Nhóm Penicillin

17
1. NHOÙM PENICILLIN
18
1.2. ĐẠI CƯƠNG
1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)
1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng.
1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp.
19
DANH PHÁP
Danh pháp IUPAC
Amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R-amino-6-dimethyl-3,3-
oxo-7-thia-4-aza-1-bicyclo [3.2.0]-heptan carboxylic.
Danh pháp thông dụng
Penicillin như là những amid của acid 6-amino
penicillanic (6- APA).
20
2.2. ĐIỀU CHẾ
2.2.1. Phương pháp sinh học
 Từ nấm Penicillium notatum.
9 Penicillin G,
9 Penicillin V
 Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X
hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những
chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với
chủng cổ điển.
21
2.2. ĐIỀU CHẾ
2.2.2. Phương pháp bán tổng hợp
Từ 1950: BTH kháng được β lactamase, phổ rộng hơn.
22
 Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:

1. Giai đoạn tạo 6-APA:
 Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase
 Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của
dimethyl-diclorosilan (CH
3
)
2
SiCl
2
ở -40
o
C, tiếp
theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40
o
C và thủy
giải nhanh ở 0
o
C.
2. Giai đoạn acyl hóa 6-APA
acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện
của triethylamin
23
N
S
COOH
H
HN
O
O
R

H
H
1
2
3
4
5
6
7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
1
2
3
4
5
6
7
6-aminopenicillinic acid
B-condition = 1. Me
2

SiCl
2
2. n-Bu-OH, -40
o
C
3. H
2
O, 0
o
C
A- condition
B-condition
A-condition = Aclylase
N
S
COOH
H
HN
O
O
R
1
H
H
1
2
3
4
5
6

7
Penicillin
N
S
COOH
H
H
2
N
O
H
H
1
2
3
4
5
6
7
6-aminopenicillinic acid
R'COCl
,
Et
3
N
24
Tính chất hóa học
Tính acid
 Tạo muối natri và kali
Tan trong nước, pha tiêm

 Tạo muối với các amin:
 Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,
 Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,
 Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.
 Tạo thành những este, tiền chất của PNC có khả
năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo.
25
Tính chất hóa học
Tính không bền của vòng beta lactam
N
S
O
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
OH
N
S
NH
CH
3
COOH
H
CH

3
CR
O
O
O
H
HN
S
C
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
O
O
-
CO
2
NHCR
O
CH
2
CH
3
H

COOH
CH
3
S
HN
Acid peniciloiic acid penilloic
 pH ≥ 8: Ỉ mở vòng lactam tạo thành acid penicilloic,
tiếp tục quá trình decarboxyl để tạo acid penilloic.
26
Tính chất hóa học
 pH kiềm: + vết kim loại (Zn
2
+, Cd
2
+, Hg
2+
, Pb
2+
…):
Ỉ bò phân hủy thành carbinolamin không bền Ỉ acid
penicilloic Ỉ D-penicillamin và acid penaldic Ỉ
decarboxyl hóa acid penaldic thành penicillo-aldehyd.
HOOC
Hg
H
CH
CH
3
COOH
CH

3
S
HN
RCNH
Cl Cl
OH
H
CH
3
COOH
CH
3
S
HN
Hg Cl
CH
NHCR
CH
HOOC
OH
C
C
COOH
CH
3
NH
2
H
SH
CH

3
+
RCONHCH COOH
CHO
-
CO
2
RCONHCH
2
CHO
D-penicillamin
acid penaldic
penicillo-aldehyd
27
Tính chất hóa học
 Sự alcol phân và amino phân:
Với sự xúc tác của Cu
2+
, Zn
2+
, Sn
2+
… các tác nhân
ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH
2
OH) phân hủy PNC
thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo
phức với Fe
+++
(đỏ) hoặc với Cu

++
(xanh ngọc).
N
S
O
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
N
S
CO
NH
CH
3
COOH
H
CH
3
CR
O
D
D
28
Tính chất hóa học

 Sự phân hủy trong môi trường acid:
H
+
kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin,
tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc
oxazolic của acid penicillenic. Cuối cùng, nếu môi
trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic.
º
Vòng β-lactam có thể bò mở bởi β-lactamase tiết ra từ
vi khuẩn
29
Tính chất hóa học
N
S
O
CH
3
COOH
CH
3
N
C
O
H
H
R
7
6
5
4

3
2
1
CH
N
CR
O
C
CH
3
COOH
CH
3
C
HS
N
H
O
H
7
6
5
4
3
2
1
CC
N
CR
O

C
O
H
H
N
S
C
CH
3
COOH
CH
3
H
H
H
H
CH
3
COOH
CH
3
C
S
N
H
O
C
O
RC
N

CH C
N
N
C
S
COOH
R
HOOC
H
Acid penicillenic
acid
penillic
7
6
5
4
3
2
1
7
6
5
4
3
2
1
6
7
1
2

3
4
5
Sự phân hủy trong môi trường acid
30
ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN
 Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc,
 Tai biến chủ yếu do dò ứng,
 Dò ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay;
 Dò ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho
người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất
ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ)
 Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi
và trụy tim mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở.