DE CUONG CHUYEN KHOA II chỉnh 7

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

Chuyên ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
Mã số: 62722501

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
Hướng dẫn 1: PGS.TS. NGUYỄN HÀ THANH
Hướng dẫn 2: TS. VŨ ĐỨC BÌNH

HÀ NỘI – 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BC:
BN:

Bạch cầu
Bệnh nhân

BOĐ:
CLS:

Bệnh ổn định
Cận lâm

DLBCL:

Diffuse large B-Cell lymphoma (U Lympho

ĐƯHT:
ĐƯMP:
GTBG:
HC:

HGB:
IL:
LS:
MBH:
NST:
TB:
TBG:
TC:
ULAKH:

không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Ghép tế bào gốc
Hồng cầu
Hemoglobin
Interleukin
Lâm sàng
Mô bệnh học
Nhiễm sắc thể
Tế bào
Tế bào gốc
Tiểu cầu
U lympho ác tính khơng Hodgkin


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. U LYMHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN....................................3

1.1.1. Định nghĩa.....................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ............................................................................................3
1.1.3. Ngun nhân và cơ chế bệnh sinh...............................................3
1.1.4. Lâm sàng ULAKH........................................................................4
1.1.5. Cận lâm sàng ULAKH.................................................................5
1.1.6. Chẩn đoán...................................................................................14
1.1.7. Yếu tố tiên lượng........................................................................16
1.1.8. Điều trị ULAKH.........................................................................18
1.1.9. Điều trị ULAKH tái phát...........................................................19
1.1.10.

Đánh giá đáp ứng điều trị.......................................................24

1.2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN
TỎA TẠI VIỆT NAM................................................................................26
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................28
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..........................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.......................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.....................................................................28
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:...................................................................28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:...................................................................29
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.............................................................29


2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu..............................................................29
2.3.2. Các bước nghiên cứu..................................................................30
2.4. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH.......................................................40
2.4.1. Cách mơ tả kết quả.....................................................................40
2.4.2. So sánh các kết quả....................................................................40

2.4.3. Thời gian sống thêm...................................................................40
2.5. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU.............................40
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................................42
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng....................................................42
3.1.1. Tuổi và giới..................................................................................42
3.1.2. Đặc điểm tổn thương..................................................................43
3.1.3. Giai đoạn bệnh............................................................................46
3.1.4. Thời gian tái phát.......................................................................47
3.1.5. Triệu chứng toàn thân................Error! Bookmark not defined.
3.1.6. Tuỷ đồ...........................................Error! Bookmark not defined.
3.2. Kết quả điều trị..................................Error! Bookmark not defined.
3.2.1. Đáp ứng với điều trị...................Error! Bookmark not defined.
3.2.2. Các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị..................................56
3.2.3. Tác dụng không mong muốn.....Error! Bookmark not defined.
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................65
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................65


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WK.............................................................6
Bảng 1.2. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008.........................................7
Bảng 1.3. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor........................................................10
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp.............8
Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao...........15
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG.................................30
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor.......................................................31
Bảng 2.3: Phân lọa ULAKH theo WF và WHO 2008. .Error! Bookmark not
defined.
Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI..........Error! Bookmark not defined.
Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006....35

Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng..............................37
Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu.............................................38
Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên Gan và Thận...............................................38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễn
biến phức tạp do tăng sinh ác tính dịng lympho. Bệnh khởi phát và tiến triển
chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH cịn khởi phát ở ngồi
hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn...
[1], [2], [3]. Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,
luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu. Theo báo cáo của tổ chức nghiên
cứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắc
ULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1], [4].
ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, bao
gồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh. Thể diễn tiến nhanh bao gồm
u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse large B cell lymphoma), u
lympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T-Cell Lymphoma ) và u
lympho tế bào vỏ ( MCL-Mantle Cell lymphoma). Trong các thể diễn tiến
nhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩn
đoán ở người lớn. Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trị
bằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân
sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [5], [6].
Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị. Tuy vậy,
có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu. Tái phát
thường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đốn
hình ảnh thường qui. Chẩn đốn xác định bệnh nhân tái phát cần phải khám
lâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đốn hình ảnh như siêu âm, chụp

cắt lớp phát xạ (PET/CT - positrron emission tomography/computed
tomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [7],
[8], [9], [10], [11], [12].


2

Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời gian
sống thêm ngắn. Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang là
một thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3]. Ngày
nay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh
nhân DLBCL tái phát lần đầu [5]. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân
tái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạng
kém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trị
với thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [13]. Do
đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tác
dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ. Một số hóa chất và phác
đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặc
tái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP... có hoặc khơng kết hợp thêm với
Ritubximab [13], [14], [15], [16]. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u
lympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân u lympho tế bào B
lớn lan toả tái phát.
2. Đánh giá kết quả điều trị u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát tại viện
Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U LYMHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN
1.1.1. Định nghĩa
ULAKH là một nhóm bệnh lý ác tính của tổ chức lympho, có thể tại
hạch hoặc ngồi hạch như gan, phổi, tủy xương... [1].
1.1.2. Dịch tễ
Trên thế giới năm 2012 có khoảng 4,3 triệu người mắc bệnh ULAKH.
Theo số liệu thống kê mới nhất của Viện Ung Thư Quốc Gia Hoa Kỳ NCI
năm 2017, ULAKH là một trong 10 ung thư phổ biến nhất tại Mỹ. Cũng
giống như các ung thư khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan nhiều đến tuổi, giới,
chủng tộc, địa lý…
Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,
chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư. Bệnh gặp ở nam nhiều
hơn nữ. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi
[1], [2], [7], [17], [18].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy
cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1], [2], [5], [13]:
- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),
Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphoma
virus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,
Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…là
các tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH.
- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa
khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren.


4

- Yếu tố gen: Một số dạng ULAKH được tìm thấy có liên quan đến vấn
đề đột biến gen. Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng được
tìm thấy ở NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14
hay một trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3], [19],
[20]
- Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắc
ULAKH cao hơn. BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650
lần [21].
- Mơi trường: Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung
thư… Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene,
Formaldehyde… những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH
tăng cao [18], [22], [23].
1.1.4. Lâm sàng ULAKH
Triệu chứng lâm sàng của ULAKH [1], [2], [5], [24] [25].
Triệu chứng toàn thân (triệu chứng B)
- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:
+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
+ Sốt cao > 38*C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn.
+ Ra mồ hơi về đêm mà khơng tìm được ngun nhân khác.
- Có khoảng 25% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ở
nhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm.
Triệu chứng thực thể
- 60 - 100% bệnh nhân có hạch to, khơng đau gặp trong 60-100% trường
hợp tổn thương thường gặp ở vùng cổ, hố thượng địn, nách, bẹn, có thể gặp
hạch trung thất, hạch ổ bụng.


5

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngồi hạch ngun phát, thậm
chí duy nhất ngồi hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,
da...
- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của
bệnh.
- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và hoặc lách to.
- Ở giai đoạn muộn của bệnh thường xuất hiện thiếu máu, xuất huyết,
chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm
lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp
lịng ruột.
1.1.5. Cận lâm sàng ULAKH
1.1.5.1.

Tế bào học và mô bệnh học

- Hạch đồ: giúp định hướng chẩn đốn trong nhiều trường hợp và định
hướng các thăm dị tiếp theo, tuy nhiên khơng cho phép chẩn đốn chính xác
các thể mô bệnh học của ULAKH.
- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
xác định bệnh. Ở tổ chức hạch lympho, tế bào u lympho có xu hướng phá
hủy cấu trúc hạch. Cịn ở các tổ chức lympho khác, tế bào ác tính thâm nhiễm
giữa những tế bào bình thường, collagen hoặc sợi cơ của mơ bị ảnh hưởng
[15].
Hóa mơ miễn dịch mảnh sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: HMMD là kết
hợp phản ứng miễn dịch và hóa chất để làm rõ các kháng ngun hiện diện
trong mơ. Vì kháng ngun khơng thể quan sát hình thái được nên người ta
phải xác định vị trí của nó trên tế bào bằng các phản ứng miễn dịch và hóa
học. HMMD là một phương pháp nhuộm đặc biệt để giúp chẩn đoán xác định
và chẩn đoán phân biệt. Kỹ thuật này cho phép quan sát được sự hiện diện của
kháng nguyên trên lát cắt mơ nhờ vậy có thể quan sát và đánh giá được hình

