ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ PHÁC đồ GEMCITABINE CISPLATIN TRONG UNG THƯ PHỔI tế bào vảy GIAI đoạn IV tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

HỒNG THỊ MINH NGUYỆT

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HĨA TRỊ
PHÁC ĐỒ GEMCITABINE - CISPLATIN
TRONG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO VẢY
GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

HỒNG THỊ MINH NGUYỆT

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HĨA TRỊ
PHÁC ĐỒ GEMCITABINE - CISPLATIN
TRONG UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO VẢY
GIAI ĐOẠN IV TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số
: CK.62722301

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2019
LỜI CẢM ƠN


Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời trân trọng cảm ơn đến Ban Giám Hiệu,
phòng Đào tạo sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất
để chúng tối hồn thành khóa đào tạo đúng thời gian.
Với tất cả sự kính trọng và lịng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời cảm
ơn tới PGS.TS. Lê Văn Quảng- người thầy hướng dẫn của tôi. Sự tận tụy và
tinh thần trách nhiệm của thầy đã truyền cảm hứng cho chúng tơi trong hành
trình tiếp thu kiến thức mới và nghiên cứu khoa học. Tôi đã tự nhắc nhở bản
thân, phải luôn nỗ lực để không phụ công sức của thầy.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu của PGS.TS.
Nguyễn Văn Hiếu, Chủ tịch Hội đồng và các thầy cô trong Hội đồng nhằm
hồn thiện luận văn của tơi với chất lượng cao nhất.
Tôi sẽ luôn ghi nhớ những bài học kinh nghiệm đắt giá, những buổi
giao ban kéo dài vì những ca bệnh đặc biệt, những phân tích sâu sắc mà các
thầy, cô Bộ môn Ung thư -Trường Đại học Y Hà Nội và bệnh viện K đã
chuyển tải đến cho học viên với bầu nhiệt huyết nghề nghiệp và tinh thần
trách nhiệm cao đối với các thế hệ đi sau.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp,
khoa Nội I, khoa Nội II, trung tâm Chỉ đạo tuyến và các khoa, phòng của
bệnh viện K đã luôn tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong q trình học tập và
hồn thành luận văn này.
Cuối cùng, tơi muốn bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến những người thân
trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp của tôi, những người đã luôn ở bên, động

viên kịp thời, lắng nghe, giúp đỡ và hỗ trợ tôi trong cuộc sống cũng như trong
q trình học tập để tơi đạt được kết quả như ngày hôm nay.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 09 năm 2019
Hoàng Thị Minh Nguyệt

LỜI CAM ĐOAN


Tơi là Hồng Thị Minh Nguyệt, học viên lớp Chun khoa cấp II khóa 31
chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội xin cam đoan:
1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS.TS. Lê Văn Quảng.
2 Cơng trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3 Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 09 năm 2019
Học viên

Hoàng Thị Minh Nguyệt


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC
: American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban phối hợp Ung thư Hoa kỳ)
ASCO

: American society of clinical oncology
(Hiệp hội lâm sàng Ung thư Quốc gia Mỹ)
CEA
: Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên biểu mô phôi)
Cyfra 21-1 : cytokeratin fragment
(Là kháng nguyên u trong nhóm cytokeratin 19)
ECOG
: Eastern Cooperative Oncology Group
(Liên hiệp hội Ung thư học phía đơng)
IARC
: International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu Ung thư Quốc tế)
UICC
: Union for International Cancer Control
(Uỷ ban phòng chống Ung thư Quốc tế)
RECIST
: Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)
NCCN
: National comprehensive cancer Network
(Mạng lưới Ung thư Quốc gia Mỹ)
SCC
: Squamous cell carcinoma antigen
(Kháng nguyên ung thư tế bào vẩy)
WHO
: World Health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)
CT-Scanner: Computer Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)
MRI
: Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ)
PET/CT

: Positron Emission Tomography
(Hệ thống chẩn đốn hình ảnh kết hợp giữa PET và chụp cắt lớp)
SPECT
: Single Photon Emision Computed Tomography
(Chụp cắt lớp bằng bức xạ đơn photon)
UTP
: Ung thư phổi
UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN
: Ung thư phổi tế bào nhỏ
UTBM
: Ung thư biểu mô


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) hay còn gọi là ung thư phế quản phổi là loại ung
thư phổ biến nhất trên thế giới.Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới có

2.093.876 ca mắc mới mỗi năm chiếm 11,6% tổng số mắc bệnh ung thư nói
chung, trong đó nam giới chiếm 31,5% và nữ giới chiếm 14,6%. Tỷ lệ tử
vong do UTP/năm chiếm 18,4% tổng số ca tử vong do ung thư. Ung thư phổi
đứng hàng đầu trong các loại ung thư ở nam giới[1],[2].
Ở Việt Nam, theo GLOBOCAN 2018, UTP là loại ung thư thường gặp
đứng thứ 2 sau ung thư gan chiếm tỷ lệ 14,4% với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi
ở cả hai giới là 21,7/100000 dân/năm. Tỷ lệ mắc chuẩn theo giới là 35,4 ở
nam và 11,1 ở nữ [3].
Tổ chức Y tế thế giới chia UTP thành 2 nhóm chính là ung thư phổi
khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong
đó UTPKTBN chiếm 80-85%. Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến và UTBM vảy
là loại thường gặp nhất trong UTPKTBN, tỷ lệ của từng nhóm trong
UTPKTBN lần lượt ~ 40% và ~30%. UTBM vảy là loại mô học thường gặp
nhất ở nam giới còn ở nữ giới là UTBM tuyến. Hiện nay, UTBM vảy và
UTPTBN đang có xu hướng giảm ở nam giới[4].
Điều trị UTPKTBN gồm ba phương pháp chính là phẫu thuật, xạ trị và
nội khoa (Hóa tri, điều trị đích, miễn dịch liệu pháp..). Việc lựa chọn phương
pháp điều trị nào tùy thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạn bệnh, mô bệnh
học, thể trạng, bệnh lý kèm theo…về cơ bản hóa trị đóng vai trị chủ đạo
trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn. Phác đồ kinh điển sử dụng cho
UTP đến nay vẫn là phác đồ có chứa cisplatin. Nhiều nghiên cứu phối hợp
một thuốc thuộc nhóm thuốc mới như Gemcitabin, Navelbin, Docetacel,
Paclitacel… với nhóm platin (Cisplatin, Carboplatin) cho thấy các phác đồ
phối hợp này không những làm tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống


10

thêm mà còn cải thiện được chất lượng sống cho người bệnh[5]. Chính vì vậy,
phác đồ hóa trị bộ đơi này được coi là điều trị chuẩn cho hóa trị bước một

UTPKTBN giai đoạn tiến triển và di căn bởi khả năng cải thiện tỷ lệ đáp ứng,
thời gian sống thêm và chất lượng sống của người bệnh.
Gemcitabine là một hóa chất có hiệu quả rõ rệt trong điều trị
UTPKTBN giai đoạn muộn, cả khi dùng đơn độc hay khi phối hợp với
Cisplatin[6]. Do kết quả điều trị và tính an toàn được chứng minh qua nhiều
thử nghiệm lâm sàng, phác đồ Gemcitabin - Cisplatin đã trở thành một trong
những phác đồ được khuyến cáo trong điều trị bước 1 UTPKTBN giai đoạn di
căn trên thế giới[7]. Đặc biệt, nhiều thử nghiệm lâm sàng uy tín cho thấy ưu
thế rõ rệt của việc phối hợp Gemcitabine - Cisplatin trên UTBM tế bào vẩy
hơn là các phối hợp thuốc khác[8],[9],[10].
Tại Bệnh viện K đã có nhiều nghiên cứu hiệu quả của phác đồ
Gemcitabin-cisplatin trên bênh nhân UTPKTBN nhưng đến nay chưa có
nghiên cứu nào đi sâu phân tích kết quả, tính an tồn, tác dụng khơng mong
muốn khi phối hợp thuốc Gemcitabin - cisplatin trên bệnh nhân UTP bi vảy.
Vì vậy, tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi tế bào
biểu mô vảy giai đoạn IV tại Bệnh viện K.
2. Đánh giá đáp ứng điều trị, một số độc tính của phác đồ
Gemcitabine-Cisplatin trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

1.1.1. Dịch tễ học ung thư phổi


11

- Trên thế giới, theo Globocan 2012 có khoảng 1,8 triệu người mới mắc

UTP chiếm 12,9% tổng số mắc ung thư và khoảng 1,6 triệu người chết vì căn
bệnh này[11],[12]. Đến Globocan 2018, UTP vẫn là nguyên nhân hàng đầu có
tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất do ung thư. Với 2,1 triệu ca ung thư phổi mắc
mới và 1,8 triệu ca tử vong dự đoán trong năm 2018 chiếm gần 1/5 (~18,4%)
tử vong do ung thư. Ở nam giới, ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu ở hầu hết các quốc gia như Đông Âu, Tây Á đáng chú ý là ở Liên
Xô cũ, Bắc Phi, Đông Á (Trung Quốc trên 40 /100.000) và Đông Nam Á
(Myanmar, Philippines và Indonesia). Tỷ lệ mắc bệnh cao ở nam giới được
ghi nhận ở Micronesia/ Polynesia, Hungary 77,4 /100.000 nam [1],[2].

Source: GLOBOCAN 2018
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc ung thư phổi trên thế giới
-

Ở Việt Nam, theo Globocan 2012 tỷ lệ chết vì UTP chiếm 21,8%.

Theo ghi nhận ung thư tại Hà Nội giai đoạn 2006-2007, UTP chiếm vị trí
hàng đầu ở nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 39,9/100.000 và đứng thứ tư ở
nữ giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 13,2/100.000[13]. Globocan 2018, tỷ lệ


12

mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới 21,7 trong đó tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở
nam là 35,4 và ở nữ 11,1[14].
1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Nguyên nhân
* Thuốc lá là nguyên nhân của 80% - 90% trường hợp UTP, những
người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì nguy cơ tăng lên 10-20 lần. Mức độ tăng
nguy cơ khác nhau tùy theo loại tế bào ung thư nhưng ảnh hưởng mạnh mẽ

nhất tập trung ở nhóm UTP tế bào vảy (chiếm 85%) và UTPTBN (95%).
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng, 2 loại hóa chất có mặt trong thuốc lá là
nitrosamine và hydrocarbon thơm đa vòng (PAHs) là những thành phần tham
gia vào các chất sinh UTP. Đặc biệt, PAHs gây đột biến p53, một đột biến
thường xuất hiện trong những bệnh nhân UTPTBV và UTPTBN.
Nguy cơ bị UTP tế bào vảy và UTP tế bào nhỏ ở những người hút thuốc
tăng 5 đến 20 lần trong khi nguy cơ bị UTBM tuyến và UTBM tế bào lớn
tăng 2 đến 5 lần so với những người không hút thuốc[15]. Nguy cơ mắc tăng
theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ
sâu khi hút. Nguy cơ bắt đầu giảm trong vòng 2-3 năm đầu sau khi bỏ thuốc
và giảm đều đặn trong 10 năm sau. Đối tượng nguy cơ cao là hút thuốc lá
nhiều năm trên 30 bao/năm, có sự khác biệt gấp 20 lần về tỷ lệ ung thư phổi
theo vùng, điều này phản ánh phần lớn gia tăng của nạn dịch thuốc lá và các
kiểu phơi nhiễm thuốc lá trong quá khứ, bao gồm cường độ và thời gian hút
thuốc, loại thuốc kích thích và mức độ hít phải, tỷ lệ mắc ung thư phổi hiện
nay cao hơn ở phụ nữ trẻ so với nam thanh niên [2],[16].
* Thuốc lào là một loài thực vật thuộc chi Thuốc lá (Nicotiana), lồi này
có hàm lượng nicotin rất cao khoảng 9%, cao hơn so với thuốc lá thông
thường khoảng 1-3%. Một điếu thuốc lá được tính tương đương 5 lần hút
thuốc lào. Hút thuốc lá thụ động (sống cùng nhà với người hút thuốc) cũng
làm tăng 30% nguy cơ mắc UTP so với người khơng cùng hồn cảnh. Khi


13

đồng thời hút thuốc và có tiếp xúc với các yếu tố độc hại khác thì nguy cơ
UTP tăng lên gấp nhiều lần [15],[17].
1.1.2.2. Bệnh nghề nghiệp yếu tố môi trường
Ung thư phổi có nhiều yếu tố nguy cơ có cả sự kết hợp giữa yếu tố di
truyền môi trường & nghề nghiệp. Tiếp xúc trực tiếp với Amian nguy cơ mắc

UTP cao gấp 90 lần so với người không tiếp xúc. Tiếp xúc với bụi phóng xạ,
radon, tia cực tím UV trong tự nhiên hay tổng hợp nguy cơ mắc UTP tế bào
nhỏ cao hơn nhiều. Khói bụi trong khơng khí ơ nhiễm do khí thải cơng
nghiệp, khói bếp và khói thuốc phụ…Phơi nhiễm điơxin, crơm, asen, niken,
coban, silic, thuốc trừ sâu, Clorophenol (CP), hợp chất điôxin và axit
phenoxyacetic có thể làm tăng nguy cơ mắc UTP nhất là UTBM tuyến. Cha
mẹ có phơi nhiễm nghề nghiệp có thể làm tăng nguy cơ ung thư ở thế hệ con
cháu [2],[17],[18].
1.1.2.3. Các yếu tố khác
* Tuổi: ở cả hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40,
phần lớn UTP được chẩn đoán ở tuổi 35 -75 mà đỉnh cao ở lứa tuổi 55- 65,
đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao.
* Bệnh lý mãn tính ở phổi như các nốt vơi hóa, các sẹo cũ, tổn thương
lao, các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
* Gen: những bất thường di truyền học trong ung thư phổi rất đa dạng.
Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP, nổi
bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53 bị biến đổi ở 60% bệnh
nhân UTPKPTBN. Ngồi ra cịn rất nhiều các biến đổi khác như gen Kras,
EGFR, Her2/neu... Đột biến T790M hay gặp ở typ UTBM tuyến của phổi.
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

1.2.1. Triệu chứng lâm sàng:
Nhiều nghiên cứu đã đưa ra triệu chứng của bệnh UTP gồm nhóm biểu
hiện bệnh tại chỗ, nhóm biểu hiện bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng, nhóm hội
chứng cận u, triệu chứng di căn[19],[20].


