Nghiên cứu cải thiện độ tan Repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén Repaglinid 2 MG

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Nghiên cứu

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID
VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG
Nguyễn Thành Trung*, Nguyễn Thiện Hải*

TÓM TẮT
Mở đầu: Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém (nhóm II
BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp. Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD. Mục tiêu của đề tài là
nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40
hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).
Phương pháp nghiên cứu: Độ tan repaglinid được cải thiện bằng phương pháp dùng chất diện hoạt; tạo hệ
phân tán rắn (HPTR); kết tinh hoạt chất trên bề mặt; HPTR kết hợp hấp phụ bề mặt; tạo phức bao với βcyclodextrin và dùng chất điều chỉnh pH. Từ đó xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2
mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng
theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan so với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinid
trong các thử nghiệm được định lượng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả: Repaglinid kết hợp với meglumin và poloxamer 188 (2:1:1) cải thiện độ tan tốt nhất với trên 90%
repaglinid phóng thích sau 5 phút. Viên nén chứa 2 mg repaglinid cải thiện độ tan được bào chế thành công ở quy
mô 10000 viên bằng phương pháp xát hạt ướt đạt tiêu chuẩn cơ sở, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40 (trên 97%
repaglinid phóng thích sau 30 phút) và tương đương với thuốc đối chiếu trong mơi trường pH 1,2 (trên 85%
repaglinid phóng thích sau 15 phút), cao hơn trong pH 4,5 (87,06% > 74,43%) và pH 6,8 (90,68% > 47,27%).
Phương pháp HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm được thẩm định đạt u cầu quy trình phân tích.
Kết luận: Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin)
kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lơ 10000 viên có
độ hòa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mơ lớn và có
nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.
Từ khóa: repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin

ABSTRACT

IMPROVEMENT OF THE REPAGLINID SOLUBILITY
AND FORMULATION OF REPAGLINIDE 2 MG TABLETS
Nguyen Thanh Trung, Nguyen Thien Hai
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 127 - 136
Introduction: Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus belongs to
BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low. Improvement of repaglinide
solubility will improve bioavailability. The aim of this study was to improve the dissolution of repaglinide from
which formulated repaglinide 2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely
Novonorm® (Novo Nordisk).
Methods: The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid
dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with β-cyclodextrin and the pH
modifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40 specification were selected and applied to
*Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Thiện Hải

B - Khoa học Dược

ĐT: 0905352679

Email:

127


Nghiên cứu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

formulate the repaglinide 2 mg tablets with the dissolution profile met the required specification. Batch size of the
manufacturing process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated their dissolution

profiles and compared with the reference product. HPLC method was used to determine repaglinide in the
dissolution test and the products.
Results: Repaglinide, meglumine (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2:1:1 (w/w/w)
showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to formulate repaglinide 2 mg tablets by
wet granulation with the scale up to 10000 units. The manufacturing process showed the stability and
repeatability. The final products showed that the dissolution profiles met the USP 40 specification and were equal
to the reference product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation of
analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements for analytical application.
Conclusion: Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumine and poloxamer 188.
This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000 units with the dissolution
profiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing process and final products showed the stability
and can be applied in practicality.
Keywords: repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine
Việc cải thiện độ tan repaglinid sẽ cải thiện SKD.
ĐẶT VẤNĐỀ
Nghiên cứu này được thực hiện nhằm mục tiêu
Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển
bào chế viên repaglinid 2 mg có độ hịa tan đạt
hóa khơng đồng nhất, có đặc điểm tăng glucose
theo USP 40 hoặc tương đương thuốc đối chiếu
huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác
Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).
động của insulin hoặc cả hai. Bệnh đái tháo
đường được chia thành 2 dạng là type 1 (lệ thuộc
insulin) và type 2 (chưa lệ thuộc insulin) trong
đó type 2 chiếm đa số và có xu hướng ngày càng
tăng. Việc tăng glucose huyết trong thời gian dài
gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrat,
protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan
khác nhau, đặc biệt ở tim, mạch máu, thận, mắt,

thần kinh. Nếu không điều trị kịp thời sẽ để lại
nhiều biến chứng nguy hiểm gây bệnh tim mạch,
mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi(1). Nhiều nhóm
thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế tác động
khác nhau tuy nhiên phác đồ đầu tay cho điều
trị đái tháo đường type 2 là metformin hoặc
metformin kết hợp với các thuốc nhóm khác như
sulfonyl urea, glinid (repaglinid, nateglinid…),
ức chế enzym -glucosidase, ức chế dipeptidyl
peptidase-4. Trong đó, các thuốc nhóm glinid có
khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng
ngắn nên ít gây tụt đường huyết kéo dài và
thường được dùng phối hợp với metformin gần
đây(2). Repaglinid là một thuốc điều trị bệnh đái
tháo đường type 2. Do tính tan repaglinid kém
(nhóm II BCS) nên sinh khả dụng (SKD) thấp.

128

ĐỐI TƯỢNG- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU
Đối tượng, nguyên vật liệu – Trang thiết bị

Đối tượng, nguyên vật liệu
Repaglinid (Parth Oversea, Ấn Độ - USP 38
(99,65%)), viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg
(Novo Nordisk A/S, Đan Mạch), Natri lauryl
sulfat, Meglumin, Poloxamer 188, Povidon K30
(BASF – Đức), Crospovidon XL-10 (Ashland – Mỹ),
βeta Cyclodextrin (β-CD – Roquette – Pháp), PEG
6000 (Clariant - Đức), polysorbat 80 (Tween

80 - Seppic – Pháp), MCC101, Natri starch
glycolat (Blanver – Brazil) và các dung môi, tá
dược, hoá chất cần thiết khác đạt tiêu chuẩn
dược dụng, hoặc nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Cân phân tích, cân sấy ẩm (Ohaus - Mỹ Đức),
máy dập viên xoay tròn 8 chày (Mini Press II –
Ấn Độ), máy trộn cao tốc (GHL-5 – Trung Quốc),
máy đo độ hòa tan (Pharmatest/ Đức), máy
HPLC (Shimadzu LC 2030C 3D - Nhật), tủ sấy
Memmert (UN55 – Đức) và các trang thiết bị cần
thiết khác.

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid.
Khảo sát độ tan của repaglinid
Độ tan của repaglinid trong các môi trường
HCl 0,1N (pH 1,2); đệm acetat (pH 4,5); đệm
phosphat (pH 6,8); đệm phophat (pH 7,4) và
nước được khảo sát bằng phương pháp bão hòa.
Cho một lượng thừa repaglinid vào ống nghiệm
chứa 10 ml môi trường khảo sát. Đậy kín, lắc
trong 24 giờ bằng máy lắc tốc độ 200 vòng/ phút
ở to phòng. Mẫu thu được lọc qua màng lọc
0,45 m. Dịch thu được (pha loãng nếu cần)

đem định lượng bằng phương pháp HPLC.
Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid
Độ tan của repaglinid được cải thiện bằng
các phương pháp sử dụng chất diện hoạt, tạo hệ
phân tán rắn, kết tinh hoạt chất trên bề mặt, hệ
phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt, tạo phức
bao, sử dụng chất điều chỉnh pH. Các sản phẩm
repaglinid cải thiện độ tan được đánh giá so
sánh khả năng hịa tan giữa các cơng thức, chọn
ra cơng thức cho độ hòa tan repaglinid đạt theo
tiêu chuẩn USP 40 tốt nhất từ đó ứng dụng bào
chế viên nén repaglinid 2 mg.
Sử dụng chất diện hoạt
Khảo sát các công thức sử dụng chất diện
hoạt (natri lauryl sulfat, polysorbat 80, poloxamer
188) với tỷ lệ chất diện hoạt trong công thức là 1%,
2%, 4%. Cỡ mẫu nghiên cứu 20 g.
Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính
chứa PVP K30 và chất diện hoạt trong nước.
Cho dung dịch tá dược dính vào hỗn hợp hoạt
chất và tá dược độn (MCC 101), trộn đều, xát
hạt qua lưới rây 1 mm. Sấy khô trong tủ sấy,
to60 oC đến độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm,
bảo quản trong túi nhựa PE kín ở nhiệt độ mát
đến khi thử nghiệm độ hòa tan.
Tạo hệ phân tán rắn (HPTR)
Khảo sát các công thức tạo HPTR bằng
phương pháp nóng chảy (nc) với chất mang
(PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ repaglinid
và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl). Cỡ mẫu

nghiên cứu 4 - 8 g.

B - Khoa học Dược

Nghiên cứu
Điều chế: Chất mang được đun nóng chảy
hồn tồn ở to 70 – 80 oC. Repaglinid được
phân tán trong dịch chất mang ở to 70 – 80 oC
trong 30 phút. Hỗn hợp được làm nguội nhanh
bằng cách để vào ngăn mát tủ lạnh. Hỗn hợp rắn
thu được rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong
túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ
hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl) repaglinid trộn với
chất mang (PEG 6000, poloxamer 188) theo tỷ lệ
1 : 7 (kl/kl).
Kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang (Solvent
Deposition Method – SDm)
Khảo sát các công thức tạo hệ SDm với natri
starch glycolat, crospovidon XL10 theo tỷ lệ
repaglinid và chất mang là 1 : 3, 1 : 5, 1 : 7 (kl/kl).
Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g.
Điều chế: Repaglinid được hịa tan hồn toàn
trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Thêm chất
mang vào dung dịch hoạt chất, khuấy cho phân
tán đều trong 30 phút. Hỗn hợp được bay hơi
dung môi ở to 70 – 80 oC cho đến khi thu được
hỗn hợp nhão. Sấy hỗn hợp ở to 50 oC trong 24
giờ. Hỗn hợp khô được rây qua rây 0,5 mm và
bảo quản trong túi nylon kín ở to mát đến khi thử
nghiệm độ hòa tan. Hỗn hợp vật lý (vl)

repaglinid trộn với chất mang khảo sát theo tỷ lệ
1:7 (kl/kl).
Sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt
(Solid dispersion adsorbate – Sda)
Khảo sát các công thức tạo hệ SDa với PVP
K30, Poloxamer 188 theo tỷ lệ repaglinid:
polymer: chất mang là 1:3:7, 1:5:7, 1:7:7 (kl/kl).
Cỡ mẫu nghiên cứu 11 - 15 g.
Điều chế: Repaglinid được hịa tan hồn tồn
trong một lượng ethanol 96% vừa đủ. Hoà tan
polymer thân nước vào dung dịch hoạt chất đến
khi hoàn toàn. Thêm chất mang vào hỗn hợp
trên, khuấy cho phân tán đều trong 30 phút.
Hỗn hợp được bay hơi dung môi ở to 70 – 80 oC
cho đến khi thu được hỗn hợp nhão. Sấy hỗn
hợp ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được
rây qua rây 0,5 mm và bảo quản trong túi nhựa
PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan.

129


Nghiên cứu
Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với chất
mang (crospovidon XL10), polymer thân nước
(PVP K30, Poloxamer 188) theo tỷ lệ tương ứng
là 1 : 7 : 7 (kl / kl).
Tạo phức bao với β-CD
Khảo sát các công thức tạo phức bao
repaglinid: β-CD theo tỉ lệ 1:1, 1:2 , 1:3 (mol/mol)

bằng phương pháp dung môi và nghiền nhão.
Cỡ mẫu nghiên cứu 4 - 8 g.
Phương pháp dung môi (dm)
β-CD được hoà tan hoàn toàn trong một
lượng ethanol 96% vừa đủ, vừa hoà tan vừa gia
nhiệt ở to 40 – 50 oC. Hoà tan repaglinid trong
dung dịch trên đến khi hoàn tồn. Hỗn hợp
được bay hơi dung mơi ở to 70 – 80 oC cho đến
khi thu được hỗn hợp nhão. Hỗn hợp này được
sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Hỗn hợp khô được
rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong túi nhựa PE
kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ hòa tan.
Phương pháp nghiền nhão (nn)
Hỗn hợp β-CD, repaglinid được trộn bằng
cối chày trong 30 phút. Dùng lượng nước tối
thiểu để làm ướt hỗn hợp trên. Tiếp tục nghiền
hỗn hợp trong 30 phút thu được khối nhão.
Khối này được sấy ở to 50 oC trong 24 giờ. Thu
sản phẩm rây qua rây 0,5 mm, bảo quản trong
túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ
hòa tan.
Hỗn hợp vật lý (vl) Repaglinid trộn với β-CD
theo tỷ lệ 1:3 (mol/mol).
Sử dụng chất điều chỉnh pH (pH modifier)
Trong phương pháp sử dụng chất điều chỉnh
pH (meglumin) để cải thiện độ tan repaglinid,
hoạt chất được hòa tan trong dung dịch tá dược
dính bằng cách sử dụng chất điều chỉnh pH, có
thể sử dụng thêm chất diện hoạt trợ tan. Sau đó,
dung dịch tá dược dính này được sử dụng để xát

hạt ướt. Cỡ lô nghiên cứu là 20 g.
Điều chế: Pha chế dung dịch tá dược dính
chứa povidon, meglumin, có thể có thêm chất
diện hoạt. Cho dung dịch tá dược dính vào tá
dược độn (MCC 101), trộn đều, xát hạt qua lưới
1 mm. Sấy khô trong tủ sấy, to 60 oC đến độ ẩm

130

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
< 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm và bảo quản trong
túi nhựa PE kín ở to mát đến khi thử nghiệm độ
hòa tan. Đối với hỗn hợp vật lý chỉ trộn khơng
các thành phần cơng thức rồi đem thử nghiệm
độ hịa tan.
Định lượng repaglinid trong các thử nghiệm bằng
phương pháp HPLC
Điều kiện sắc ký: Cột X-Terra C18 (250 mm ×
4,6 mm; 5 µm), tốc độ dịng 1 ml/phút, thể tích
tiêm 20 μl. Định lượng repaglinid trong mơi
trường hịa tan sử dụng đầu dị huỳnh quang
bước sóng kích thích 244 nm, phát xạ 348 nm,
pha động acetonitril - dung dịch đệm KH2PO4
(1,5g/L) pH 2,3 - methanol (49:40:11); Định lượng
repaglinid trong chế phẩm dùng đầu dị UV
bước sóng hấp thu cực đại 245 nm, pha động
methanol - dung dịch đệm NH4H2PO4 (2g/L) pH
2,5 (7:3). Quy trình định lượng được thẩm định
và đạt yêu cầu quy trình phân tích (khơng trình
bày dữ liệu) được ứng dụng để định lượng

repaglinid trong các thử nghiệm.

Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên
nén repaglinid 2 mg có đợ hịa tan đạt USP 40
hoặc tương đương viên đối chiếu
Khảo sát viên đối chiếu
Khảo sát viên đối chiếu NovoNorm® 2 mg về
các chỉ tiêu cảm quan, kích thước, khối lượng
viên, định tính, định lượng, độ hịa tan làm cơ sở
nghiên cứu viên nén repaglinid 2 mg. Độ hòa tan
thực hiện theo theo tiêu chuẩn USP 40(3) sử dụng
cánh khuấy, tốc độ 75 vịng phút, mơi trường
900 ml dung dịch đệm phosphat pH 5,0 to 37 ±
0,5 oC. Không ít hơn 70% (Q) so với hàm lượng
ghi nhãn của repaglinid hòa tan sau 30 phút.
Đánh giá tương tự trong 3 môi trường pH 1,2;
pH 4,5 và pH 6,8 được pha chế theo Dược điển
Việt Nam V(4).

Xây dựng công thức và qui trình bào chế nén
repaglinid 2 mg có đợ hòa tan đạt USP 40
hoặc tương đương viên đối chiếu
Thành phần công thức
Dựa trên kết quả khảo sát viên đối chiếu,
thành phân công thức cơ bản của viên nén gồm:

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Hệ cải thiện độ tan có độ hòa tan đạt USP 40; tá
dược độn khảo sát MCC 101, dicalci phosphat
dihydrat, tinh bột lúa mì; tá dược dính (PVP K30);
tá dược rã (polacrilin potassium); tá dược trơn
bóng (magnesi stearat); tá dược màu (oxyd sắt đỏ).
Phương pháp bào chế
Phương pháp xát hạt ướt, thực hiện trên cỡ
lô 1000 viên, gồm 2 cơng đoạn chính: Điều chế
hỗn hợp cải thiện độ tan được lựa chọn có độ
GPHC đạt yêu cầu USP 40; Khảo sát ảnh hưởng
của tá dược độn (tỷ lệ sử dụng và loại tá dược
độn). Dập viên chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160
mg; độ cứng: ≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài
mòn: ≤ 0,5%; Độ hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30
phút). Lựa chọn cơng thức, quy trình dựa trên
kết quả định lượng, độ hịa tan của viên và tính
khả thi áp dụng trên quy mô công nghiệp. Thực
hiện tiếp 2 lô cùng công thức đã chọn, kiểm
nghiệm các thông số kỹ thuật cơ bản viên nén và
đánh giá tính lặp lại quy trình bào chế.