6

thái học cũng như kiểu hình miễn dịch trên mơ hay trên tế bào. Kỹ thuật này
có thể áp dụng trên khối nến và quan sát dưới kính hiển vi quang học nên rất
có giá trị trong chẩn đốn. Dựa trên các dấu ấn miễn dịch giúp phân loại
ULAKH tế bào B, T hoặc T/NK [26].
Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của u lympho rất đa dạng và
phức tạp. Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra, đáng chú ý nhất là phân loại
thực hành WF (Working Formulation – 1982) [24], [27].
Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WF
Phân loại

Đặc điểm

WF1
WF2
Độ ác tính thấp WF3

Độ ác tính
trung bình

Độ ác tính
cao

WF4
WF5
WF6
WF7

Thời gian
sống thêm

Loại lympho TB nhỏ
Dạng nang, ưu thế TB nhỏ, có khía
Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có Trên 5 năm
khía và TB lớn
Dạng nang, ưu thế TB lớn
Dạng lan tỏa TB nhỏ có khía
Dạng lan tỏa, hỗn hợp TB lớn nhỏ
Dạng lan tỏa TB lớn có khía và

khơng khía
WF8 Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch
WF9 Nguyên bào lympho
WF10 Tế bào nhỏ khơng khía (Burkitt và

2-5 năm

Dưới 2
năm

khơng Burkitt)
*Năm 1994, phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma
classifition) ra đời, chia u lympho theo dòng tế bào B, T/NK và bệnh u
lympho Hodgkin. Khi so với WF, các nhà nghiên cứu tại Southwest Oncology
Group đã khẳng định phân loại REAL có giá trị trong phân nhóm ULPKH.
Mặt khác, các type sinh học sẽ làm phát triển chiến lược điều trị. Ví dụ, sử

7

dụng các kháng thể đơn dòng như một phương pháp điều trị nhắm đích giúp
cải thiện hiệu quả điều trị.
*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học, miễn dịch
học, những biến đổi về di truyền và cả đặc điểm lâm sàng. U lympho lan tỏa,
tế bào B lớn là nhóm bệnh hay gặp nhất. DLBCL có thể là tiên phát hoặc thứ
phát do chuyển dạng từ các u lympho nguy cơ thấp. Về mặt mô học, hình thái
tế bào u rất đa dạng, lan tỏa, phá vỡ cấu trúc hạch. Thường có kích thước vừa
đến to, tương tự như nguyên tâm bào, bào tương rộng. Bệnh thường biểu hiện
ngoài hạch và kèm hoại tử. Các tế bào này thường dương tính với các marker
dịng lympho B, CD10+, BCL-2, BCLC-6.
BCL2 là một protein chống lại sự chết theo chương trình, bộc lộ ở bào
tương của các tế bào lymphơ nhỏ bình thường và rất nhiều loại tế bào u
lymphô [28]. BCL6 là yếu tố sao chép cần thiết cho sự phát triển của tế bào
B tâm mầm và tế bào T hỗ trợ của nang lymphô [29, 6]. MUM-1/IRF4 là một
yếu tố sao chép nhân được bộc lộ từ giai đoạn muộn của tâm bào đến tương
bào trong q trình biệt hóa tế bào B và tế bào T hoạt động 34, Ki67 là một
kháng nguyên nhân được bộc lộ trong tất cả các pha của chu kỳ tế bào (trừ
pha G0). Phần trăm các tế bào bộc lộ Ki67 phản ánh tỉ lệ tế bào u có hoạt
động phân bào [30], [31].
Các biến thể của DLBCL rất đa dạng, hình thái cũng như các marker bề mặt
cũng có sự thay đổi (Bảng 1.4)
Bảng 1.4. Các biển thể của u lympho tế bào B lớn, lan tỏa.
Loại
U lympho tế bào B
lớn, trung thất
U lympho tế bào B
lớn, mạch máu