14

1.2.1.1. Những biểu hiện của bệnh ở tại chỗ

* Ho là triệu chứng hay gặp (> 50% số bệnh nhân). Ho trong UTP có
liên quan đến nhiều yếu tố như khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di
căn nhu mô và tràn dịch màng phổi. Ho ra máu với nhiều mức độ khác nhau
nhưng thường có đặc điểm khạc đờm có lẫn vệt máu diễn biến dai dẳng.
* Đau ngực là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạn rất
sớm mà khơng có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
* Khó thở do nhiều nguyên nhân, có thể do khối u, bệnh phổi tắc nghẽn
mạn tính kèm theo, tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm bạch mạch lan rộng,
tràn dịch màng tim, viêm phổi...
* Thở khò khè là triệu chứng của bệnh ở đường hơ hấp chính, đặc biệt ở
phế quản gốc.
* Viêm phổi trong UTP thường do tắc nghẽn hoặc bội nhiễm. Tuy nhiên,
các triệu chứng của viêm phổi thường khơng điển hình. Chụp X quang đánh
giá có thể phát hiện tổn thương viêm.
1.2.1.2. Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ, tại vùng.
* Khàn tiếng do tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt
dây thanh âm trái. Do dây thần kinh quặt ngược trái chạy dưới cung động
mạch chủ nên thường dễ bị tổn thương bởi khối u nguyên phát hoặc hạch ở
cửa sổ chủ - phổi.
* Liệt dây thần kinh hoành. Dây thần kinh hoành đi dọc hai bên màng
ngoài tim và dễ bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u nguyên phát hoặc
khối hạch lớn.
* Nấc là do tổn thương thần kinh hồnh và/hoặc dây thần kinh phế vị.
* Nuốt khó có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do
tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.
* Thở rít là do tổn thương trong lịng khí quản. Ngun nhân chủ yếu là
do khối u xâm lấn vào khí quản hoặc do liệt dây thanh hai bên (ít gặp).
* Hội chứng tĩnh mạch chủ trên với biểu hiện như phù cổ mặt hoặc phù
áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch

15

cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ
và ngực giãn. Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn
đến các triệu chứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong.
* Tràn dịch màng phổi. Có khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch
màng phổi tại thời điểm chẩn đoán. Hầu hết các trường hợp tràn dịch cuối
cùng được xác định là ác tính nhưng có khoảng một nửa ban đầu xét nghiệm
tế bào học âm tính.
* Tràn dịch màng tim chiếm 5-10%. Biểu hiện đầu tiên bằng triệu chứng
khó thở nhất là khi nằm, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương
ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.
* Hội chứng Pancoast – Tobias có các biểu hiện như đau vai và cánh tay
cùng bên với dị cảm vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1)
do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay xâm lấn
xương sườn I.
* Hội chứng Claude - Bernard – Horner biểu hiện bằng các dấu hiệu như
sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ. Nguyên nhân là do khối u ở
đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
* Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u ra nhu mô phổi. Sự lan tỏa này biểu hiện
bằng triệu chứng khó thở và ho. Tình trạng thiếu oxy tăng dần theo mức độ xâm
nhập lan rộng của khối u vào nhu mô phổi xung quanh u.
1.2.1.3. Các hội chứng cận u
* Các hội chứng nội tiết như hội chứng tiết hormon chống bài niệu
không phù hợp ADH, hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, hội chứng do
tăng sản sinh βHCG, tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin,
serotonin.
* Các hội chứng thần kinh như hội chứng Lambert - Eaton, bệnh thần
kinh cảm giác bán cấp tính.

* Hội chứng Pierre Marie biểu hiện bằng dấu hiệu to đầu chi, đau nhức
phì đại xương khớp.
* Các hội chứng cận u biểu hiện ở da với các triệu chứng như viêm cơ
da, dày lớp gai, chai hoặc đa sừng hố ở lịng bàn tay và gót chân.


16

1.2.1.4. Các triệu chứng di căn: UTBMTBV có thể di căn tới bất kì vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.
1.2.1.5. Các triệu chứng toàn thân: chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ
biến, thiếu máu, sốt.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Chẩn đốn hình ảnh
* Chụp Xquang ngực thường thẳng - nghiêng (X-quang phổi chuẩn) xác
định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u và hạch), các hình ảnh
xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí, trên
phim nghiêng có thể thấy hạch to trung thất, qua đó giúp cho chẩn đốn và
đánh giá khả năng phẫu thuật. Phim Xquang thường cho phép phát hiện khối
u có kích thước ≥ 2cm [21].
* Chụp C.T Scanner lồng ngực:
- Đối với khối u nguyên phát có thể phát hiện được những khối u có kích
thước < 1cm (nhưng không thấy được những tổn thương < 0,5cm), những tổn
thương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hồnh khơng thấy được trên phim
Xquang thường, đánh giá mức độ lan rộng của khối u và tình trạng hạch với độ
nhạy khoảng 51-95% [22].
- Đối với hạch: hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim C.T
Scanner được coi là hạch bất thường, 90% các hạch trung thất > 2cm đường
kính là các hạch di căn[22],[23].
* Chụp MRI: thăm khám đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi,

trên cơ hoành,màng tim mạch máu lớn và thành ngực, các khối u cạnh cột
sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ
xương, xác định đánh giá giai đoạn UTP. Nó cho thấy những u có kích thước
< 0.5 cm và nhiều ổ tổn thương cùng lúc [24].
* Chụp PET-CT có giá trị trong đánh giá giai đoạn, hiệu quả điều trị,
theo dõi tái phát di căn những bệnh nhân UTPKPTBN..Ngày nay người ta
phối hợp PET-CT làm tăng hiệu quả trong việc phát hiện và định vị tổn
thương[25].


17

* Chụp SPECT là phương pháp xạ hình khối u với Tc 99m-MIBI, xạ hình
xương nhằm mục đích xác định các tổn thương di căn xương toàn thân.
* Siêu âm nhằm phát hiện tổn thương di căn gan, hạch ổ bụng.
* Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não được chỉ định với những bệnh
nhân UTP giai đoạn di căn.
1.2.2.2. Nội soi phế quản
Là phương pháp đơn giản rẻ tiền cho phép quan sát tổn thương trong
lòng phế quản hoặc đè ép từ ngồi vào qua đó lấy bệnh phẩm để chẩn đốn tế
bào học hoặc mơ bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội
soi phế quản ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung
tâm và vùng giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
Nội soi phế quản đóng vai trị hỗ trợ chẩn đoán và đánh giá giai đoạn bệnh.
1.2.2.3. Soi trung thất
Giúp sinh thiết chẩn đoán và đánh giá khả năng vết hạch trong phẫu
thuật. Bệnh nhân có hạch N2 trên phim chụp CT-Scanner lồng ngực đều có
chỉ định soi trung thất. Với khối u lớn ở 1/3 trong của phổi nhất là UTBM
tuyến hoặc typ tế bào sáng thấy rằng trên 60% trường hợp có di căn hạch N2
khi soi trung thất nhưng trên phim chụp CT-Scanner lồng ngực không phát

hiện hạch.
1.2.2.4. Tế bào học
Là phương pháp đơn giản, rẻ tiền, dễ thực hiện định hướng cho chẩn
đoán. Bệnh phẩm tế bào học lấy qua nội soi phế quản như dịch rửa phế quản,
chải phế quản hoặc chọc hút xuyên phế quản dưới hướng dẫn của siêu âm
hoặc xét nghiệm dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch màng bụng, dịch não
tủy hoăc chọc hút bằng kim nhỏ tại các vị trí như hạch, mơ mềm, các tổn
thương di căn... và đờm[3],[6].
1.2.2.5. Mô bệnh học
* Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn xác định và phân loại
mơ học UTPKTBN. Bệnh phẩm là mảnh sinh thiết qua nội soi phế quản hoặc


18

dưới hướng dẫn của siêu âm nội phế quản hoặc sinh thiết lõi kim u hoặc dưới
hướng dẫn của siêu âm hoặc chụp CT-Scanner hoặc phẫu thuật mở hoặc đúc
khối tế bào (Cell Block) bệnh phẩm là dịch màng phổi, dịch màng tim.
* Hình thái mơ học trong UTPKTBN theo phân loại của WHO năm
2015. Phân loại mô bệnh học UTP 2015 có nhiều thay đổi so với phân loại
năm 2004. Những thay đổi đáng chú ý nhất là sử dụng hóa mơ miễn dịch trong
phân loại, chú trọng các xét nghiệm sinh học phân tử, phân loại mới dành cho
các mảnh sinh thiết nhỏ tương tự đề xuất năm 2011 của Hội Phẫu thuật lồng
ngực Mỹ và Hội Hô hấp Châu Âu [14]. Phân loại ung thư biểu mô vảy gồm các
dưới nhóm như UTBMV sừng hóa, UTBM vảy khơng sừng hóa, UTBM vảy
dạng tế bào đáy, UTBM vảy tại chỗ. Với typ UTBM vảy khơng sừng hóa và
UTBM vảy tế bào đáy phải được xác định bằng hóa mơ miễn dịch.

Hình 1.1. UTBM vảy sừng hóa[26]

Hình 1.2. UTBM vảy
khơng sừng hóa [26]

* Các marker hóa mơ miễn dịch: được sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán,
tiên lượng hay dự báo đáp ứng với điều trị UTP tế bào vảy. Tỷ lệ biểu hiện
CK 5/6 ở UTBM vảy lên tới 80% cao hơn hẳn so với UTBM tuyến. Phần lớn
các UTBM vảy bộc lộ keratin trọng lượng phân tử cao (34βE12), keratin nội
tế bào và CEA. Một số trường hợp bộc lộ Keratin trọng lượng phân tử thấp
(35βH11) và ít trường hợp bộc lộ Thyroid transcription factor-1(TTF-1) hoặc


19

Cytokeratin 7 (CK7). Một số nghiên cứu cho thấy độ nhạy của UTBM vảy
với p63 rất cao, với trên 95% mơ u dương tính với kháng thể anti-p63.
1.2.2.6. Xét nghiệm sinh học phân tử:
* Được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm mô hoặc tế bào học và bệnh phẩm
huyết tương để phát hiện các đột biến gen EGFR mắc phải hay thứ phát sau
khi được điều trị các thuốc kháng tyrosine kinase (TKIs) trong đó quan trọng
nhất là đột biến T790M tại exon 20 của gen EGFR. Trong một số trường hợp
mẫu mô hay tế bào không đủ số lượng tế bào để chẩn đốn sinh học phân tử
có thể dùng mẫu huyết tương để chẩn đoán đột biến EGFR.
* Các xét nghiệm sinh học phân tử gồm có chẩn đoán đột biến gen
EGFR, chẩn đoán các biểu hiện tái sắp xếp gen ALK, ROSI (nhuộm lai ghép
gen tại chỗ FISH và kỹ thuật hóa mơ miễn dịch), chẩn đốn các điểm kiếm
soát miễn dịch PD-1/PD-L1để điều trị miễn dịch (Sử dụng hóa mơ miễn dịch
với các dấu ấn sinh học đặc hiệu) và chẩn đoán các đột biến gen khác: BRAF
V600E, HER-2, MET, PIK3CA, KRAS.
* Gen ADN MLH1 được tác giả Shih và cộng sự chứng minh nhạy cảm
với loại mô học tế bào vảy. Sự khuếch đại Gen SOX2 gặp trong nhiều loại UT

