là cơ sở để Cục quản lý Dược Bộ y tế cấp
số đăng ký cho viên nang cứng Bát vị quế phụ (VD – 4449 - 07) và viên nang
mềm Boganic (VNB – 2587 – 06).
Trên cơ sở những kết quả nghiên cứu về bào chế viên nang cứng BVQP
và viên nang mềm Boganic ở quy mơ thí nghiệm, cơng ty cổ phần Traphaco

đã và được Chương trình KC10/06-10, Văn phịng Các chương trình KH và
CN trọng điểm cấp nhà nước – Bộ Khoa Học và Công Nghệ phê duyệt và ký
hợp đồng số 09/2009/HĐ-DACT-KC10/06-10 ngày 30/12/2008 cho phép triển
khai dự án “Hồn thiện quy trình cơng nghệ sản xuất viên nang cứng BÁT
VỊ QUẾ PHỤ và viên nang mềm BOGANIC” với mã số KC10.DA09/06-10,
trong thời gian 24 tháng. Dự án có mục tiêu đưa 2 sản phẩm vào sản xuất ở
quy mô công nghiệp, nhằm cung cấp cho thị trường những sản phẩm có chất
lượng ổn định, an tồn với các nội dung chính sau:
Đối với sản phẩm viên nang Bát vị quế phụ:
- Hồn thiện quy trình chế biến, bào chế bột Quế, bột Mẫu đơn bì và cao
khơ Phụ tử, cao khơ hỗn hợp Bát vị quế phụ.
- Hồn thiện quy trình sản xuất viên nang cứng Bát vị quế phụ ở quy mô
sản xuất công nghiệp 200.000 viên/mẻ.
- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lơ sản xuất
nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình.
- Nâng cấp tiêu chuẩn cơ sở: xây dựng phương pháp định tính Hồi sơn,
Bạch linh, Trạch tả trong cao khô hỗn hợp và viên nang Bát vị quế phụ.
Xây dựng phương pháp định lượng Alcaloid toàn phần trong viên nang
Bát vị quế phụ.
- Thử độc tính cấp nhằm đánh giá độ an toàn của chế phẩm sản xuất ở
quy mô công nghiệp.
2


- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm.
Đối với sản phẩm viên nang mềm Boganic:
- Hồn thiện quy trình chiết xuất, bào chế cao khô Actiso, cao khô Rau
đắng đất và cao khơ Bìm bìm.
- Hồn thiện quy trình công nghệ sản xuất viên nang mềm Boganic quy
mô sản xuất 200.000 viên/mẻ.

- Sản xuất thực nghiệm để thẩm định quy trình sản xuất trên 3 lơ sản xuất
nhằm đánh giá tính ổn định của quy trình.
- Nâng cấp tiêu chuẩn dược liệu: bổ sung chỉ tiêu giới hạn kim loại nặng
cho 3 dược liệu Actiso, Rau đắng đất, Bìm bìm; bổ sung chỉ tiêu định
lượng Flavonoid tồn phần cho dược liệu Rau đắng đất.
- Nâng cấp tiêu chuẩn các bán thành phẩm: cao khô Actiso – bổ sung chỉ
tiêu định lượng acid Chlorogenic, cao khô Rau đắng đất - bổ sung chỉ
tiêu định lượng Flavonoid tồn phần, cao khơ Bìm bìm - bổ sung định
lượng chất tan trong cồn.
- Nâng cấp tiêu chuẩn viên nang mềm Boganic, bổ sung chỉ tiêu định
lượng acid Chlorogenic.
- Theo dõi độ ổn định của chế phẩm.

3


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Về sản phẩm viên nang cứng Bát vị quế phụ
1.1.1. Bài thuốc Bát vị quế phụ
Bát vị quế phụ - một bài thuốc cổ phương nổi tiếng được sử dụng từ lâu
đời trong nền Y học cổ truyền ở nhiều nước như Trung Quốc, Nhật Bản, Hàn
Quốc, Việt Nam..., đã được Đại danh y Hải Thượng Lãn Ông Lê Hữu Trác
đánh giá rất cao: "người thầy thuốc không biết sử dụng hai bài Bát vị, Lục vị
thì kiến thức coi như mất một nửa", hoặc "đại bệnh trị thủy, hỏa". Phương
thuốc được cấu tạo từ phương Lục vị địa hoàng gia Phụ tử và Quế [7].
Theo Y học cổ truyền, phương thuốc có tác dụng bồi bổ phần dương,
tăng sinh phần hỏa của cơ thể trên cơ sở tư dưỡng phần âm, phần thủy. Phụ tử
chế là đầu vị của nhóm thuốc bổ hỏa, tác dụng chủ yếu đến tâm hỏa, thận hỏa,
dùng liều cao có tác dụng hồi dương cứu nghịch, liều thấp ôn bổ tâm thận.

Quế trợ dương, hiệp đồng cùng Phụ tử tăng hiệu lực bổ hỏa; Quế còn dẫn hoả
quy nguyên nên được ứng dụng để hòa giải hội chứng tâm thận bất giao, chân
hàn giả nhiệt (đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên nóng, nửa người dưới
lạnh)... Hai vị Phụ tử, Quế tăng cường chức năng hai tạng Tâm, Thận nên có
hiệu lực tăng sinh năng lượng, làm ấm cơ thể. Lục vị địa hoàng được coi là
thần dược để bồi bổ phần âm, phần thủy của cơ thể. Phương BVQP có tác
dụng bồi bổ phần dương trên nền cơ bản của phần âm, chúng hỗ trợ, thúc đẩy
nhau để tăng hiệu lực trị bệnh [17], [18].
BVQP được dùng trong các trường hợp [14], [17], [18]:
- Hội chứng dương hư: toàn thân lạnh, sợ lạnh, tiểu đêm nhiều, mệt mỏi,
choáng váng; đau lưng, đau nhức khớp xương; tê mỏi cơ; đau thần
kinh ngoại biên.
- Hội chứng tâm thận bất giao: đầu nóng, chân lạnh, nửa người trên
nóng, nửa người dưới lạnh.
Các nhà khoa học Trung Quốc đã chứng minh tác dụng của phương BVQP:
4


- Trên hệ tim mạch: tăng lưu lượng máu của động mạch võng mạc trung
tâm, dùng để trị chứng giảm thị lực ở người cao tuổi; chống tăng huyết
áp, tăng cường oxy não, được dùng khi trí nhớ giảm, chóng mặt, đau
đầu do thiểu năng tuần hoàn não [31], [32], [33].
- Tăng thể lực, tăng cường miễn dịch cơ thể, kích thích sản sinh
immunoglobulin A [43].
- Ngồi ra, phương thuốc cịn có tác dụng cải thiện chuyển hố lipid, hạn
chế sự phát triển của một số căn bệnh theo cơ chế tự miễn dịch ... [45].
1.1.2. Vài nét về các dược liệu trong bài BVQP
1.1.2.1. Phụ tử
Là rễ củ con đã loại tạp, rửa sạch và sấy khô ở 600C của cây Ơ đầu
(Aconitum carmichaelii Debx.), họ Hồng liên (Ranunculaceae) [14].

Công ty đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở số 04-ĐS-589-08 cho nguyên liệu này,
với các chỉ tiêu cụ thể như sau:
- Mô tả: theo TCCS
- Độ ẩm: không quá 12%
- Tỉ lệ vụn nát: tỉ lệ qua rây có kích thước mắt rây 4mm khơng q 5%.
- Tro tồn phần: không quá 6,0%.
- Tạp chất: không quá 1%.
- Định tính: dược liệu phải cho phản ứng dương tính với thuốc thử chung
của Alcaloid và phổ hấp thụ tử ngoại của Alcaloid có hấp thụ cực đại ở
bước sóng 231nm.
- Định lượng: dược liệu phải chứa ít nhất 0,6% Alcaloid tồn phần tính
theo aconitin (C34H47NO11) trên dược liệu khơ kiệt.
1.1.2.2. Quế nhục
Là vỏ thân hoặc vỏ cành đã chế biến phơi khô của cây Quế
(Cinnamomum cassia Prest.) hoặc một số loài Quế khác (Cinnamomum spp.),
họ Long não (Lauraceae) [14].
5


Ket-noi.com kho tai lieu mien phi
Thành phần hóa học: Quế nhục chứa tinh dầu (khoảng từ 1–4%), tanin,
catechin và proanthocyanin, dầu béo, chất nhựa, chất nhầy, gôm, đường, calci
oxalat, 2 hợp chất có tác dụng diệt cơn trùng (cinnzelanin và cinnzelanol),
tinh bột, protein, chất vô cơ, coumarin,…
Tinh dầu quế chứa aldehyd cinnamic là chủ yếu [2].
1.1.2.3. Thục địa
Rễ củ đã chế biến của cây Địa hoàng (Rehmannia glutinosa (Gaertn.)
Libosch.), họ Hoa mõm chó (Scrophulariaceae) [14].
Thành phần hố học: (địa hồng)
Các monosacharid, các iridoid glycosid (catalpol, rehmaniosid, ajugol,

aucubin, melitosid), ionon glucosid (rehmaionosid A, B, C), acid amin, este
của acid béo, β-sitosterol, daucosterol,,….[2].
1.1.2.4. Hoài sơn
Là thân rễ đã chế biến, phơi sấy khơ của cây Củ mài, cịn gọi là Hồi
sơn (Dioscorea persimilis Prain et Burkill), họ Củ nâu (Dioscoreaceae) [14].
Thành phần hoá học:
Tinh bột, mucin, allatoin, các acid amin, cholin, men maltase, vitamin
C, trong chất nhầy có acid phytic, nhiều loại nguyên tố vi lượng, d-abscicin,
dopamin [2].
1.1.2.5. Sơn thù
Là quả chín đã phơi hay sấy khô, bỏ hạt của cây Sơn thù du (Cornus
officinalis Sieb. et Zucc.), họ Thù du (Cornaceae) [14].
Thành phần hoá học:
Moronisid, 7-O-methylmoronisid, swerosid, loganin, acid ursolic, acid
galic, acid amin, vitamin A, saponin 13% [2].
1.1.2.6. Mẫu đơn bì
Là vỏ rễ phơi khô của cây Mẫu đơn (Paeonia suffruticosa Andr.), họ
Mẫu đơn (Paeoniaceae) [14].
6


Thành phần hoá học:
Alcaloid, saponin, peonin, paeonol, paeonosid, paeoniflorin-paeonosid,
sterol, tinh dầu, các acetophenon [1].
1.1.2.7. Bạch phục linh (phục linh)
Là thể quả nấm đã phơi hay sấy khô của nấm Phục linh (Poria cocos
(Schw.) Wolf), họ Nấm lỗ (Polyporaceae), mọc ký sinh trên rễ một số lồi
Thơng [14].
Thành phần hố học:
β-pachyman, acid pachymic, acid dehydropachymic, acid O-acetyltumulonic, acid trametenolic, acid dehydroeburicoic, acid eburicoic, acid

pinicolic, poriatin, adenin, ergosterol, cholin, lecithin ,…[2].
1.1.2.8. Trạch tả
Là thân rễ khơ đã cạo sạch vỏ ngồi của cây Trạch tả (Alisma Plantago
– aquatica L. var. orientale (Sammuels) Juzep.), họ Trạch tả (Alismataceae)
[14].
Thành phần hoá học:
Tinh dầu, chất nhựa 7%, protid, tinh bột 23%, ngồi ra cịn có alismol,
10-hydroxyalismol, alismoxyd, β-sitosterol, alisman Si, …[2].
1.1.3. Các kết quả nghiên cứu đã đạt được
Công ty cổ phần Traphaco đã chủ trì thực hiện đề tài cấp Bộ "Nghiên
cứu chế biến Phụ tử và cao Phụ tử từ cây ô đầu Sa Pa để chế tạo thuốc Bát vị
quế phụ", sử dụng nguồn nguyên liệu Phụ tử thu từ cây Ô đầu (Aconitum
carmichaelii Debx.) trồng ở Sa Pa để nghiên cứu chế biến, bào chế Phụ tử,
cao Phụ tử và viên nang BVQP [10], [11], [12].
Đề tài đã thu được các kết quả sau:
+ Chế biến Phụ tử chế và bào chế cao Phụ tử

7