So sánh tác động kháng khối u giữa các chất đối kháng thụ thể cholecystokinin (CCK) trên dòng tế bào ung thư phổi biểu mô C38 và ung thư ruột kết MAC16

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Nghiên cứu

SO SÁNH TÁC ĐỘNG KHÁNG KHỐI U GIỮA CÁC CHẤT ĐỐI KHÁNG
THỤ THỂ CHOLECYSTOKININ (CCK) TRÊN DỊNG TẾ BÀO
UNG THƯ PHỔI BIỂU MƠ C38 VÀ UNG THƯ RUỘT KẾT MAC16
Nguyễn Thị Thùy Anh*, Eric Lattmann**

TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Cholecystokinin (CCK) được biết đến như một hormon đường ruột giúp điều hoà sự tiết enzym
trong tuyến tụy. CCK gây tăng sinh nhiều dòng tế bào ung thư (dạ dày, đại tràng, tụy, phổi, não). Vì vậy, nhiều
nghiên cứu riêng lẻ về tác động chống ung thư của các chất đối kháng CCK đã được thực hiện. Tuy nhiên, một
bức tranh toàn cảnh về hiệu quả tác động của các chất đối kháng CCK trên các dòng tế bào ung thư khác nhau
vẫn chưa được hoàn thiện.
Mục tiêu: Nghiên cứu này được tiến hành nhằm so sánh hiệu quả của các chất đối kháng chọn lọc trên thụ
thể CCK-A, CCK-B, các chất đối kháng không chọn lọc thụ thể CCK trên dòng tế bào ung thư phổi C38 và ung
thư ruột kết MAC16.
Phương pháp: Tỉ lệ tế bào sống được đánh giá bằng thử nghiệm MTT. Chuột được cấy ghép khối u MAC16
và được uống các chất thử nghiệm. Kích thước khối u được đo mỗi ngày trong 6 ngày.
Kết quả: Thử nghiệm in vitro trên dòng tế bào ung thư phổi C38 cho thấy các giá trị IC50 của chất đối kháng
chọn lọc thụ thể CCK-B (PNB-001) và không chọn lọc thụ thể CCK (Bz) không khác biệt nhau về mặt thống kê.
Đồng thời các giá trị này thấp hơn 3,3 lần so với chất chuẩn 5-fluorouracil. Thử nghiệm in vivo cho thấy tính ức
chế tăng trưởng khối u của chất đối kháng thụ thể CCK không chọn lọc (F-Bz) cao hơn các chất còn lại trên dòng
tế bào ung thư ruột kết MAC16.
Kết luận: Các chất kháng CCK-B và chất kháng CCK không chọn lọc gây độc tế bào ung thư phổi C38 nhưng
chỉ có chất kháng CCK khơng chọn lọc có tác dụng ức chế sự phát triển của khối u ruột kết MAC16 in vivo.
Từ khoá: cholecystokinin, ung thư phổi, ung thư ruột kết

ABSTRACT
COMPARISON OF THE ANTI-TUMOR EFFECT AMONG CHOLECYSTOKININ RECEPTOR

ANTAGONISTS (CCK) ON C38 LUNG CANCER CELL LINE AND MAC16 COLON CANCER CELL LINE
Nguyen Thi Thuy Anh, Eric Lattmann
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 79 - 84
Background: Cholecystokinin (CCK) is known as an intestinal hormone that helps regulate pancreatic
enzyme secretion. CCK induces the proliferation of cancer cell lines (stomach, colon, pancreas, lung, brain).
Therefore, various individual studies on the anti-neoplastic effect of CCK antagonists have been
conducted. However, a comprehensive picture of the effect of CCK antagonists on different cancer cell
lines has not been completed.
Objectives: The aim of this study was to compare the effectiveness of selective CCK-A, CCK-B receptor
antagonist, non-selective CCK receptor antagonist on C38 lung cancer cell line and MAC16 colon cancer cell line.
Methods: Cell viability was determined by MTT test. The mice were injected with MAC 16 tumor and were
administered test substances. Tumor size was measured every day for 6 days.
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
** Khoa Dược lý, Đại học Aston, Anh
Tác giả liên lạc: ThS. Nguyễn Thị Thùy Anh

B - Khoa học Dược

ĐT: 0917934957

Email:

79


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020

Results: The in vitro IC50 values of selective CCK-B antagonist (PNB-001) and non-selective CCK

antagonist (Bz) were not statistically different. These values were 3.3 times lower than that of the standard 5fluorouracil in C38 cell line. In vivo, the anti-tumor effect of non-selective CCK antagonist (F-Bz) was higher
than that of other antagonists in MAC16 colon cancer.
Conclusions: Selective CCK-B receptor antagonists and non-selective CCK antagonists have superior antitumor activity than others on the C38 lung cancer cell line and colon cancer cell line, respectively.
Key words: cholecystokinin, lung cancer, colon cancer
ung thư phổi và ruột kết. Tuy nhiên, các liệu
ĐẶT VẤNĐỀ
pháp này đều gây ra các tác dụng phụ nghiêm
Cholecystokinin (CCK) được phát hiện lần
trọng(7). Gastrin là một yếu tố tăng trưởng có tác
đầu như một tác nhân gây co thắt túi mật vào
dụng sinh học tương tự với CCK và được phát
năm 1928. CCK không chỉ hoạt động như một
hiện với nồng độ tăng cao trên cả ung thư phổi
hormon đường ruột giúp điều hoà sự tiết enzym
và ung thư đại trực tràng. Các thụ thể CCK-B
trong tuyến tụy mà còn là yếu tố tăng trưởng và
được tìm thấy trong hầu hết các mẫu ung thư
chất điều biến thần kinh(1). CCK gây tăng sinh
phổi nhưng không phát hiện được trong sinh
thiết phổi khỏe mạnh. Ngược lại, thụ thể CCK-A
nhiều dòng tế bào ung thư như ung thư dạ dày,
được tìm thấy nhiều trong ung thư ruột kết(8). Vì
đại tràng, tụy, phổi, não(2,3). Vì vậy, các chất đối
vậy, nghiên cứu này được thực hiện nhằm so
kháng thụ thể CCK được xem như tác nhân
sánh tác động chống khối u của các chất đối
chống ung thư có triển vọng.
kháng chọn lọc thụ thể CCK-A, CCK-B hoặc
Thụ thể CCK được phân loại do tập trung
không chọn lọc thụ thể CCK trên dòng tế bào

chủ yếu ở đường tiêu hóa (CCK-A) và não
ung thư phổi C38 và ung thư ruột kết MAC16 hỗ
(CCK-B). Cả hai thụ thể CCK-A và B đều thuộc
trợ việc xác định mục tiêu nghiên cứu của thuốc.
họ G-Protein Coupled Receptor (GPCR). Các
ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU
GPCR tham gia vào nhiều quá trình khác nhau
Các chất thử nghiệm
trong ung thư như: tạo mạch máu, viêm và tăng
Các hợp chất với vòng pyrazolon giúp cải
sinh tế bào. Đáng chú ý hơn, GPCR còn là cầu
thiện khả dụng sinh học đường uống với trọng
nối giữa ung thư và viêm. Thật vậy, sự tăng biểu
lượng phân tử thấp (xấp xỉ 300 Da) và log P
hiện của COX-2 và viêm mạn tính liên quan chặt
chẽ đến sự tiến triển của khối u. Ví dụ, chất ức
chế COX-2 có thể làm giảm nguy cơ và tỷ lệ mắc
bệnh ung thư đại tràng(4). Các chất đối kháng
CCK được sử dụng trong nghiên cứu này cũng
có tác động chống viêm, có thể đóng góp vào tác
dụng chống ung thư của chúng(5). Ding và cộng
sự (2002) đã phát hiện ra một biến thể quan
trọng của thụ thể CCK-B chỉ có trong mơ ác tính,
khơng có trong mơ bình thường. Những thụ thể
này được gọi là thụ thể CCK-C/ cancer receptor,
sự hiện diện của chúng được tìm thấy trong mơ
ung thư như đại tràng, tuỵ(6).
Liệu pháp kép sử dụng platinum và 5-fluorouracil
lần lượt là các liệu pháp hoá trị tiêu chuẩn cho

80

khoảng 3, bao gồm IB là chất đối kháng chọn lọc
thụ thể CCK-A, PNB-001 là chất đối kháng chọn
lọc thụ thể CCK-B, Bz và F-Bz là các chất đối
kháng không chọn lọc thụ thể CCK. F-Bz và Bz
đều đang được nghiên cứu trong q trình tối
ưu hố mối liên quan cấu trúc tác động. Trong
đó, khi thêm nhóm halogen (F, Cl) lên vịng (Tại
vị trí X ở Hình 1) giúp tăng ái lực liên kết, có lẽ
do tăng tính thân dầu(9). Cơng thức của 4 hợp
chất này được trình bày ở Hình 1. Các chất này
được pha lỗng từ dung dịch mẹ có nồng độ 10
mM trong DMSO/H2O (3:1). Chất đối chứng sử
dụng là 5-fluorouracil.