Nâng cấp cỡ lơ lên 10000 viên và đánh giá theo
tiêu chuẩn cơ sở
Nâng cấp cỡ lô lên 10000. Tiến hành bào
chế viên theo qui trình đã xây dựng. Kiểm
nghiệm viên thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở
kết hợp đánh giá tương đương hoà tan so với
viên đối chiếu trong 3 môi trường pH 1,2; pH
4,5 và pH 6,8.

Nghiên cứu
KẾT QUẢ
Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid

Khảo sát độ tan repaglinid trong các môi trường
Kết quả khảo sát độ tan (µg/ml) cho thấy
repaglinid kém tan trong môi trường nước (32,2),
pH 4,5 (25,8), pH 5,0 (39,1), pH 6,8 (44,6); tan
nhiều hơn trong môi trường pH 1,2 (158,4) và
hơi kiềm pH 7,4 (164,7).

Cải thiện độ tan repaglinid
Kết quả cải thiện độ tan của repaglinid từ
Bảng 1 đến Bảng 6 cho thấy tất cả các phương
pháp sử dụng cải thiện độ tan đã khảo sát đều
cho kết quả thử nghiệm độ hòa tan cao hơn
nguyên liệu. Với sử dụng chất diện hoạt ở các
nồng độ khảo sát thì độ hoà tan tăng khi tăng
nồng độ chất diện hoạt, trong đó polysorbat 80
và poloxamer 188 cải thiện độ hồ tan tốt (bảng
1). Với HPTR, SDm, SDa và tạo phức bao β-CD,
hỗn hợp vật lý khơng cải thiện độ hồ tan của
repaglinid so với nguyên liệu. Độ hoà tan tăng
khi tăng lượng chất mang, tăng lượng β-CD. Với
tỷ lệ chất mang khảo sát, chất mang cải thiện độ
hòa tan tốt là poloxamer 188 (HPTR - Bảng 2),
crospovidon XL10 (SDm - Bảng 3) và PVP K30
(Sda - Bảng 4) trong khi với β-CD, tỷ lệ
repaglinid và β-CD tốt nhất là 1:3 (mol/mol) điều
chế bằng nghiền nhão (Bảng 5).

Bảng 1. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất diện hoạt
Thành phần
Công thức
Repaglinid
Natri lauryl sulfat
Polysorbat 80
Poloxamer 188
PVP K30
MCC 101
Nước tinh khiết
Tổng cộng
Thời gian (phút)
5
10
15
20
30 ( ≥ 70%)
45

B - Khoa học Dược

S1
2
1
4
92
vđ
100

S2
2
2
4
90
vđ
100

S3
2
4
4
88
vđ
100

14,23
18,78
25,54
30,23
33,48
37,46

16,35
22,14
27,14
31,24
35,06
39,32

18,32
26,83
32,18
36,27
43,12
46,78

Hàm lượng (%)
S4
S5
S6
S7
2
2
2
2
1
2
4
1
4
4
4
4
92
90
88
92
vđ
vđ

vđ
vđ
100
100
100
100
% Repaglinid hòa tan (n = 3)
18,45
22,41
25,14
20,36
24,31
31,45
36,18
25,24
30,58
38,27
45,67
31,37
36,12
43,48
53,36
35,65
41,25
50,43
60,99
38,48
45,34
56,42
66,18

42,64

S8
2
2
4
90
vđ
100

S9
2
4
4
88
vđ
100

S10
2
-

23,92
32,56
37,19
41,08
46,43
53,23

26,37

35,68
44,94
52,36
58,32
65,18

9,45
12,89
15,64
20,27
27,98
32,23

131


Nghiên cứu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Bảng 2. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo HPTR
Thành phần
Công thức
PEG 6000 (1:3)nc
PEG 6000 (1:5)nc
PEG 6000 (1:7)nc
PEG 6000 (1:7)vl
P188 (1:3)nc
P188 (1:5)nc
P188 (1:7)nc

P188 (1:7)vl
Repaglinid

5 phút
12,45 ± 1,90
19,52 ± 2,90
21,24 ± 3,40
11,48 ± 2,76
16,56 ± 4.12
20,24 ± 3,59
21,72 ± 3,79
10,35 ± 2,44
9,45 ± 1,19

% Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD)
10 phút
15 phút
20 phút
30 phút
18,45 ± 2,01
24,67 ± 2,58
30,82 ± 4,49
34,23 ± 2,79
26,83 ± 3,05
29,48 ± 2,54
33,94 ± 3,91
35,78 ± 3,57
25,92 ± 3,44
30,56 ± 3,53
36,31 ± 2,85

38,62 ± 3,45
14,34 ± 1,92
16,34 ± 2,53
21,68 ± 2,53
29,23 ± 2,89
21,24 ± 3,31
29,12 ± 2,21
35,56 ± 3,16
39,34 ± 3,17
26,67 ± 3,29
35,36 ± 3,33
40,36 ± 3,71
44,12 ± 2,85
29,24 ± 2,44
41,23 ± 3,62
45,28 ± 3,10
50,83 ± 3,79
12,46 ± 1,97
15,87 ± 2,87
21,35 ± 2,70
29,12 ± 2,02
12,89 ± 2,65
15,64 ± 2,68
20,27 ± 2,27
27,98 ± 4,64

45 phút
35,46 ± 4,24
37,53 ± 2,57
39,28 ± 2,97

33,17 ± 2,74
45,23 ± 3,76
50,23 ± 3,05
54,34 ± 2,68
34,11 ± 2,93
32,23 ± 2,08

nc: Nóng chảy; vl: Vật lý
Bảng 3. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDm
Thành phần
Công thức
Natri starch glycolat (1:3)
Natri starch glycolat (1:5)
Natri starch glycolat (1:7)
Natri starch glycolat (1:7)vl
Crospovidon XL10 (1:3)
Crospovidon XL10 (1:5)
Crospovidon XL10 (1:7)
Crospovidon XL10 (1:7)vl
Repaglinid