nhưng tỷ lệ này đặc biệt cao trong UTPTBV(58,6%). Các gen ức chế khối u
p53 là một thành phần trong con đường sinh ung thư. Đột biến p53 được tìm
thấy trong 50%-53% tất cả các bệnh ung thư. Riêng đối với UTP, đột biến này
được phát hiện ở 90% UTPTBN và 50% ở UTPKTBN. Một số tác giả đã so
sánh mức độ phổ biến của đột biến p53 giữa 2 nhóm UTBM vảy và UTBM
tuyến cho kết quả nghiêng về nhóm UTBM vảy.
1.2.2.7. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm chất chỉ điểm u như SCC, Cyfra 21-1, CEA có giá trị gợi ý
chẩn đốn, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.
- Xét nghiệm đánh giá tình trạng tồn thân như cơng thức máu, sinh hóa


20

máu, thăm dị chức năng hơ hấp, tim mạch... cần thiết cho quá trình điều trị.
- Chất chỉ điểm u giúp chẩn đoán phân biệt di căn phổi: CA 125,CA15.3,
CA 19-9, PSA...
1.3. Chẩn đoán

1.3.1. Chẩn đoán xác định
Để chẩn đoán xác định, phải dựa trên dấu hiệu lâm sàng gợi ý, kết hợp
chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT-Scanner ngực, nội soi phế quản, tế bào
học và mô bệnh học. Trong đó mơ bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác
định UTPKTBN.
1.3.2. Chẩn đoán phân biệt
1.3.2.1. Viêm phổi thùy:
Bệnh thường xảy ra đột ngột ở người trẻ tuổi bắt đầu bằng cơn rét run sau
đó sốt hiện sốt cao 39-40 oC kèm theo đau ngực. Hội chứng nhiễm khuẩn rõ như
môi khô, lưỡi bẩn, số lượng bạch cầu tăng cao. Ở người già và người nghiện
rượu triệu chứng không rầm rộ có thể gặp lú lẫn. Ho có đờm đặc màu gỉ sắt. Cấy

máu có thể thấy vi khuẩn. Chụp xquang phổi thấy đám mờ ở một thùy phổi hay
một phân thùy phổi hình tam giác đáy quay ra ngồi, đỉnh quay vào trong. Chụp
CT-Scanner lồng ngực có hội chứng lấp đầy phế nang, có hình phế quản hơi.
1.3.2.2. Lao phổi:
Có khoảng 20% trường hợp ung thư phế quản chẩn đoán nhầm là lao
phổi trong những tháng đầu. Đặc điểm tổn thương của lao phổi thường gặp là
ho khạc đờm kéo dài, có thể ho ra máu, sốt nhẹ về chiều, xquang phổi thấy
tổn thương nghi lao như hình ảnh thâm nhiễm, nốt, hang, xơ. Soi và cấy đờm
có vi khuẩn lao.
1.3.2.3. Các khối u lành của phổi: u sụn, u xơ, u loạn sản phôi.
1.3.2.4. Ung thư di căn phổi:
Là ung thư từ bộ phận khác di căn đến phổi hay gặp như dạ dày, gan, vú,


21

cơ quan sinh dục. Ung thư di căn phổi có thể ở trung tâm hay ngoại vi tùy theo
vị trí và giai đoạn. Triệu chứng lâm sàng giống ung thư ngun phát nhưng chụp
xquang ngực có hình ảnh thả bóng đó là những hình trịn, mờ đều, bờ nét có khi
ở cả 2 phổi.
1.3.3. Chẩn đoán giai đoạn
1.3.3.1. Phân loại TNM theo AJCC năm 2017
Sử dụng phân loại giai đoạn lâm sàng theo TNM8 do AJCC 2017 xây
dựng [3],[14],[27].
T: Khối u ngun phát
T0: khơng có u ngun phát.
Tx: khơng xác định được u nguyên phát hoặc có tế bào ung thư trong dịch
tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội
soi phế quản.
Tis: ung thư tại chỗ.

T1: đường kính lớn nhất của u ≤ 3cm được bao quanh bởi nhu mô phổi
hoặc lá tạng mành phổi, không xâm lấn thùy trên cuống phổi trên nội soi
phế quản.
+
T1a: kích thước khối u ≤ 1 cm.
+
T1b: 1 cm < khối u ≤ 2 cm.
+
T1c: 2 cm < khối u ≤ 3 cm.
T2: kích thước u 3cm < khối u ≤ 5cm hoặc khối u có bất kỳ một trong các
dấu hiệu sau: xâm lấn vào lá tạng màng phổi, xâm lấn phế quản gốc cách
carina xa hơn 2 cm, xẹp/viêm phổi thùy nhưng không hết toàn bộ phổi.
+
T2a: 3 cm < khối u ≤ 4 cm.
+
T2b: 4 cm < khối u ≤ 5 cm.
T3: khối u có kích thước 5 cm < khối u ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào
thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài
tim; hoặc u xâm lấn phế quản gốc cách carina < 2 cm; hoặc xẹp phổi/viêm
phổi tắc nghẽn toàn bộ một bên phổi; hoặc nốt di căn cùng thùy phổi.
T4: kích thước u > 7 cm hoặc bất kỳ kích thước nào xâm lấn vào tim,


22

mạch máu lớn, khí quản, dây thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản,
thân đốt sống, carina, hoặc nốt di căn khác thùy cùng bên phổi.
N: hạch khu vực
N0: không di căn hạch vùng
N1: Di căn hạch quanh phế quản, hạch rốn phổi, trong phổi cùng bên kể cả

do xâm lấn trực tiếp.
N2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina.
N3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch thượng đòn
hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: di căn xa
M0: khơng có di căn xa.
M1a: di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi.
M1b: di căn ngồi lồng ngực đơn ổ một vị trí
M1c: di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ một hoặc nhiều vị trí
Bảng 1.1. Phân giai đoạn bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ
Kích thước u và di căn xa

T1

T2
T3
T4

M

T1( ≤ 3 cm)
≤ 1cm
1 < U≤ 2 cm
2 < U ≤ 3 cm
T2(3-5cm)
3 < u ≤ 4 cm
4 < u ≤ 5 cm
T2 xâm lấn
5 T3 xâm lấn

nốt di căn cùng thùy
U > 7 cm
Xâm lấn
Di căn khác thùy
Khơng có di căn xa
M1a: Thùy phổi đối bên,
TDMP, nốt MP
Di căn ngồi lồng ngực
đơn ổ, 1 vị trí

N0

Di căn hạch vùng
N1
N2

N3

T1a
T1b
T1c

IA1
IA2
IA3

IIB
IIB
IIB

IIIA
IIIA
IIIA

IIIB
IIIB
IIIB

T2a
T2b

IB
IIA

IIB
IIB

IIIA
IIIA

IIIB
IIIB

IIB
IIB
IIB
IIIA
IIIA
IIIA

IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA
IIIA

IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB
IIIB

IIIC
IIIC
IIIC
IIIC
IIIC
IIIC

M1a

IVA

IVA

IVA

IVA

M1b

IVA

IVA

IVA

IVA

M0


23

Di căn ngồi lồng ngực
M1c
đơn ổ/đa ổ nhiều vị trí

IVB

IVB

IVB

IVB

1.3.4.Những thay đổi trong phân loại TNM 2017(ấn bản lần thứ 8)
So phân loại TNM7 của AJCC 2010, sự thay đổi của phiên bản TNM 8

của AJCC 2017 gồm có thay đổi về sự xâm lấn rộng của khối u như kích
thước u, xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn, xâm lấn vào phế quản gốc, xâm
lấn màng phổi trung thất, xâm lấn cơ hoành, thay đổi về đánh giá di căn đó là
có thêm di căn ngồi lồng ngực và thay đổi về đánh giá giai đoạn. Khơng có
sự thay đổi về phân loại giai đoạn hạch [4],[27].
1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.4.1. Nguyên tắc điều trị
Cá thể hóa theo từng bệnh nhân do đó cân nhắc các yếu tố như thể mô
bệnh học, sinh học phân tử, giai đoạn bệnh, diễn biến sau khi đã điều trị trước
đó, thể trạng bệnh nhân, tuổi, bệnh lý kết hợp, hoàn cảnh kinh tế xã hội,
nguyện vọng của bệnh nhân, điều kiện trang thiết bị y tế, nguồn lực của cơ sở
y tế, trình độ của cán bộ y tế…
1.4.2. Mục đích điều trị: Phụ thuộc vào giai đoạn bệnh
1.4.2.1. Điều trị triệt căn chỉ định giai đoạn I, II, IIIA.
1.4.2.2. Điều trị giảm nhẹ chỉ định giai đoạn IIIB, IVA, IVB.
1.4.3. Điều trị cụ thể ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.4.3.1. Giai đoạn khư trú:
* Tổn thương khư trú tại chỗ tại vùng gồm giai đoạn I và II.Phẫu thuật
và xạ trị là phương pháp cơ bản.Vai trị của hóa chất bổ trợ cịn khiêm tốn.
* Phẫu thuật triệt để phải đạt yêu cầu như diện cắt âm tính, lấy đi từ 1620 hạch thuộc ít nhất 3 nhóm hạch (2 hạch từ trung thất cùng bên và đối bên)
và rửa màng phổi cùng bên, đôi khi phải cắt 2 thùy phổi kế cận hoặc cắt một