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

IB

Nghiên cứu

PNB-001

Bz (X = H) hoặc F-Bz (X = F)

Hình 1. Các hợp chất vịng pyrazolon dùng trong thử nghiệm

Hố chất – Dung mơi

Phương pháp nghiên cứu

Mơi trường Dulbecco's Modified Eagle's
Medium (DMEM) và Fetal Bovine Serum
(FBS), môi trường RPMI-1640, thuốc thử
3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
bromua (MTT), dimethyl sulfoxide (DMSO),
5-fluorouracil (5-FU) từ Sigma-Aldrich, Hoa Kỳ.
NaCl 0,9%, penicilin, streptomycin, dầu ô liu
được cung cấp bởi phịng thí nghiệm Sinh học và
Dược lý, Bộ môn Dược lý, Đại học Aston, Anh.

Nghiên cứu khả năng ức chế tăng sinh tế
bào ung thư in vitro bằng thử nghiệm MTT.

Dòng tế bào
Dòng tế bào ung thư phổi biểu mơ C38
(ATCC CRL-2779), là một dịng tế bào ổn
định có nguồn gốc từ các tế bào IB3-1, mua
từ American Type Culture Collection (ATCC).
Dịng tế bào này được ni cấy trong môi
trường DMEM bổ sung 10% (v/v) FBS, 1%
L-glutamin-penicilin-streptomycin (SigmaAldrich, Hoa Kỳ) trong bình 75 cm2, 250 ml ở
37°C, 5% CO2 và được cấy chuyền khi đạt độ bão
hòa 80%.
Dòng tế bào MAC16 được nhận từ Tiến sĩ
Eric Lattmann (Bộ môn Dược lý, Đại học
Aston, Anh)

Động vật thử nghiệm
Chuột nhắt Naval Medical Research Institute
(NMRI) thuần chủng (6 - 8 tuần tuổi) được ni
và cho lai cùng dịng tại phịng thí nghiệm dược
lý thuộc đại học Aston, Anh. Chuột được nuôi
ổn định ở điều kiện bình thường với chu kỳ
sáng/tối = 12 giờ/12 giờ, nhiệt độ từ 18-23 oC, cho
ăn theo chế độ RM3E (Lillco-Anh) và uống nước
tự do.

B - Khoa học Dược

Đánh giá khả năng ức chế tăng sinh tế bào ung
thư in vitro bằng thử nghiệm MTT
Thí nghiệm được thực hiện trên đĩa 24 giếng.
Cho 1 ml dịch chứa tế bào (10.000 tế bào) vào
mỗi giếng và ủ trong 48 giờ. Sau đó, thêm vào
giếng các hợp chất thử nghiệm với nồng độ tăng
dần (1 – 100 µM) và mẫu chứng với dung môi
pha chất thử nghiệm (DMSO/H2O = 3/1). Mỗi
nồng độ thực hiện trên 2 giếng. Các tế bào trong
giếng được ủ trong 24 giờ để đánh giá độc tính
tế bào của các hợp chất thử nghiệm. Thuốc thử
MTT 50 µL được bơm vào mỗi giếng và ủ trong
4 giờ. Tiếp đó, 500 µL DMSO được cho vào từng
giếng và ủ ít nhất 2 giờ. Độ hấp thu mỗi giếng
được đo ở bước sóng 570 nm bằng máy Elisa
Plate Reader với đĩa 96 giếng(10).
Đánh giá tác động ức chế phát triển khối u in
vivo

Tiêm khối u
Khối u MAC16 được lấy ra từ chuột cho,
chia thành nhiều mảnh lập phương có kích
thước khoảng 2 mm rồi nhúng vào NaCl 0,9% bổ
sung streptomycin (2 mg/ml) và penicillin (2000
U/ml). Những mảnh này được cấy dưới da vào
vùng bẹn bên phải của chuột thử nghiệm bằng
tiêm trocar với thể tích 0,2 ml. Tỉ lệ chuột mang
khối u đạt 100% trên tổng số chuột được tiêm.
Tác dụng phụ thường gặp của cấy ghép khối u
MAC16 là suy giảm trí nhớ và giảm cân dần ở
chuột dù không giảm lượng thức ăn, hiện tượng
loét khối u ít gặp hơn(11).