5 phút
15,28 ± 2,97
18,23 ± 2,06
23,25 ± 2,93
9,56 ± 2,56
16,22 ± 2,14
17,58 ± 2,74
22,42 ± 2,80
11,45 ± 2,12

9,45 ± 1,19

% Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD)
10 phút
15 phút
20 phút
30 phút
20,26 ± 2,87 26,23 ± 2,79 30,82 ± 3,68 30,67 ± 3,31
23,18 ± 3,09 31,29 ± 3,65 33,94 ± 3,74 36,78 ± 3,70
26,35 ± 3,18 34,12 ± 3,09 36,31 ± 2,90 42,98 ± 3,82
14,23 ± 2,22 16,78 ± 2,83 22,45 ± 2,28 26,89 ± 2.43
22,26 ± 2,90 28,82 ± 2,64 31,32 ± 2,14 36,34 ± 2,62
24,37 ± 2,33 33,89 ± 3,73 35,38 ± 3,30 41,56 ± 3,27
28,43 ± 2,63 34,12 ± 2,62 36,19 ± 3,08 44,57 ± 3,08
13,78 ± 2,72 17,82 ± 2,43 23,45 ± 2,42 28,12 ± 2,70
12,89 ± 2,65 15,64 ± 2,68 20,27 ± 2,27
27,98 ± 4,64

45 phút
33,48 ± 3,51
40,12 ± 2,64
44,26 ± 3,51
33,87 ± 3,43
38,53 ± 2,54
42,89 ± 4,43
46,33 ± 3,33
33,54 ± 2,94
32,23 ± 2,08

vl: Vật lý

Bảng 4. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng SDa
Thành phần
Công thức
P188 (1:3:7)
P188 (1:5:7)
P188 (1:7:7)
P188 (1:7:7)vl
PVP K30 (1:3:7)
PVP K30 (1:5:7)
PVP K30 (1:7:7)
PVP K30 (1:7:7)vl
Repaglinid

5 phút
17,82 ± 2,59
20,82 ± 3,13
16,46 ± 2,29
12,36 ± 2,14
22,63 ± 2,69
26,58 ± 2,74
25,16 ± 2,20
11,55 ± 2,04
9,45 ± 1,19

% Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD)
10 phút
15 phút
20 phút
30 phút
28,42 ± 2,91

39,12 ± 3,04
46,28 ± 2,04
52,12 ± 3,83
35,89 ± 3,68
42,83 ± 2,84
49,24 ± 3,06
58,45 ± 1,90
34,25 ± 1,99
46,27 ± 2,78
54,63 ± 3,33
61,23 ± 3,05
15,67 ± 1,86
18,38 ± 2,24
22,52 ± 2,43
31,78 ± 3,51
28,65 ± 3,14
39,12 ± 1,92
48,23 ± 2,35
56,41 ± 3,62
36,15 ± 2,75
46,23 ± 3,39
52,74 ± 3,77
60,89 ± 2,76
44,82 ± 3,52
50,89 ± 3,04
55,93 ± 3,96
64,48 ± 3,64
13,08 ± 0,66
17,85 ± 3,77
22,44 ± 2,44

28,52 ± 3,66
12,89 ± 2,65
15,64 ± 2,68
20,27 ± 2,27
27,98 ± 4,64

45 phút
56,48 ± 2,01
60,12 ± 2,62
63,24 ± 3,16
35,47 ± 2,77
60,32 ± 2,76
63,45 ± 3,35
66,16 ± 3,26
34,67 ± 4,11
32,23 ± 2,08

vl: Vật lý
Bảng 5. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng tạo phức bao β-CD
Thành phần
Công thức
CD (1:1)dm
CD (1:2)dm
CD (1:3)dm
CD (1:1)nn
CD (1:2)nn
CD (1:3)nn
CD (1:3)vl
Repaglinid

5 phút
17,22 ± 1,94
14,65 ± 2,40
16,34 ± 2,24
24,34 ± 3,12
27,12 ± 3,59
26,22 ± 2,81
10,87 ± 1,89
9,45 ± 1,19

% Repaglinid hòa tan (n = 3) (TB ± SD)
10 phút
15 phút
20 phút
30 phút
20,63 ± 2,51
28,64 ± 2,89
34,36 ± 2,98
38,12 ± 3,01
23,41 ± 3,14
32,56 ± 2,93
37,23 ± 2,32
40,18 ± 2,44
21,56 ± 2,95
30,89 ± 3,56
41,23 ± 2,94
46,87 ± 3,76
28,23 ± 2,84
32,42 ± 2,40
38,47 ± 2,86

42,32 ± 3,15
32,16 ± 2,97
36,85 ± 3,38
41,12 ± 2,52
45,57 ± 3,46
35,27 ± 3,37
40,15 ± 1,98
44,72 ± 2,23
49,35 ± 2,88
11,92 ± 2,05
16,45 ± 1,50
19,37 ± 3,01
28,12 ± 1,81
12,89 ± 2,65
15,64 ± 2,68
20,27 ± 2,27
27,98 ± 4,64

45 phút
40,65 ± 3,52
44,12 ± 2,80
50,24 ± 3,47
46,82 ± 2,53
50,53 ± 3,37
54,47 ± 3,74
31,71 ± 2,23
32,23 ± 2,08

nn: Nghiền nhão; dm: Dung môi; vl: Vật lý

132

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Nghiên cứu

Bảng 6. Thành phần công thức và kết quả cải thiện độ tan repaglinid bằng chất điều chỉnh pH
Thành phần
Công thức

M1
2
1
0,5
4
92,5
Vừa đủ
100

Repaglinid
Meglumin
Poloxamer 188
PVP K30
MCC 101
Nước tinh khiết
Tổng cộng
Thời gian (phút)

5
10
15
20
30 ( ≥ 70%)
45

36,81 ± 5,03
42,64 ± 3,30
48,12 ± 3,01
53,24 ± 3,09
58,92 ± 2,92
68,56 ± 2,52

Hàm lượng (%)
M2
M3
M4 (hỡn hợp vật lý)
2
2
2
1
1
1
0,8
1
1
4
4
4

92,2
92
92
Vừa đủ
Vừa đủ
0
100
100
100
% Repaglinid hịa tan (n = 3) (TB ± SD)
54,42 ± 4,50
92,45 ± 4,02
14,46 ± 3,26
68,14 ± 3,73
101,48 ± 1,97
18,56 ± 2,62
80,15 ± 3,93
102,56 ± 1,57
20,73 ± 2,74
86,42 ± 2,36
102,87 ± 1,19
23,45 ± 2,96
92,58 ± 2,65
103,45 ± 1,10
30,86 ± 4,16
98,92 ± 2,33
104,68 ± 1,27
38,24 ± 2,56

Ngoại trừ phương pháp sử dụng chất điều

chỉnh pH, các phương pháp cịn lại tất cả các
cơng thức khảo sát đều khơng đạt độ hịa tan
theo USP 40 (≥ 70% sau 30 phút). Phương pháp
sử dụng chất điều chỉnh pH có 2 cơng thức đạt
u cầu độ hịa tan là M2 (92,58%) và M3
(103,45%). M3 là công thức được chọn để
điều chế viên do giải phóng hoạt chất nhanh
sau 5 phút đạt 92,45% trong khi M2 là 54,42.
Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên
nén repaglinid 2 mg có độ hịa tan đạt USP 40
hoặc tương đương viên đối chiếu

Khảo sát viên đối chiếu
Bảng 7. Kết quả khảo sát tính chất viên đối chiếu và
độ hòa tan trong các mơi trường pH
Tính
chất
Cảm
quan

Thời
điểm
Viên trịn, màu (phút)
hồng, một mặt
trơn, một mặt
5
khắc logo
90,2 ± 1,3 mg
10
Kết quả

KLTB
(n = 20)
Kích
6 mm
thước
Độ cứng 32,4 - 38,6 N
Định tính

Đúng

Định
lượng

99,86%

15

Độ hòa tan (%) (n = 12)
pH
5,0

pH
1,2

pH
4,5

pH
6,8

41,43 93,97 37,31 27,58
53,73 98,03 46,72 33,57
64,44 98,69 57,34 38,15

20 72,82 99,12 65,45 41,17
30
82,08 99,72 74,43 47,27
(≥ 70%)
45

88,16 99,90 83,68 55,04

Kết quả Bảng 7 cho thấy độ hòa tan của viên
đối chiếu đạt tiêu chuẩn USP 40.

B - Khoa học Dược

S10
2
9,45 ± 1,19
12,89 ± 2,65
15,64 ± 2,68
20,27 ± 2,27
27,98 ± 4,64
32,23 ± 2,08

Khảo sát cơng thức, quy trình bào chế viên nén
repaglinid 2 mg có độ hịa tan đạt USP 40 hoặc
tương đương viên đối chiếu.

Qui trình bào chế (lơ 1000 viên) tóm tắt như
sau: Cho PVP K30 và poloxamer 188 vào nước
tinh khiết, khuấy tan hoàn toàn; cho tiếp
repaglinid, phân tán trong 15 phút; cho meglumin
vào, khuấy tan hoàn toàn trong 15 phút thu được
dịch A. Trộn sơ bộ oxid sắt đỏ (qua rây 0,25 mm)
và một phần MCC (qua rây 1mm). Sau đó trộn
tiếp với các tá dược cịn lại (tinh bột lúa mì,
CaHPO4.H2O, MCC 101 đã qua rây 1 mm) trong
10 phút. Tiếp tục trộn ướt với dịch A trong 10
phút, xát hạt qua lưới 1 mm. Sấy cốm ở to 60 oC
đến khi độ ẩm < 3%. Sửa hạt qua rây 1 mm. Trộn
hoàn tất cốm khô với polacrilin potassium (qua
rây 1 mm) trong 5 phút sau đó trộn tiếp với
magnesi stearat (qua rây 0,25 mm) trong 3 phút
rồi đem bột hoàn tất dập viên với các yêu cầu
chày tròn 7,5 mm; khối lượng 160 mg; độ cứng:
≥ 40 N; độ rã: ≤ 15 phút; độ mài mòn: ≤ 0,5%; Độ
hòa tan đạt USP 40 (≥ 70 %/ 30 phút). Sản phẩm
viên nén tròn, màu hồng, một mặt khắc có ký
hiệu, một mặt có khắc vạch ngang.
Kết quả từ Bảng 8 cho thấy công thức F3 cho
viên nén đạt yêu cầu đề ra. Khảo sát lập lại 2 lần
(F3B và F3C) kết quả phân tích phương sai một
yếu tố về độ hòa tan cho thấy F = 0,54 < F0,05 = 3,68
nên độ hòa tan 3 lơ khác nhau khơng có ý nghĩa.