U lympho tràn dịch
nguyên phát

Hình thái
Tế bào lớn với bào tương rộng vừa,
có thể có xơ hóa.
Tế bào lớn (tâm bào hoặc nguyên
bào miễn dịch) và tăng sinh mạch
Hình thái giống plasmabast hoặc
nguyên bào miễn dịch.

Miễn dịch
CD30+/CD23+/CD5-/+
CD20-,CD138+
CD30+,CD79a-


8

Ulympho
lymphoblastic

Hình thái giống plasmabast hoặc CD20+, CD38+
nguyên bào miễn dịch và tương bào. CD79a+,
Thường biểu hiện ở miệng và kèm CD43+/nhiễm HIV

*Năm 2008 chẩn đoán được cập nhật lại [32], [33].
Bảng 1.2. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008

Tế bào B

U lympho tiền thân TB B

Tế bào T
U lympho tiền thân TB T

LXM cấp dòng lympho B/U lympho LXM cấp dịng lympho T/U lympho
ngun bào lympho B khơng đặc hiệu nguyên bào lympho T
Chuyển

đoạn

NST

t(9;22) LXM tiền TB lympho T

(q34;q11.2), BCR/ABL, NST t(v; 11q
23); tái sắp xếp MLL, NST t(12;21)
(q13;q22);

TEL/AML1

(ETV6

–

RUNX -1)
Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)
(q31;32) (IL3 –IGH), NST t(1;19)(q
23;

p13.3)

(E2A –

PBX1;

TCF3/PBX1)
Tế bào B trưởng thành

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM kinh lympho/ U lympho TB nhỏ LXM TB lympho lớn có hạt
LXM tiền lympho B

Bệnh lý tăng sinh lympho mạn tính

LXM TB tóc

của TB NK

U lympho lách/ LXN khơng xếp loại

LXM TB NK diễn tiến nhanh

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của Bệnh lý tăng sinh TB lympho T tồn
lách

thân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho dạng lympho – plasmo

U lympho giống với bệnh đậu mùa

Bệnh Waldestrom

gây phổng nước


9

Tế bào B
Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

Tế bào T
U lympho/ LXM TB T người lớn

Đa u tủy tương bào

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểu

U tương bào đơn độc của xương

mũi

U tương bào ngoài xương

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ở

U lympho vùng rìa ngồi hạch của ruột
MALT

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho vùng rìa hạch

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới

U lympho vùng rìa hạch ở trẻ em

da

U lympho dạng nang

U lympho dạng sùi nấm (mycosis

U lympho trung tâm nang ở da

fungoides)

U lympho TB vỏ nang

Hội chứng Serazy

U lympho TBB lớn lan tỏa, khơng đặc Bệnh lý tăng sinh TB lympho T có
hiệu

CD 30 (+) ở da nguyên phát

U lympho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên U lympho TB T ngoại vi không đặc
phát của hệ thần kinh trung ương

hiệu

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên U lympho TB lớn thoái sản đa
phát, kiểu chân

nguyên phát

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB T gamma/delta da

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp nguyên phát
với viêm mạn tính

U lympho TB NK gây độc tế bào

U lympho hạt dạng nang lympho

diễn tiến nhanh hướng biểu bì, da

U lympho TB B lớn trung thất

nguyên phát

U lympho TB B lớn trong mạch máu

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD

U lympho TB B lớn ALK (+)

4+, nguyên phát ở da

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB T ngoại vi không đặc


10

Tế bào B
U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh hiệu ở da

Tế bào T

Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm U lympho TB T nguyên bào miễn
Herpes virus 8 ở người

dịch mạch

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho Burkitt

U lympho TB lớn thối sản, ALK (-)