81


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020

Các nhóm thử nghiệm

Phân tích thống kê

Thử nghiệm được tiến hành khi các khối u
đạt kích thước tối thiểu 100 mm3 (khoảng 10
ngày sau khi tiêm). Những con chuột mang khối
u được phân ngẫu nhiên thành 4 nhóm (mỗi
nhóm 7 chuột) gồm nhóm chứng bệnh và các

nhóm được điều trị bằng các chất thử nghiệm
lần lượt như sau: F-Bz, IB, PNB-001. Các chất thử
nghiệm được phân tán đồng đều trong dầu ô liu
và cho chuột uống liều 200 mg/kg. Chuột được
cân trọng lượng và đo kích thước khối u mỗi
ngày trong 6 ngày bằng thước kẹp điện tử. Thể
tích khối u được suy ra từ cơng thức: (chiều dài ×
chiều rộng2)/ 2. Tác động chống khối u được xác
định bởi sự gia tăng về thể tích khối u theo thời
gian thử nghiệm giữa các nhóm điều trị bằng các
chất thử nghiệm so với nhóm chứng bệnh. Thử
nghiệm được chấp thuận bởi Uỷ ban Đạo đức
sinh học của Đại học Aston.

Các kết quả được trình bày dưới dạng trung
bình ± SD và dữ liệu được xác định thống kê
bằng cách sử dụng phương pháp phân tích
ANOVA với p < 0,05.

KẾT QUẢ
Độc tính tế bào của các chất đối kháng CCK
trên dòng tế bào C38
Tất cả các hợp chất thử nghiệm đều gây độc
tế bào phụ thuộc liều, đặc biệt là PNB-001 và Bz.
Tỉ lệ sống sót các tế bào tỉ lệ thuận với độ hấp
thu. Độc tính tế bào cao nhất của các hợp chất
này đạt được tại nồng độ 100 µM với độ hấp thu
thấp nhất (khoảng 0,3) và thấp hơn đáng kể so
với nhóm đối chứng (p < 0,05) (Hình 2).
Các giá trị IC50 của PNB-001 và Bz thấp hơn

đáng kể so với 5-FU (3,3 lần) (p<0,05). Giá trị IC50
của PNB-001 và Bz không khác biệt nhau về mặt
thống kê. IC50 của IB không khác biệt về mặt
thống kê so với 5-FU (p > 0,05) (Bảng 1).

Hình 2. Độ hấp thu theo nồng độ các chất đối kháng CCK khảo sát
Bảng 1. Các giá trị IC50 cho các chất khảo sát sử dụng thử nghiệm MTT
IC50 (μM, Khoảng tin cậy 95%)

5-FU
60,1 ± 18,6

Thử nghiệm in vivo trên dòng tế bào ung thư
ruột kết MAC16
Trong thời gian 6 ngày, nhóm chuột điều trị
bằng chất đối kháng CCK-A chọn lọc (IB) không
gây bất kỳ sự ức chế rõ ràng nào về tỷ lệ tăng
trưởng khối u so với nhóm chứng bệnh. Ngồi ra,
độc tính của thuốc có thể làm trầm trọng thêm sự
mất cân của chuột mang khối u (Hình 3).

82

Bz
18,3 ± 7,4

PNB-001
18,3 ± 9,1

IB

65,7 (KTC 95% rất rộng)

Việc điều trị bằng chất đối kháng chọn lọc
CCK-B (PNB-001) khơng có bất kỳ tác dụng ức
chế nào trên sự tăng trưởng thể tích khối u mà
còn làm giảm đáng kể trọng lượng cơ thể của
chuột thử nghiệm. Ngược lại, tỷ lệ tăng thể tích
khối u của nhóm điều trị bằng chất đối kháng
khơng chọn lọc (F-Bz) thấp hơn so với nhóm
chứng bệnh cũng như nhóm PNB-001 và IB.
Đồng thời, sự mất cân ở chuột thử nghiệm trong
nhóm này cũng ít hơn các nhóm cịn lại (Hình 3).