133

Nghiên cứu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

Bảng 8. Thành phần công thức khảo sát và tính chất viên repaglinid 2 mg từ các cơng thức
TT

Thành phần

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11

Repaglinid
Meglumin
Poloxamer 188
PVP K30
Tinh bột lúa mì
CaHPO4.H2O
MCC 101
Polacrilin Kali
Magnesi stearat

Oxyd sắt đỏ
Nước tinh khiết
Tổng KL viên (mg)
Tính chất cảm quan
Độ cứng (N) (n = 10)
Độ rã (phút - giây) (n = 6)
Độ hòa tan: (≥ 70 %) (n = 6)
Hàm lượng (%) (n = 3)

F1
2
1
1
4
144,24
6
1,6
0,16
vđ
160
Không đạt(*)
25,4 - 34,2
1’30”-2’10”
101,77±2,71
101,53

Công thức cho 1 viên nén (mg)
F2
F3
F3B

2
2
2
1
1
1
1
1
1
4
4
4
16
16
64
48
48
80,24
80,24
80,24
6
6
6
1,6
1,6
1,6
0,16
0,16
0,16
vđ

vđ
vđ
160
160
160
Đạt(**)
Đạt(**)
Đạt(**)
53,6 - 61,4
46,8 - 52,4
44,7 - 53,5
7’15”-8’10”
4’20”-4’50”
4’05”-5’10”
92,51±3,16
101,13±1,78
101,82±2,82
102,44
102,16
100,95

: Bề mặt và cạnh viên yếu, dễ xước, khi bẻ dễ vỡ vụn;

(*)

F3C
2
1
1
4

16
48
80,24
6
1,6
0,16
vđ
160
Đạt(**)
47,2 - 54,6
4’30”-5’20”
100,29±2,51
100,48

: Bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn

(**)

Nâng cấp cỡ lô 10000 viên và đánh giá theo tiêu chuẩn cơ sở kết hợp đánh giá tương đương hòa
tan so với thuốc đối chiếu
Bảng 9. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô nâng cấp (R01, R02 và R03) cỡ lô 10000 viên
Chỉ tiêu kỹ thuật

Yêu cầu

Định tính

Viên nén trịn, màu hồng, hai mặt lồi, một mặt có
khắc vạch ngang, một mặt có khắc ký hiệu
Chế phẩm phải phản ứng đặc trưng của repaglinid

Độ hòa tan

≥ 70% sau 30 phút

Định lượng

95,0 - 105,0%

ĐĐĐĐVL

Đạt yêu cầu của phép thử

Tính chất

Bảng 10. Kết quả độ hịa tan viên nén repaglinid
2 mg (R01) và Novonorm® 2 mg (N) trong 3 môi
trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 (n = 12)
Độ hòa tan (%)
Thời điểm
(phút)
5
10
15
20
30
45
f2

pH 1,2

pH 4,5

pH 6,8

N
R01
93,97
97,18
98,03 100,84
98,69 101,98
99,12 102,38
99,72 101,89
99,90 102,16
> 85% sau 5 phút

N
R01
37,31 79,37
46,72 84,82
57,34 86,78
65,45 86,87
74,43 87,06
83,68 87,53
35,1

N
R01
27,58 80,75
33,57 89,50

38,15 90,14
41,17 90,39
47,27 90,68
55,04 90,88
23,1

Kết quả 3 lơ nâng cấp và tính chất viên được
trình bày trong Bảng 9.

134

R01

Kết quả
R02

R03

Đạt

Đạt

Đạt

Đúng
98,03 - 102,46
(99,99)
100,90
100,98
(AV = 4,63)

Đúng
Đúng
98,11 - 101,71 97,80 - 103,25
(100,30)
(100,68)
101,53
100,97
100,36
100,49
(AV = 4,54)
(AV = 4,74)

Kết quả từ Bảng 9 cho thấy cả 3 lô nâng cấp
đạt yêu cầu tiêu chuẩn cơ sở. Viên nén
repaglinid 2 mg lô R01 có độ hịa tan tương
đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg trong
mơi trường pH 1,2 và độ hồ tan cao hơn
thuốc đối chiếu trong môi trường pH 4,5 và
pH 6,8 (Bảng 10). Ở mơi trường hồ tan pH 5,0
theo USP 40, viên nghiên cứu có độ hồ tan
cao hơn so với viên đối chiếu (99,95% so với
82,08%). Viên nghiên cứu cho khả năng giải
phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt trên
80% trong tất cả các môi trường khảo sát.

B - Khoa học Dược


Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020

BÀNLUẬN
Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid
Độ tan của repaglinid được nghiên cứu cải
thiện bằng các phương pháp phổ biến hiện nay
dùng cải thiện cho các dược chất khó tan nói
chung và repaglinid nói riêng như phương pháp
sử dụng chất diện hoạt, tạo HPTR, kết tinh hoạt
chất trên bề mặt (SDm), HPTR kết hợp hấp phụ
bề mặt (SDa), tạo phức bao với β-CD. Phương
pháp sử dụng các chất diện hoạt được sử dụng
phổ biến, thường dùng đầu tiên để cải thiện độ
tan của dược chất kém tan trong công thức dược
phẩm(5). Trong 3 chất diện hoạt khảo sát,
poloxamer 188 cho cải thiện tốt nhất tuy nhiên
vẫn khơng đạt tiêu chuẩn độ hịa tan của USP 40.
Phương pháp tạo HPTR bằng kỹ thuật đun nóng
chảy 2 chất mang là PEG 6000 và poloxamer 188
ở các tỷ lệ khác nhau cũng cho kết quả không cải
thiện độ tan và độ hòa tan theo yêu cầu. Điều
này phù hợp với nghiên cứu của R. Kavitha và
cộng sự(6) và nghiên cứu của Dalia AbdelRhman Attia(7). Ba phương pháp tạo phức bao
với β-CD, SDm và SDa cũng khơng đạt độ hịa
tan theo USP 40.
Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH
cũng được sử dụng để cải thiện độ tan hoặc ổn
định dược chất trong môi trường cơ thể của một
vài hoạt chất kém tan, khó bền như telmisartan,
nhóm thuốc ức chế bơm proton. Trong đó các
chất điều chỉnh pH, meglumin đã được sử dụng
trong một số nghiên cứu cải thiện độ tan của

telmisartan và repaglinid(8). Trong quá trình
khảo sát độ tan và độ hòa tan, repaglinid là bột
rất nhẹ và sơ nước nên khi cho vào môi trường
lỏng như môi trường hịa tan, dung dịch tá dược
dính, hoạt chất vón cục, không phân tán đều
trong dung dịch, khi thêm meglumin điều chỉnh
pH vào thì hoạt chất tan khơng hết. Việc thêm
chất diện hoạt (poloxamer 188) để làm tăng tính
thấm ướt bề mặt, giúp hoạt chất phân tán đều
trong dung dịch và hòa tan một phần hoạt chất,
tiếp tục thêm meglumin vào hòa tan; sử dụng
dung dịch này để xát hạt. Kết quả cho thấy
phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH kết

B - Khoa học Dược

Nghiên cứu
hợp chất diện hoạt với tỷ lệ repaglinid,
meglumin và poloxamer 188 là 2:1:1 điều chế
bằng phương pháp xát hạt ướt cho kết quả độ
hòa tan tốt nhất đạt theo USP 40 (103,45% ≥ 70%
sau 30 phút). Do đó, phương pháp này được lựa
chọn để ứng dụng bào chế viên repaglind 2 mg.
Xây dựng công thức và quy trình bào chế
viên nén repaglinid 2 mg
Việc chọn meglumin, poloxamer cải thiện độ
tan repaglinid kết hợp với dịch tá dược dính tạo
thuận lợi cho việc xây dựng cơng thức và qui
trình bào chế viên bằng phương pháp xát hạt
ướt. Thực nghiệm cho thấy công thức viên chỉ sử

dụng tá dược độn là MCC 101 cho kết quả độ
hòa tan tốt nhất, viên rã nhanh so với khi sử
dụng hỗn hợp MCC 101, dicalci phosphat
dihydrat hoặc MCC 101, tinh bột lúa mì và
dicalci phosphat dihydrat. Tuy nhiên viên nén
chỉ sử dụng MCC 101 có nhược điểm bề mặt và
cạnh viên yếu, dễ bị xước, khi bẻ dễ vỡ vụn, độ
cứng viên thấp. Trong khi đó viên nén sử dụng
MCC 101, dicalci phosphat dihydrat cho cảm
quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc chắn, độ
cứng cao, tuy nhiên viên rã lâu hơn và độ hòa
tan thấp nhất trong 3 công thức. Chọn công thức
viên nén sử dụng hỗn hợp tá dược độn là MCC
101, tinh bột lúa mì và dicalci phosphat dihydrat
cho cảm quan tốt, bề mặt và cạnh viên láng, chắc
chắn, độ cứng cao, viên rã nhanh và độ hịa tan
cao. Ngồi ra vấn đề độ rã cũng có thể cải thiện
bằng tá dược siêu rã. Nghiên cứu trên 3 lô liên
tiếp, cỡ lô 1000 viên theo công thức được chọn.
Kết quả kiểm nghiệm các thông số cơ bản đều
đạt. Phân tích phương sai 1 yếu tố về độ hịa tan
cho thấy kết quả 3 lơ khác nhau khơng có ý
nghĩa. Điều này chứng tỏ quy trình có tính lặp
lại. Tiến hành nâng cấp cỡ lên lên 10000 viên cho
thấy viên đều đạt tiêu chuẩn cơ sở, có sự lặp
lại giữa 3 lơ, chứng tỏ quy trình có tính ổn
định, có triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.
Viên nghiên cứu có độ hịa tan tốt hơn so với
viên đối chiếu trong môi trường pH 5,0 theo
USP 40 (99,95%). Viên nghiên cứu có độ hịa

tan tương đương viên đối chiếu ở môi

135


Nghiên cứu
trường pH 1,2 và cao hơn viên đối chiếu ở 2
môi trường pH 4,5 và pH 6,8.

KẾT LUẬN
Độ tan của repaglinid được cải thiện thành
công bằng phương pháp sử dụng chất điều
chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt
(poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế viên
nén repaglinid 2 mg với cỡ lơ 10000 viên có độ
hịa tan đạt yêu cầu của USP 40. Quy trình bào
chế cho thấy có sự lặp lại, ổn định và có nhiều
triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

2.

Bộ Y Tế (2017). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo
đường típ 2, quyết định số 3319/QĐ-BYT.URL:
(access on 15/5/2020).
Moses RG (2010). Repaglinide/metformin fixed-dose
combination to improve glycemic control in patients with type 2
diabetes: an update. Diabetes Metab Syndr Obes, 3:145-154.

136

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020
3.

4.

5.
6.

7.

8.

The United States Pharmacopeial Convention (2017). USP 40 NF 35: The United States Pharmacopeia and National
Formulary, pp.5983-5985. The United States Pharmacopeial
Convention, Rockville MD.
Dược điển Việt Nam V (2017). Phụ lục 2 (pH 4,5), PL-102; Phụ
lục 2 (pH 7,4), PL-103; Phụ lục 2 (pH 6,8), PL-107; Phụ lục 11 (pH
1,2), PL-258. Nhà Xuất Bản Y Học, Hà Nội.
Swarbrick J (2007). Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
V1, 3rd ed, Informa Healthcare, New York USA.
Kavitha R, Sathali AAH (2012). Enhancement of solubility of
repaglinide by solid dispersion technique. Int J Chem Sci,
10(1):377-390.
Attia D (2015). In vitro and in vivo studies of repaglinide fast
dissolving tablet utilizing solid dispersion techniques”, Br J
Pharm Res, 5(4):260-279.
Kalepu S, Nekkanti V(2015). Insoluble drug delivery strategies:

review of recent advances and business prospects. Acta
Pharmaceutica Sinica B, 5(5):442-453.

Ngày nhận bài báo:

20/05/2020

Ngày phản biện nhận xét bài báo:

20/06/2020

Ngày bài báo được đăng:

20/07/2020

B - Khoa học Dược