24

bên phổi. Nguy cơ tử vong vào khoảng 3% sau phẫu thuật cắt thùy và 7% sau
cắt một bên phổi.
* Hóa trị tân bổ trợ nhằm mục đích tiêu diệt vi di căn đã có và giảm kích
thước tổn thương tạo thuận lợi cho phẫu thuật tiếp theo. Đây là lựa chọn tiêu

chuẩn cho giai đoạn IIIA, với các giai đoạn I, II thì vai trị khơng rõ ràng.
* Hóa trị bổ trợ chỉ định cho giai đoạn từ IB trở lên và thường thực hiện
4 chu kỳ với phác đồ phối hợp thuốc có cisplatin/carboplatin nhưng ưu tiên
lựa chọn cisplatin.
* Xạ trị bổ trợ thường thực hiện sau phẫu thuật, chỉ định cho những đối
tượng có nguy cơ tái phát tại chỗ tại vùng như có xâm lấn trung thất, di căn
nhiều hạch hay nhiều nhóm hạch, xâm lấn phá vỡ vỏ bao hạch, hạch di căn có
kích thước lớn, bờ diện cắt xâm lấn đại thể, bờ diện cắt cịn tế bào ung thư.
Nếu có cả hóa và xạ trị thì xạ trị thường thực hiện sau hóa trị. Các trường hợp
khác chưa xác định rõ lợi ích.
* Xạ trị triệt căn chỉ định cho những trường hợp tổn thương khư trú
nhưng không thể phẫu thuật triệt căn hoặc người bệnh mắc các bệnh phối hợp,
tuổi cao không thể gây mê kéo dài.
1.4.3.2. Giai đoạn tiên triển tại chỗ (IIIA, IIIB): Điều trị cá thể hóa.
* Xạ trị đơn thuần nhằm kiểm soát tại chỗ nhưng kết quả thường kém và
tỷ lệ sống thấp. Hiện nay áp dụng phương pháp xạ trị tăng phân liều có cải
thiện kết quả sống cịn.
* Phối hợp hóa xạ trị đồng thời là điều trị chuẩn cho UTPKTBN giai
đoạn III không phẫu thuật được có chỉ số ECOG 0-1 và cân nặng tại thời điểm
điều trị không bị giảm hơn 5% trọng lượng cơ thể khi bình thường. Xạ trị
thường phối hợp với nhóm Platin hoặc bộ đơi có platin phối hợp với các
thuốc thế hệ III như Taxan, vinorelbin…Thuốc nhắm trúng đích chưa xác
định được rõ vai trị. Mục đích của việc phối hợp điều trị này nhằm giảm tỷ
lệ tiến triển tại chỗ, tại vùng nhưng làm tăng nguy cơ độc tính như viêm thực
quản, viêm phổi.
1.4.3.3. Giai đoạn tiến triển (Tái phát, di căn)


25

Mục đích điều trị là giảm thiểu triệu chứng liên quan, cải thiện chất
lượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống thêm. Phương pháp điều trị toàn thân
là chủ yếu gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúng
đích, điều trị miễn dịch. Các phương pháp điều trị tại chỗ cân nhắc trong từng
trường hợp.
1.4.3.4. Sự khác biệt trong điều trị ung thư phổi tế bào vảy
UTBM tế bào vảy là dạng mô học phổ biến thứ 2 trong UTP, chiếm khoảng
25% - 30% chiếm ưu thế ở nam giới. Về nguyên nhân và yếu tố nguy cơ và triệu
chứng lâm sàng, điều trị UTP tế bào vảy ở giai đoạn I-III giống như những
trường hợp UTP không tế bào nhỏ. Ở giai đoạn IV có một số điểm khác.
Nhiều thử nghiệm lâm sàng gần đây đã chứng minh mô học là một yếu
tố quan trọng đối với việc cá thể hóa điều trị. Một số tác nhân điều trị mới
không mang lại hiệu quả điều trị trên nhóm UTBM tế bào vảy, ví dụ như:
bevacizumab, pemetrexed hay các thuốc ức chế EGFR. Chính vì vậy, kết quả
điều trị UTBM tế bào vảy rất khiêm tốn [28]. Hóa trị liệu kết hợp nhóm platin
với 1 thuốc thuộc thế hệ thứ 3 vẫn là điều trị chuẩn mực cho nhóm bệnh nhân
này. Theo hướng dẫn điều trị của Mạng lưới Ung thư quốc gia Hoa
Kỳ(NCCN), phác đồ gemcitabine/cisplatin là lựa chọn hàng đầu trong điều trị
bước một UTP tế bào vảy [29]. Ngoài ra, phác đồ hóa trị bộ đơi có platin như
carboplatin/paclitaxel, cisplatin/vinorelbine cũng được sử dụng trong điều trị.
Sự ra đời của thuốc nhắm trúng đích là một bước đột phá lớn trong lĩnh
vực điều trị nội khoa ung thư nói chung cũng như UTP nói riêng. Hiệu quả
trong điều trị của phương pháp này không chỉ là tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
thêm mà cịn đến từ việc giảm độc tính so với điều trị hóa trị truyền thống.
Tuy vậy, hầu hết các đích mà nhóm các thuốc trên hướng tới đều biểu hiện rất
hạn chế trong nhóm UTBM vảy [30],[32], và cho đến nay, chưa có một thuốc
điều trị nhắm trúng đích nào được chấp thuận đưa vào điều trị bước một
UTPTBV giai đoạn tiến triển và di căn. Đây chính là điểm khác biệt lớn nhất,