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Nghiên cứu

Hình 3. Tỉ lệ % tăng trưởng thể tích khối u MAC16 và % giảm trọng lượng so với ban đầu dưới tác
động của các chất khảo sát
xuyên của mầm bệnh có thể dẫn đến viêm mạn
BÀNLUẬN
tính cùng với sự tăng sản xuất các gốc tự do oxy
Độc tính tế bào của các chất đối kháng CCK
hóa cao. Các tác nhân này sẽ ngăn chặn quá trình
trên dịng tế bào C38
tự gây chết tế bào, tăng cường phá hủy DNA và
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố tăng

kích hoạt gen tiền ung thư dẫn đến ung thư
trưởng hoặc chất đối kháng hormon có thể trực
phổi(13). PNB-001 không chỉ là tác nhân chống
tiếp gây ra tác dụng gây độc tế bào trên các tế
tăng sinh, mà còn là tác nhân kháng viêm hiệu
bào ung thư hoặc tác động hiệp đồng với các
quả có thể góp phần giải quyết các triệu chứng
thuốc chống ung thư khác. Ở đây, chúng tôi chỉ
viêm của ung thư phổi(5).
ra rằng tất cả các chất đối kháng CCK có thể gây
Tóm lại, trong vòng 24 giờ, cả chất đối kháng
độc trực tiếp trên dòng tế bào ung thư phổi C38
CCK-B chọn lọc và đối kháng CCK không chọn
phụ thuộc vào nồng độ (khoảng 1-100 µM). Hơn
lọc có tác dụng gây độc tế bào cao hơn so với
nữa, giá trị IC50 của chất đối kháng CCK-B chọn
chất đối kháng chọn lọc CCK-A trên dịng tế bào
lọc (PNB-001) và khơng chọn lọc (Bz) thấp hơn
ung thư phổi C38.
đáng kể so với 5-FU và chất đối kháng CCK-A
Thử nghiệm in vivo trên dòng tế bào ung thư
chọn lọc (IB). Do đó, hiệu ứng độc tế bào của
ruột kết MAC16
PNB-001 và Bz cao hơn so với 5-FU và IB. Bên
Kết quả của thí nghiệm này về tác động của
cạnh đó, các thí nghiệm này được thực hiện
chất
đối kháng CCK-A chọn lọc (IB) trên dòng
trong 24 giờ ủ với thuốc. Do đó, tác động gây
MAC16 khơng tương thích với các nghiên cứu

độc trên các tế bào C38 có thể đến từ tác động
trước đó. Lattmann và cộng sự (2016) thực hiện
đối kháng CCK trên các thụ thể tương ứng của
thí nghiệm trên chuột ghép khối u MAC16 được
chúng. Thật vậy, chỉ có thụ thể CCK-B được tìm
(11)
điều trị bằng IB (Pyrolon 9) và cho thấy sự giảm
thấy trên ung thư phổi . Hơn nữa, tác dụng
đáng kể tốc độ tăng trưởng khối u trong giai
chống tăng sinh của PNB-001 và Bz cần được
đoạn 2-3 tuần so với nhóm chứng bệnh(10). Vì
nghiên cứu thêm vì trong nghiên cứu trước đó
vậy, cần lặp lại thí nghiệm với IB và kéo dài thời
Moody và Jensen (2001) đã chỉ ra rằng chất đối
gian ghi nhận kết quả trên chuột để có kết luận
kháng CCK-B chọn lọc (CI-988) có thể gây tác
chính xác.
dụng chống tăng sinh trên dòng tế bào ung thư
phổi tế bào nhỏ NCI-H209 cũng như tác dụng
chống khối u trên ghép ngoại lai NCI-H209(12).
Viêm có thể bảo vệ phổi khỏi các chất độc
bên ngoài. Tuy nhiên, sự xâm nhập thường

B - Khoa học Dược

Ngược lại, có sự tương thích về kết quả của
thí nghiệm trên đối với chất đối kháng chọn lọc
CCK-B (PNB-001). Gonza´lez-Puga và cộng sự
(2005) cho thấy chất đối kháng CCK-B chọn lọc

83


Nghiên cứu Y học

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 1 * 2020

L-365, 260 khơng có tác dụng chống tăng sinh
trên tế bào ung thư ruột kết HT-29. Nguyên
nhân có thể là do thụ thể CCK-B ít biểu hiện trên
ung thư đại tràng: Imdahl và cộng sự (1995) tìm
thấy rằng các thụ thể CCK-B chỉ được tìm thấy
khoảng 11% trên 102 khối u đại trực tràng ở
người; trong khi con số này là 75% đối với thụ
thể CCK-C(13). Cũng từ thí nghiệm này, chúng tơi
tìm thấy tác động ức chế sự tăng trưởng khối u
của của chất đối kháng không chọn lọc F-Bz cao
hơn so với PNB-001 và IB có lẽ đến từ tác động
ức chế của hợp chất này trên thụ thể CCK-C với
mức độ biểu hiện cao trên u đại tràng(14) và thụ
thể CCK-C có thể trở thành đích trị liệu mới cho
loại ung thư này.