U lympho TB B, khơng thể xếp loại,
có đặc điểm trung gian giữa U
lympho TB B lớn lan tỏa và U
lympho Burkitt
U lympho TB B, không thể xếp loại,
có đặc điểm trung gian giữa U
lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh
Hodgkin cổ điển
Hiện nay, chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) vẫn là công cụ quan trọng giúp
dự đoán đáp ứng điều trị và phân loại bệnh nhân thành các nhóm với tiên
lượng khác nhau. Tuy nhiên trong thực tế thấy có sự khác nhau về đáp ứng
điều trị cũng như thời gian sống thêm giữa các bệnh nhân trong cùng một
nhóm. Rất nhiều nghiên cứu đã tập trung vào bản chất thực của u, ví dụ như sự
bộc lộ gen hoặc protein và sự đứt gãy nhiễm sắc thể. Ngoài ra, sau khi điều
chỉnh sự ảnh hưởng chồng chéo của các chỉ số tiên lượng quốc tế, người ta thấy
một số dấu ấn có khả năng tiên lượng cho từng cá thể [28], [34].
Sự bộc lộ các gen mang giá trị tiên lượng trong DLBCL độc lập với chỉ
số tiên lượng quốc tế. Các u có đặc trưng giống tế bào B của tâm mầm có tiên
lượng tốt hơn các u đặc trưng giống tế bào B ngoại vi hoạt động [30], [31].


11

Hình : Thời gian sống chung ở nhóm tâm mầm tốt hơn so với không
tâm mầm ( nguồn:Journal of clinical oncology 2011)
Dựa trên những nghiên cứu về sự bộc lộ gen, Hans và cộng sự đã phát triển
thuật toán để phân biệt típ tâm mầm và khơng tâm mầm của DLBCL bằng
phân tích sự bộc lộ của các dấu ấn CD10, BCL6 và MUM1/IRF4 bằng hóa

mơ miễn dịch. Cho đến nay hầu hết các dữ liệu được công bố là trên nhóm
bệnh nhân điều trị bằng liệu pháp chuẩn (sử dụng phác đồ CHOP-like). Trong
nghiên cứu của G.W.van Imhoff và cộng sự [35], [36] mặc dù các bệnh nhân
đều thuộc nhóm nguy cơ xấu, cùng được điều trị phác đồ hóa chất liều cao
liên tiếp hoặc ghép tế bào gốc tự thân ngay từ đầu, nhưng vẫn thấy có sự khác
biệt về thời gian sống thêm giữa nhóm tâm mầm và không tâm mầm [35],
[37].


12

Sơ đồ 1.1. Phân loại tâm mầm và không tâm mầm của DLBCL
1.1.5.2.

Các xét nghiệm khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dịng tế bào máu ngoại vi.
- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l
- LDH (Lactate dehydrogenase) tăng trong khoảng 30% trường hợp, là
yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh.
- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men transaminase.
- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương, nhuộm hóa mơ miễn dịch mảnh sinh
thiết tủy xương giúp phát hiện u lympho thể tủy hoặc u lympho xâm lấn tủy.
- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại ULAKH mà
có chỉ định xét nghiệm hợp lý. Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện những
chuyển đoạn NST như: t(14,18), t(11,14)... và những tổ hợp gen đặc trưng
như BCL2, BCl6, MYC…có vai trị quan trọng trong tiên lượng bệnh giúp
cho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị. Một số nghiên cứu cho thấy các
bệnh nhân có Double Hit ( MYC và BCL2 phản ứng dương tính) và Triple Hit
(MYC, BCL2 và BCL6 phản ứng dương tính) có tiên lượng xấu hơn bệnh

nhân khơng có hoặc chỉ có MYC dương [3], [32], [38].


13

Các thăm dị về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: siêu âm, chụp X
quang, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner giúp phát hiện hạch sâu như hạch
trung thất, hạch ổ bụng, và các vị trí di căn khác mà khám lâm sàng khơng
phát hiện được, qua đó xác định chính xác giai đoạn, theo dõi bệnh tiến triển
cũng như đáp ứng điều trị.
Dựa trên nguyên lý các khối u có nhu cầu sử dụng glucose cao hơn tổ
chức bình thường. Nếu gắn glucose với 18Fluorodeoxyglucose (18F -FDG)
hoặc 11Carbon (11C-Glucose) thì các dược chất phóng xạ này sẽ tập trung tại
các khối u ác tính nhiều hơn tổ chức lành. Chụp cắt lớp ghi hình phóng xạ positron emission tomography (PET) – với các dược chất phóng xạ có khả
năng phát hiện các hạch, vị trí ngoại hạch( bao gồm cả tủy xương) với độ
nhạy 80% và độ đặc hiệu 90%.

Hình ảnh CT ở bệnh nhân chẩn đốn giai đoạn II, chụp PET chẩn
đoán giai đoạn IIIs
( nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)
Gần đây, loại máy kết hợp PET với CT – Scanner, PET-CT tức là ghép
2 loại đầu dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu


14

và các kỹ thuật của máy tính. Bệnh nhân đồng thời vừa được chụp CT vừa
được chụp PET, cho phép ghép chồng hình ảnh của CT và xạ hình (PET) lên
nhau. Sự phối hợp hình ảnh cấu trúc giải phẫu của CT và hình ảnh chức năng
chuyển hố của PET đã tăng độ nhạy, độ đặc hiệu trong chẩn đoán có khả

năng phát hiện các hạch, vị trí ngồi hạch với độ nhạy 80% và độ đặc hiệu
90%. Hiện nay, ở nhiều nước PET/ PET-CT được sử dụng phổ biến trong
chẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị cũng như theo dõi điều trị bệnh lý ác
tính, trong đó có ULAKH [3], [7], [8], [10], [11], [12], [16].

Hình ảnh PET/CT ở bệnh nhân trước và sau điều trị
( nguồn: International Cancer Imaging Society, 2007)
1.1.6. Chẩn đoán
1.1.6.1.

Chẩn đoán xác định

Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên khơng có một tiêu chuẩn chẩn
đoán cụ thể với ULPKH. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn bệnh là mơ bệnh học
hạch hoặc tổ chức u.
1.1.6.2.

Chẩn đoán giai đoạn

Trong ULKH, đánh giá giai đoạn bệnh chỉ có một phần giá trị bởi tiên
lượng bệnh tùy thuộc nhiều hơn vào loại tổ chức học. Rất nhiều xếp loại giai


15

đoạn được đưa ra như: phân loại St. Jude cho u lympho ở trẻ em; Xếp loại của
NCI ( National Cancer Institute) cho u lympho Burkitt; Xếp loại Ann Arbor
sửa đổi bởi Musshoff áp dụng cho u lympho thể MALT….Nhưng hệ thống
xếp loại giai đoạn của Ann Arbor (1971) áp dụng cho cả u lympho Hodgkin
và ULKH vẫn được coi là xếp loại giai đoạn tiêu chuẩn (Bảng 1.3).

Bảng 1.3. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [32]
Giai đoạn
I
Tổn thương một vùng hạch hoặc một vị trí ngồi hạch (IE)
II
Tổn thương hai vùng hạch trở lên trên cùng một phía cơ hồnh.
Có thể bao gồm cả lách (IIS), vị trí ngồi hạch (IIE) hoặc cả hai
(IIES) nhưng vẫn nằm một phía cơ hồnh.
III
Tổn thương nằm hai phía cơ hồnh. Có thể tổn thương ở lách
(IIIS), hoặc vị trí ngồi hạch (IIIE), hoặc cả hai (IIIES)
IV
Tổn thương lan tỏa rải rác nhiều tạng hoặc mơ ngồi hạch (như:
tủy xương, gan, phổi…), có kèm hoặc khơng kèm tổn thương
hạch.
Ngồi ra, tùy theo tình trạng mà phân thành mức độ A hoặc B:
- B là khi có biểu hiện hội chứng “B”: sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên
10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng.
- A là khi khơng có các triệu chứng trên.
1.1.6.3.

Chẩn đoán bệnh tái phát: [37]

Sau khi đạt ĐƯHT bệnh có những biểu hiện sau
+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào
+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đốn và sau điều trị đạt
đáp ứng hồn tồn, khơng cịn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm lấn
và mặc dù khơng có tổn thương mới cũng được coi là tái phát
1.1.7. Yếu tố tiên lượng
1.1.7.1.

Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, toàn trạng với ULAKH có độ
ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số


16

vị trí ngồi hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1],
[7], [39].
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp


17

Điểm

0 điểm
1 điểm
Yếu tố
Tuổi
< 60
≥ 60
Hemoglobin (g/l)
≥ 120
< 120
Giai đoạn
I, II
III, IV

Số vị trí ngồi hạch
≤4
>4
LDH
Bình thường
Tăng
Nguy cơ thấp
0 – 1 điểm
Nguy cơ trung bình
2 điểm
Nguy cơ cao
≥ 3 điểm
Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao
Điểm
Yếu tố
Tuổi
Tồn trạng (ECOG)
Giai đoạn
Số vị trí ngồi hạch
LDH
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình thấp
Nguy cơ trung bình cao
Nguy cơ cao

0 điểm
< 60
1,2
I, II
<2

Bình thường
0 – 1 điểm
2 điểm
3 điểm
4 - 5 điểm

1 điểm
≥ 60
3,4
III, IV
≥2
Tăng


18

Thời gian sống chung theo IPI ở nhóm nguy cơ thấp (n=28) tốt hơn so
với nhóm nguy cơ cao ( n= 22)
( nguồn: Med Oncol 2012).
1.1.7.2.

Một số yếu tố tiên lượng khác

- Hạch có kích thước to (đường kính > 10 cm)
- β2- microglobulin
- Yếu tố liên quan đến điều trị: nếu BN điều trị > 5 chu kỳ với phác đồ
tiêu chuẩn mới đạt được lui bệnh hoặc giảm liều hóa trị thì có nguy có tái phát
cao.
- Những yếu tố sinh học, miễn dịch: chuyển đoạn NST, đột biến gen.
1.1.8. Điều trị ULAKH

Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ
vào kết quả chẩn đốn mơ bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh [1], [5], [40].
1.1.8.1.

Phẫu thuật:


19

Phẫu thuật được chỉ định trong một số u lympho ở các cơ quan ngoài
hạch như tuyến giáp, dạ dày.., phẫu thuật được áp dụng nhằm loại bỏ khối u
nguyên phát nhưng không giúp ngăn chặn u tái phát [20].
1.1.8.2.

Xạ trị:

Xạ trị được chỉ định ở giai đoạn sớm, các trường hợp chống chỉ định với
hoá chất và điều trị phối hợp với hố trị [40], [41].
1.1.8.3.

Hố trị liệu:

Hóa trị liệu được áp dụng cho phần lớn các BN. Việc lựa chọn phác đồ
điều trị dựa vào các yếu tố sau: tuổi, thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, hội
chứng B, chỉ số tiên lượng và các bệnh phối hợp [7], [14], [15], [16], [23],
[26], [40], [42].
Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hàng 1 như: CHOP, CHOPE,
CVP, FC, COP, hoặc hàng 2 như Hyper CVAD, ICE, ESHAP, DHAP....
1.1.8.4.

Kháng thể đơn dòng

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu
vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền
lympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng khơng có trên các TB
gốc tạo máu. Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các ULAKH TB B. Cơ
chế tiêu TB bao gồm độc tính TB phụ thuộc bổ thể, độc tính TB phụ thuộc
kháng thể, gây chết tế bào tự nhiên và làm cho các dòng u lympho TB B ở
người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc TB của một vài thuốc hố
trị [5], [14], [37].
1.1.8.5.

Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dịng (Rituximab)

Các cơng trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa
hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B có
CD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm không bệnh cũng