KẾT LUẬN
Kết quả thu được cho thấy các chất kháng
CCK-B và chất kháng CCK không chọn lọc gây
độc tế bào ung thư phổi C38 nhưng chỉ có chất
kháng CCK khơng chọn lọc có tác dụng ức chế
sự phát triển của khối u ruột kết MAC16 in vivo.
Nghiên cứu góp phần phát triển các hợp chất

mới có tác dụng kháng khối u cũng như gợi ý
thêm các đích tác động mới trong nghiên cứu
phát triển các thuốc kháng ung thư.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.
2.

3.

84

Rehfeld JF (2004). Cholecystokinin. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 18(4):569-586.
Lee HK, Lee HJ, Hur K, Lee HS, et al (2005). Growth effect
of gastrin on gastric cancer and its clinical implications for
gastric cancer surgery. Oncol Rep, 14(2):383-388.
Camby I, Salmon I, Danguy A, Pasteels JL, et al (1996).
Influence of gastrin on human astrocytic tumor cell
proliferation. Journal of the National Cancer Institute.
88(9):594-600.

4.
5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Brown JR, DuBois RN (2005). COX-2: a molecular target for
colorectal cancer prevention. J Clin Oncol, 23(12):2840–2855.
Lattmann E, Sattayasai J, Narayanan R, Benyamen J, et al
(2018). CCK2–gastrin antagonist: development of PNB-001
(4-chloro- 5-hydroxy-1-phenylethyl-5-phenyl-1, 5-dihydropyrrol-2-one) as anti-inflammatory analgesic. SAJ Pharmacy
and Pharmacology, 5(1):1-12.
Smith JP, Fonkoua LK, Moody TW (2016). The role of
gastrin and CCK receptors in pancreatic cancer and other
malignancies. Int J Biol Sci, 12(3):283-291.
Socinski MA, Crowell R, Hensing TE, et al (2007).
Treatment of non-small cell lung cancer, stage IV: ACCP
evidence-based clinical practice guidelines (2nd ed). Chest,
132(3S):277S-289S.
Müerköster S, Isberner A, Arlt A,Witt M, Reimann B, et al
(2005). Gastrin suppresses growth of CCK2 receptor
expressing colon cancer cells by inducing apoptosis in vitro
and in vivo. Gastroenterology, 129(3):952-968.

Lattmann E, Russell ST, Schwalbe CH, Shortt A, et al
(2016). Cholecystokinin-1 receptor antagonists: 5-hydroxy5-aryl-pyrrol-2-ones as anticancer agents. Med Chem
Commun, 7(6):1138-1145.
Reubi JC, Schaer JC, Waser B (1997). Cholecystokinin
(CCK)-A and CCK-B gastrin receptors in human tumors.
Cancer Research, 57(7):1377-1386.
Bibby MC, Double JA, Ali SA, Fearon KC, et al (1987).
Characterization of a transplantable adenocarcinoma of the
mouse colon producing cachexia in recipient animals. J Natl
Cancer Inst, 78(3):539-546.
Moody TW, Jensen RT (2001). CI-988 inhibits growth of
small cell lung cancer cells. J Pharmacol Exp Ther,
299(3):1154-1160.
Azad N, Rojanasakul Y, Vallyathan V (2008). Inflammation
and lung cancer: roles of reactive oxygen/nitrogen species. J
Toxicol Environ Health B Crit Rev, 11(1):1-15.
Imdahl A, Mantamadiotis T, Eggstein S, Farthmann EH,
Baldwin GS (1995). Expression of gastrin, gastrin/CCK-B
and gastrin/CCK-C receptors in human colorectal
carcinomas. J Cancer Res Clin Oncol, 121(11):661-666.

Ngày nhận bài báo:

15/05/2020

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

31/05/2020

Ngày bài báo được đăng:

20/07/2020

B - Khoa học Dược