Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ ung thư vú bằng hóa chất phác đồ 3FEC- 3T và Anastrozole

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân
gây tử vong hàng đầu ở nữ giới. Theo GLOBOCAN năm 2018, trên tồn thế giới
có 2.089.000 ca mới mắc và 627.000 trường hợp tử vong do UTV [1]. Tại Việt
Nam, UTV cũng đứng hàng thứ 1 và năm 2010 ước tính có khoảng 12.533 ca mới
mắc, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [2].
Điều trị ung thư vú là sự phối hợp đa phương thức phẫu thuật, hóa chất, xạ trị,
nội tiết, kháng thể đơn dịng [3].Kết quả điều trị bệnh đang từng bước được cải thiện
nhờ những thành tựu đạt được trong phòng bệnh, sàng lọc, phát hiện sớm và điều trị,
đặc biệt là các tiến bộ trong điều trị hệ thống bao gồm hóa chất, nội tiết và sinh học
phân tử [4, 5].
Điều trị hóa chất bổ trợ nhằm giảm tỷ lệ tái phát và kéo dài thời gian sống
thêm cho người bệnh. Nhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu đưa vào áp dụng,
các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đa dạng hơn [6]. Trong các phác đồ
bổ trợ ung thư vú, phác đồ 3FEC - 3T là sự phối hợp tuần tự của các nhóm thuốc
hóa chất đã được nhiều nghiên cứu lâm sàng trên thế giới chứng minh có hiệu quả
trong điều trị bổ trợ ung thư vú [7, 8].
Thống kê cho thấy có khoảng 75% các trường hợp ung thư vú có bộc lộ thụ
thể nội tiết, estrogen và/ hoặc progesteron. Việc ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc
với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này không phát triển và
chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nội tiết [9]. Trong
những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) ra đời đã
giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trong UTV. Trong số các thuốc ức


2
chế aromatase, anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm khơng steroid đã chứng
minh được là dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian duy
trì đáp ứng, thời gian đến khi bệnh tiến triển và ít tác dụng phụ [10].

Đã có một số cơng trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước về
việc điều trị hóa chất phác đồ 3FEC-3T và Anastrozole cho bệnh nhân ung thư vú,
hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, tuy nhiên tại BV Ung bướu Hà Nội
chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trị trên nhóm bệnh nhân này.
Mục tiêu nghiên cứu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú thụ
thể nội tiết dương tính.

2.

Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ ung thư vú bằng hóa chất phác đồ
3FEC- 3T và Anastrozole.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư vú
1.1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong
UTV là loại bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ,
chiếm 25% tỉ lệ do ung thư ở các nước phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữa các
vùng miền trên thế giới: cao nhất ở Bắc Mỹ với 91,6/ 100.000 dân và thấp nhất ở
Trung Phi với 26,8/ 100.000 dân [1]. Tại Việt Nam UTV cũng là loại ung thư đứng
đầu trong các ung thư ở nữ giới. Theo số liệu của GLOBOCAN 2018, Việt Nam có
15.229 ca mới mắc, chiếm 20,6% số ca ung thư ở nữ giới. Số ca tử vong là 6.103,
đứng hàng thứ 4 tổng số ca tử vong do ung thư [11].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ mắc ung thư vú

Nguyên nhân gây bệnh ung thư vú còn đang được nghiên cứu nhưng có một
số yếu tố được coi là làm tăng khả năng mắc bệnh UTV bao gồm:
- Tiền sử gia đình: Phụ nữ có tiền sử gia đình có người bị UTV đều tăng
nguy cơ mắc bệnh này, mẹ hoặc chị em gái mắc UTV thì nguy cơ mắc căn bệnh
này tăng gấp 1,5 - 3 lần so với phụ nữ bình thường. Nguy cơ cao nhất khi mẹ bị
UTV hai bên trước thời kỳ mãn kinh thì 50% trong số họ mắc bệnh này.
- Tiền sử sinh sản: Tuổi có kinh sớm, mãn kinh muộn là những yếu tố làm
tăng nguy cơ UTV. Phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao 1,4 lần so với
phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ cao gấp 2-5 lần so
với nhóm sinh con trước tuổi 19.
- Dùng thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế: Có mối liên quan
giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV. Nếu dùng thuốc tránh thai


4
trên 8 năm, nguy cơ mắc UTV tăng gấp 1,7 lần, nếu cịn trên 10 năm thì nguy cơ này
tăng 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai.
- Chế độ ăn: Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao ở phụ nữ béo phì, chế
độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy cơ UTV.
- Các yếu tố môi trường: Các yếu tố môi trường như xạ ion hóa từ nguồn tự
nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tùy thuộc vào liều
lượng, thời gian tiếp xúc, tuổi tiếp xúc.
- Các gen gây UTV: Từ thập kỷ 90 các chương trình nghiên cứu về gen đã
được tiến hành. Các gen được chú trọng tiến hành và có khả năng liên quan nhiều
đến UTV là BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA.
1.2. Chẩn đoán
1.2.1. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định nhất thiết phải có sự khẳng định của mơ bệnh học. Giải
phẫu bệnh được coi như “một tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đoán ung thư vú. Hiện
tại chẩn đoán xác định UTV dựa vào 3 phương pháp sau:

. Lâm sàng
. Chụp tuyến vú
. Tế bào học
Nếu một trong 3 yếu tố này còn nghi ngờ phải sinh thiết u để chẩn đốn xác
định. Ngồi 3 phương pháp thơng dụng trên cịn một số phương pháp khác như: sinh
thiết định vị, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ, chụp vú kỹ thuật số, siêu âm vú, chụp
cộng hưởng từ hạt nhân ...được áp dụng tùy từng trường hợp.
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn: Phân loại giai đoạn theo AJCC phiên bản thứ 8 [12]:
T (U nguyên phát)
Tx: Không đánh giá được u nguyên phát.
T0: Khơng có bằng chứng u ngun phát.


5
Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô nội ống; ung thư biểu mô tiểu
thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng khơng có u ở nhu mơ).
T1: U có đường kính lớn nhất ≤ 2 cm.
T1 mi: U có đường kính lớn nhất ≤ 1mm
T1a: U có đường kính lớn nhất > 1mm nhưng ≤ 5mm
T1b: U có đường kính lớn nhất > 5mm nhưng ≤ 10mm
T1c: U có đường kính lớn nhất > 10mm nhưng ≤ 20mm
T2: U có đường kính lớn nhất > 20mm nhưng ≤ 50mm
T3: U có đường kính lớn nhất > 50mm
T4a: U xâm lấn tới thành ngực, trừ cơ ngực.
T4b: Phù da (bao gồm đỏ da cam), loét da vú hoặc có nốt vệ tinh trên da vú
cùng bên, khơng đủ điều kiện chẩn đốn ung thư vú thể viêm.
T4c: Bao gồm cả T4a và T4b.
T4d: ung thư biểu mô thể viêm.
N (Hạch vùng theo lâm sàng).
Nx: Hạch vùng không đánh giá được

N0: Không di căn hạch vùng.
N1: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên, di động.
N2: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên, trên lâm sàng hạch dính vào nhau
hoặc dính tổ chức khác; hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên
lâm sàng nhưng khơng có di căn hạch nách.
N2a: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên nhưng trên lâm sàng hạch dính
vào nhau hoặc dính tổ chức khác.
N2b: chỉ di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng nhưng
khơng có di căn hạch nách.
N3:Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách chặng III) có kèm hoặc khơng
kèm di căn hạch nách chặng I, II hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện


6
được trên lâm sàng có kèm di căn hạch nách chặng I, II ; hoặc di căn hạch thượng
đòn cùng bên có kèm hoặc khơng kèm di căn hạch nách hoặc hạch vú trong.
N3a:Di căn hạch hạ đòn cùng bên.
N3b:Di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách.
N3c:Di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).
pNx: hạch vùng không đánh giá được
pN0: Khơng có di căn hạch vùng.
pN0 (i-): khơng di căn hạch vùng trên mơ bệnh học, nhuộm hóa mơ miễn
dịch (IHC) âm tính.
pN0 (i+): các tế bào ác tính trong hạch vùng không quá 0,2 mm (phát hiện
qua nhuộm HE hoặc IHC bao gồm các tế bào u biệt lập (ITCs).
pN0 (mol-): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học, xét nghiệm phân tử
âm tính (bằng RT- PCR).
pN0 (mol+): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học (cả HE và IHC), xét
nghiệm phân tử dương tính).

pN1: Vi di căn hoặc di căn từ 1-3 hạch nách và/ hoặc hạch vú trong di căn
phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiện trên lâm sàng).
pN1mi: vi di căn (> 0,2 mm và/ hoặc > 200 tế bào, nhưng không quá 2mm)
pN1a: Di căn 1 đến 3 hạch nách, ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm.
pN1b: di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết
hạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng
pN1c: bao gồm pN1a và pN1b
pN2: di căn 4 đến 9 hạch nách, hoặc di căn hạch vú trong phát hiện được
trên lâm sàng mà không di căn hạch nách
pN2a: Di căn 4 đến 9 hạch nách (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm)


7
pN2b: Di căn hạch vú trong phát hiện được trên lâm sàng và khơng có di căn
hạch nách.
pN3: Di căn từ 10 hạch nách trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách
chặng III), hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng kèm
theo hạch nách chặng I, II dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo di
căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưng
không phát hiện được trên lâm sàng; hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên.
pN3a: Di căn từ 10 hạch nách trở lên (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm);
hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách chặng III).
pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng kèm theo
hạch nách dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong
trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiện
được trên lâm sàng.
pN3c: Di căn hạch thượng địn cùng bên.
M (Di căn xa)
M0: Khơng có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa.
cM0(i+): khơng có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa nhưng phát

hiện được các phân tử hoặc vi thể các tế bào u trong máu, tủy xương hay các mơ
khác ngồi hạch vùng, có kích thước khơng q 0,2 mm ở người bệnh khơng có
triệu chứng hoặc dấu hiệu di căn.
M1: Di căn xa phát hiện bằng các phương tiện lâm sàng và hình ảnh kinh
điển và/ hoặc mơ bệnh học xác định tổn thương trên 0,2 mm.
Xếp loại giai đoạn
Giai đoạn 0:

Tis

N0

M0

Giai đoạn IA:

T1

N0

M0

Giai đoạn IB:

T0

Nmi M0

T1

Nmi M0


8
Giai đoạn IIA:

Giai đoạn IIB:
Giai đoạn IIIA:

Giai đoạn IIIB:

T0

N1

M0

T1

N1

M0

T2

N0

M0

T2

N1

M0

T3

N0

M0

T0

N2

M0

T1-3 N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0-2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T

N3

M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N

M1

Phân loại mô bệnh học: Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2012 [13]:
Các loại u biểu mô
Ung thư biểu mô không xâm nhập
-

Ung thư biểu mô nội ống

-

Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ

Ung thư biểu mô xâm nhập
Ung thư biểu mô xâm nhập loại khơng đặc biệt
-

Ung thư biểu mơ đa hình

-

Ung thư biểu mô với tế bào khổng lồ dạng hủy cốt bào

-

Ung thư biểu mơ với hình ảnh carcinom màng đệm

-

Ung thư biểu mơ với hình ảnh nhiễm melanin

Ung thư biểu mơ tiểu thùy xâm nhập
-

Ung thư biểu mô thể kinh điển

-

Ung thư biểu mô thể đặc

-

Ung thư biểu mô thể nang

-

Ung thư biểu mơ thể đa hình


9
-

Ung thư biểu mô ống- tiểu thùy

Ung thư biểu mô ống nhỏ
Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
Ung thư biểu mô nhầy
Ung thư biểu mô với các đặc điểm tủy
-

Ung thư biểu mô tủy

-

Ung thư biểu mô tủy khơng điển hình

-

Ung thư biểu mơ typ khơng đặc biệt với các đặc điểm tủy

Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tuyến bán hủy
Ung thư biểu mơ với sự biệt hóa tế bào nhẫn
Ung thư biểu mơ vi nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô dị sản typ không đặc biệt
-

Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp

-

Ung thư biểu mô dị sản dạng u xơ

-

Ung thư biểu mô tế bào vảy

-

Ung thư biểu mơ tế bào hình thoi

-

Ung thư biểu mơ với sự biệt hóa trung mơ
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mơ khác

-

Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp

-

Ung thư biểu mô cơ biểu mơ

Ung thư biểu mơ với hình ảnh thần kinh nội tiết
- U thần kinh nội tiết biệt hóa cao
- Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết kém biệt hóa
- Ung thư biểu mơ biệt hóa thần kinh nội tiết
Ung thư biểu mô chế tiết

10
Ung thư biểu mô nhú xâm nhập
Ung thư biểu mô tế bào túi
Ung thư biểu mơ nhày dạng biểu bì
Ung thư biểu mô tế bào toan
Ung thư biểu mô giàu lipid
Ung thư biểu mô tế bào sáng giàu glycogen
Ung thư biểu mô tuyến bã
Ung thư biểu mô dạng tuyến nang
Ung thư biểu mô viêm
Các khối u trung mô (bao gồm sarcoma)
Sarcom huyết quản
Sarcom mỡ
Sarcom cơ vân
Sarcom cơ trơn
U phyllode ác tính
Bệnh Paget
U lympho
U di căn
Độ mơ học:ung thư biểu mơ thể ống xâm nhập được chia thành 3 độ dựa trên tỉ lệ
hình thành ống, sự đa hình của nhân và số lượng phân bào đếm được:
Độ 1 (biệt hóa cao): các tế bào u xâm nhập thành dạng tuyến là chủ yếu, nhân chia
ít, số lượng phân bào đếm được ít
Độ 2 (biệt hóa trung gian): một số tuyến giảm biệt hóa, nhân chia, nhân đa hình và
số lượng phân bào ở mức trung bình
Độ 3 (biệt hóa kém): các tế bào u khơng cịn cấu trúc tuyến, nhân bất thường rõ, số
lượng phân bào đếm được nhiều
1.2.3.Các typ phân tử ung thư vú:

11
Dựa vào những đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St. Gallen năm
2013 chia UTV ra làm 4 nhóm lớn [14]:
Phân nhóm

Tiêu chuẩn
Đáp ứng tồn bộ các tiêu chuẩn:
ER và PR đều (+) ≥ 20%
HER-2/neu (-)
Luminal A
Ki-67 thấp
Yếu tố nguy cơ thấp dựa trên xét
nghiệm bộc lộ gen
ER (+) và một trong các tiêu chuẩn:
Ki-67 cao
Có HER-2 (-)
PR thấp hoặc (-)
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
Luminal B
nghiệm bộc lộ gen
ER (+)
Có HER-2 (+)
PR và Ki-67 bất kỳ
HER-2 dương tính
Nhóm HER-2 dương tính
ER và PR (-)
HER-2/neu (-)
Basal-like
ER và PR (-)

Nhóm Luminal A: điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu hết bệnh nhân
thuộc nhóm này. Hóa chất bổ trợ có thể được chỉ định khi có xuất hiện yếu tố nguy
cơ cao ở phân tích 21 gen và 70 gen, độ mơ học khối u cao (độ mơ học 3), có trên
4 hạch nách dương tính. Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn để chỉ
định điều trị hóa chất bổ trợ ở phân nhóm này.
Nhóm Luminal B- Her 2 neu (-): chỉ định điều trị bổ trợ là nội tiết, kết hợp hóa
chất.
Nhóm Luminal B- Her 2 neu (+): chỉ định điều trị hóa chất kết hợp kháng thể đơn
dịng kháng Her 2 neu và nội tiết.
Nhóm Her 2 neu dương tính khơng thuộc Luminal B: hóa chất kết hợp kháng thể
đơn dịng kháng Her 2 neu.
Nhóm dạng đáy ( Basal like): chỉ định điều trị hóa chất.
1.3. Điều trị ung thư vú


12
1.3.1. Điều trị ung thư vú giai đoạn 0:
Ung thư thể tiểu thùy tại chỗ: bệnh nhân có thể được điều trị phẫu thuật cắt
tuyến vú hoặc phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị hậu phẫu và điều trị nội tiết khi thụ
thể nội tiết dương tính.
Ung thư thể ống tại chỗ: phẫu thuật bảo tồn kết hợp xạ trị hậu phẫu là điều
trị chuẩn mực [14], [14].
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I:
Phẫu thuật cho bệnh nhân được áp dụng là phẫu thuật bảo tồn hoặc phẫu
thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên. Xạ trị hậu phẫu là chỉ định tuyệt đối cho các
trường hợp phẫu thuật bảo tồn.
Điều trị bổ trợ bằng hóa chất được cân nhắc dựa trên tuổi, tình trạng thụ thể
nội tiết, độ mơ học, tình trạng Her 2 neu. Điều trị nội tiết khi bệnh nhân có thụ thể
nội tiết dương tính [14], [14].
1.3.3. Điều trị ung thư vú giai đoạn II:

Điều trị UTV giai đoạn này về cơ bản được áp dụng như giai đoạn I. Tuy
nhiên tỷ lệ có thể phẫu thuật bảo tồn sẽ nhỏ hơn [14], [14]. Xạ trị chỉ định khi:
phẫu thuật bảo tồn, di căn từ 1 hạch nách trở lên, khối u từ T3 trở lên, diện cắt
dương tính. Chỉ định hóa chất bổ trợ đối với khối u kích thước từ 1 cm trở lên. Cân
nhắc lựa chọn phác đồ dựa trên các yếu tố nguy cơ ( kích thước u, số lượng hạch di
căn, độ mơ học, tình trạng thụ thể nội tiết, Her 2 neu), tuổi, thể trạng, bệnh kèm
theo và mong muốn của bệnh nhân [14], [14]. Điều trị nội tiết được chỉ định cho
các trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính. Lựa chọn thuốc nội tiết dựa vào tình
trạng mãn kinh và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân. Đối với bệnh nhân còn kinh
nguyệt có thể điều trị tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp với cắt hoặc ức chế buồng
trứng. Với bệnh nhân đã mãn kinh có thể điều trị nội tiết AI ngay từ đầu, tamoxifen
2-3 năm sau đó chuyển AI hoặc dùng tamoxifen đơn thuần [14], [14], [14], [14].
1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn III:


13
Ung thư vú giai đoạn này được chia làm 2 loại: loại mổ được ngay và loại chưa mổ
được. Đối với trường hợp có thể mổ được ngay nên tiến hành phẫu thuật sau đó
tiếp tục điều trị hóa chất bổ trợ, xạ trị thành ngực hố nách và điều trị nội tiết khi thụ
thể nội tiết dương tính. Với các trường hợp khối u dính thành ngực, hạch nách dính
nhau, khơng di động được bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ trước 6- 8 chu kì
tùy phác đồ. Nếu bệnh đáp ứng tốt có thể chuyển từ giai đoạn không mổ được sang
mổ được, bệnh nhân được phẫu thuật, sau đó xạ trị, điều trị nội tiết khi thụ thể nội
tiết dương tính. Nếu bệnh khơng đáp ứng có thể chuyển xạ trị hoặc chuyển phác đồ
khác nhằm giảm kích thước và mức độ xâm lấn của khối u. Các trường hợp có Her
2 neu dương tính có thể điều trị bổ sung kháng thể đơn dịng trastuzumab [14],
[14].
1.3.4. Điều trị ung thư vú giai đoạn IV, tái phát di căn:
Bệnh nhân tái phát tại chỗ, nếu có thể phẫu thuật nên phẫu thuật cắt khối tái phát,
nếu bệnh nhân chưa điều trị xạ trị trước đó có thể điều trị bổ sung bằng tia xạ.

Trường hợp khơng thể điều trị tại chỗ, tại vùng sẽ có chỉ định hóa chất tồn thân.
Với các trường hợp tái phát di căn xa bệnh nhân được điều trị hệ thống bằng hóa
chất, nội tiết, sinh học phân tử [14], [14].
1.3.4. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú:
Hóa chất bổ trợ nhằm tiêu diệt nốt các tế bào ung thư cịn sót lại trong cơ thể sau
khi khối u đã được phẫu thuật lấy bỏ, giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh
và tăng thời gian sống thêm tồn bộ.
Từ những năm 1980 nhóm hợp tác các nhà nghiên cứu bệnh ung thư vú giai đoạn
sớm ( Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group- EBCTCG) được thành
lập nhằm phân tích các thử nghiệm lâm sàng về điều trị bổ trợ. Từ khi EBCTCG ra
đời, các phân tích tổn quan ( overview analysis) được cập nhật mỗi 5 năm. Phân
tích tổng quan năm 2005 lần đầu tiên đánh giá vai trị hóa chất bổ trợ trên cả bệnh
nhân ER dương tính hay ER âm tính. Báo cáo Lancet 2011- 2012 cập nhật bằng


14
chứng từ năm 2005, tập hợp dữ liệu từ 100.000 phụ nữ trong 123 thử nghiệm hóa
trị ngẫu nhiên, cho thấy hóa trị bổ trợ có thể làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư vú,
mang lại lợi ích về DFS và OS cho bệnh nhân ung thư vú ở tất cả các lứa tuổi [14],
[14].
Tuy nhiên khi nào bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần hóa trị bổ trợ? Chỉ định
hóa trị bổ trợ cần cân nhắc dựa trên nhiều yếu tố: kích thước khối u, số lượng hạch
di căn, thể mô bệnh học, độ mô học, tình trạng thụ thể nội tiết, tình trạng bộc lộ
Her 2 neu, chỉ số Ki67, xét nghiệm gen Dx Oncotype....
Đối với bệnh nhân có Her 2 neu âm tính:
- Thụ thể nội tiết âm tính (bộ ba âm tính): ngưỡng chỉ định hóa trị là rất sớm
U> 0,5 cm. Hóa trị là chỉ định điều trị bổ trợ duy nhất.
- Thụ thể nội tiết dương tính: chỉ định hóa trị bổ trợ dựa trên kích thước u ≥
1cm, số lượng hạch di căn, độ mô học cao, xâm nhập mạch máu và bạch
huyết hoặc nguy cơ tái phát cao dựa trên đánh giá về gen (xét nghiệm gen

Dx Oncotype).
Đối với bệnh nhân có Her 2 neu dương tính: hóa trị bổ trợ và điều trị đích với
trastuzumab được chỉ định từ khá sớm với kích thước u ≥ 0,5 cm hoặc có di căn
hạch [14].
Các thuốc hóa chất được nghiên cứu rộng rãi giúp cho các bác sỹ lâm sàng lựa
chọn được phác đồ điều trị tốt nhất.
Anthracyclin đã được chứng minh là một trong các thuốc có hiệu quả cao nhất
trong điều trị ung thư vú. Thuốc có tỷ lệ đáp ứng 41% khi dùng đơn độc và 6270% khi dùng phối hợp các thuốc khác ở bệnh nhân chưa điều trị hóa chất [14],
[14], [14], [14]. Nghiên cứu NSABP B- 11 so sánh hiệu quả của phác đồ hóa trị bổ
trợ melphalan + fluorouracil (MF) với doxorubicin + melphalan + fluorouracil, kết


15
quả cho thấy thêm doxorubicin vào phác đồ MF làm tăng có ý nghĩa cả thời gian
sống thêm khơng bệnh và thời gian sơng thêm tồn bộ [14].
Nghiên cứu NCI- C MA.5 so sánh phác đồ CEF với phác đồ CMF kinh điển cho
những bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính. Theo dõi 5 năm trong nhóm Her
2 neu dương tính, CEF ưu thế hơn phác đồ CMF, tỷ lệ đáp ứng của nhóm CEF là
62% so với 22% của nhóm CMF, p= 0,0006 [14].
Sự thành cơng của nhóm taxan trong điều trị ung thư vú di căn đã dẫn đến sự ra đời
của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxan trong điều trị bổ trợ giai đoạn
sớm. Nghiên cứu PACS 01 trên 1999 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung bình
lên đến 60 tháng, so sánh hiệu quả phác đồ 6FEC (epirubicin 100mg/ m2, 5FU
500mg/ m2, cyclophosphamide 500mg/ m2, tất cả truyền ngày 1 chu kì 3 tuần) và
phác đồ 3FEC như trên sau đó thêm 3 chu kì docetaxel 100mg/ m2 chu kì 3 tuần.
Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ 3FEC- 3T cải thiện được cả thời gian sống
thêm khơng bệnh và thời gian sống thêm tồn bộ so với phác đồ 6FEC [14].
1.5. Điều trị nội tiết trong ung thư vú:
1.5.1. Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết:


Ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội tiết tố ER và PR chủ
yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mơ mỡ và tuyến thượng thận qua
chuyển hóa từ androgen dưới tác động của men aromatase, qua đó tác động lên
tuyến đích là mơ vú và một số mơ khác .



Ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm về chức năng.
Lượng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng kể. Lúc này lượng
estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hoá từ các androgen ở tuyến
thượng thận. Lượng estrogen này vẫn có tác dụng tới mơ đích.



Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogen không
gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tế bào u đều có
thể có tác dụng điều trị UTV.


16
1.5.2. Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú
Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tình trạng thụ
thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân.
1.5.2.1. Cắt buồng trứng
Cắt buồng trứng có thể sử dụng các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, gần đây
người ta còn sử dụng các dẫn chất GnRH như goserelin (Zoladex), leuprolide
(Lupron) để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố, mỗi phương pháp đều có ưu
nhược điểm khác nhau, chỉ định tùy theo từng bệnh nhân cụ thể và điều kiện cơ sở
điều trị.

1.5.2.2. Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên
Nhiều tác dụng không mong muốn nên hiện nay không được áp dụng.
1.5.2.3. Các progestin
Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone là các
progesterone tổng hợp. Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTV với tỷ lệ
đáp ứng tương đương với tamoxifen. Tuy nhiên, do các thuốc này thuộc nhóm
steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều BN khó chấp
nhận. Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặc bước 3 khi đã thất bại
với các thuốc nội tiết khác. Cơ chế chính xác của các thuốc chưa được rõ.
1.5.2.4. Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor
modulator - SERM).


Năm 1962, Athur L. Walpole cùng cs. đã phát kiến ra tamoxifen như một
thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột. Năm 1971, nghiên cứu lâm sàng
đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ nữ đã mãn kinh
đã được Mary Cole và CS tiến hành. Kể từ khi đó, thuốc tamoxifen đã mở ra một
chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trở thành tiêu chuẩn vàng trong điều
trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đã mãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai
đoạn sớm và giai đoạn muộn.


17
1.5.2.5. Dùng thuốc đối vận estrogen
Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà khơng có tính chất đồng
vận với estrogen như tamoxifen. Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm điều vận các
thụ thể này, ngăn chặn sự phiên mã qua trung gian thụ thể estrogen, thuốc làm
giảm số lượng thụ thể estrogen. Bên cạnh các tác dụng trên ER, thuốc cũng làm
giảm điều vận thụ thể progesteron. Các tác dụng phụ thường gặp là đau đầu, đau
lưng, cơn bốc hoả. Thuốc phải sử dụng theo đường tiêm bắp nên có các phản ứng

tại nơi tiêm. Các nghiên cứu cho thấy, thuốc có hiệu quả cao đối với các trường
hợp UTV đã kháng với các biện pháp điều trị nội tiết khác, khơng có tác dụng
khơng mong muốn trên nội mạc tử cung như tamoxifen.
1.5.2.6. Các thuốc ức chế aromatase
Các thuốc ức chế aromatase (AI) với tác dụng ức chế hoạt động của men
aromatase, loại men giúp chuyển các androgen tiết ra ở tuyến thượng thận thành
các estrogen là estrone và estradiol. Thuốc khơng có tác động tới sản xuất estrogen
tại buồng trứng ở phụ nữ chưa mãn kinh. Vì vậy, thuốc chỉ được chỉ định ở phụ nữ
mà chức năng buồng trứng đã ngừng hoạt động chế tiết estrogen.
Từ khi được phát hiện, nghiên cứu, các thuốc AI đã trải qua 3 thế hệ. Thế hệ
thứ nhất, aminoglutethimide ra đời khoảng 25 năm trước đây. Mặc dù thuốc có
hiệu quả, nhưng aminoglutethimide không thay thế được tamoxifen do độc tính
quá cao và thiếu tính chọn lọc đối với men aromatase nên khi sử dụng cần phải
đồng thời bổ sung corticosteroid. Do tác dụng khá rộng trên tuyến thượng thận,
người ta còn gọi đây là phương pháp cắt tuyến thượng thận bằng nội khoa.
Formestane, fadrozole là các thuốc AI thế hệ 2, có ít tác dụng phụ hơn
aminoglutethimide nhưng cũng không được nghiên cứu nhiều.
Các thuốc AI thế hệ thứ ba bao gồm anastrozole, letrozole, vorozole và
exemestane. Trong số các thuốc này, ba thuốc đầu thuộc loại không steroid, riêng
exemestane thuộc loại steroid. Với cơ chế tác dụng trên men aromatase khác một


18
chút so với các thuốc loại khơng steroid, exemestane cịn được gọi là thuốc bất
hoạt aromatase.
Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thử nghiệm
lớn với kết quả rất khích lệ. Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệm tiến hành trên
381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệm điển hình. Các BN
được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãn kinh bị UTV giai đoạn mổ
được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật, hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu

tiên những trường hợp có TTNT dương tính. BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội
tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặc tamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai
thuốc. Sau thời gian theo dõi với trung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian
sống thêm khơng bệnh của BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với
các BN sử dụng tamoxifen hoặc cả hai thuốc. Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian
sống thêm khơng bệnh khơng khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen. Tỷ lệ sống
thêm khơng bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc
tương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2%. Trong nghiên cứu có 84% BN có TTNT
dương tính. Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêm khơng bệnh
cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm cịn lại khơng có sự
khác biệt. Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh 3 năm của nhóm anastrozole, tamoxifen,
kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tính tương ứng là 91,2%; 89,3% và
88,4%. Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ý nghĩa thống kê ở nhóm anastrozole.
Khơng có sự khác biệt về thời gian sống thêm khơng bệnh giữa ba nhóm điều trị ở
các BN có TTNT âm tính hoặc khơng rõ. Về thời gian sống toàn bộ của các BN
trong nghiên cứu, người ta chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các
nhóm. Khi theo dõi tiếp và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68
tháng và 100 tháng, người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen
về thời gian sống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di
căn xa và tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên. Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng lớn
giữa hai nhóm. Về các tác dụng khơng mong muốn, anastrozole làm giảm đáng kể
cơn bốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu máu não, tắc


19
mạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung. Trái lại, các bệnh về cơ, xương, khớp
đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trị anastrozole [10].
Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sử dụng
ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dài sau 5 năm
tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêm khơng bệnh, cho dù

chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ.


20

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân UTV đã mãn kinh, giai đoạn II, III có thụ thể nội tiết dương tính,
điều trị phác đổ bổ trợ 3FEC-3T và Anastrozole tại Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ
T5/2010 đến T5/ 2015.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
-

Bệnh nhân UTV giai đoạn II, III theo phân loại của AJCC 2010
Đã mãn kinh.
Thụ thể nội tiết dương tính, her2(-)
Đã được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách.
Được điều trị hoá chất phác đồ 3FEC-3T đủ 06 chu kỳ.
Chức năng gan, thận ổn định
Không mắc bệnh ung thư khác ngồi UTV.
Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ.
Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thơng tin trả lời từ bệnh nhân và

gia đình qua thư hoặc điện thoại.
- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
-

Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên

+ BN UTV giai đoạn I, IV
+ Còn kinh
+ Thụ thể nội tiết (-), her2(+)

-

Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

-

Bệnh nhân mất thơng tin về tình trạng bệnh sau điều trị.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu mơ tả hồi cứu, có theo dõi dọc


21
Các bước tiến hành
- Tiến

hành chọn bệnh nhân: Các bệnh nhân UTV giai đoạn II, III thụ thể

nội tiết dương tính, mãn kinh, được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách, điều
trị hoá chất phác đồ 3FEC-3T đủ 6 chu kỳ, điều trị nội tiết bằng anastrozole trong 5
năm.
- Hồi

cứu bệnh án để khai thác các dữ kiện lâm sàng, cận lâm sàng, xếp giai

đoạn trước phẫu thuật và sau phẫu thuật.

-

BN đã được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 3FEC – 3T:

5- Fluorouracil

500 mg/m2

TM ngày 1

Epirubicin

100mg/m2

TM ngày 1

Cyclophosphamid

500mg/m2

TM ngày 1

Chu kì 21 ngày x 3 chu kì, tiếp sau đó là
Docetaxel

100mg/m2

TM ngày 1

Chu kì 21 ngày x 3 chu kì.

- Bệnh nhân được dùng các thuốc chống nơn và chống sốc trước khi truyền hóa
chất.
- Bệnh nhân được làm các xét nghiệm trước mỗi chu kỳ hóa chất.
- Trong q trình điều trị hố chất, nhằm hạn chế tối đa các độc tính, tăng
cường khả năng chịu đựng bệnh nhân được sử dụng các thuốc hỗ trợ gồm thuốc
chống tiêu chảy hoặc táo bón, các yếu tố kích thích tạo dịng bạch cầu hạt (G-CSF),
máu toàn phần và các sản phẩm từ máu.
- Sau 3 đợt hóa chất và sau khi kết thúc điều trị hoá chất, bệnh nhân được đánh
giá lại tổng thể bao gồm khám lâm sàng, chụp X-quang ngực, siêu âm ổ bụng, chỉ
điểm u CA15-3.
- Sau khi điều trị hóa chất bổ trợ 6 chu kì 3FEC – 3T, bệnh nhân được xạ trị bổ
trợ nếu có chỉ định.


22
- Chỉ định xạ trị bổ trợ khi có một trong số tiêu chuẩn sau: Khối u từ T3 trở
lên, diện cắt tiếp cận, có hạch nách dương tính. Liều xạ: Xạ trị với nhịp độ 5 ngày/
tuần, với phân liều 2Gy/ ngày. Tổng liều điều trị 50 Gy cho thành ngực và diện
hạch.
- Bệnh nhân được điều trị Anastrozole liều 1mg* 1 viên/ngày, bắt đầu từ sau
ngày kết thúc hoá chất. Bệnh nhân được uống liên tục trong 5 năm. Bệnh nhân vẫn
tiếp tục được theo dõi để tìm hiểu thời gian sống thêm.
- BN uống Anastrozole được khám lại và cấp thuốc Anastrozole hàng tháng,
đánh giá tình trạng toàn thân, tái phát tại chỗ, tái phát tại hạch, di căn xa... qua
khám lâm sàng và làm xét nghiệm siêu âm, chụp X-quang tim phổi, CA 15-3 cứ 3
tháng 1 lần trong 2 năm đầu, cứ 6 tháng 1 lần trong 3 năm tiếp theo và các năm kế
tiếp. Các thông tin khám lại được chúng tôi ghi nhận thông qua bệnh án mẫu. Đối
với những bệnh nhân sau 5 năm uống thuốc có thể liên lạc với bệnh nhân qua điện
thoại hoặc thư.
Các thông tin cần thu thập trên bệnh án:

- Tuổi bệnh nhân: Nhóm < 40 tuổi; Nhóm 40- 60 tuổi; Nhóm > 60 tuổi
- Vị trí u ngun phát: ¼ trên ngồi; ¼ dưới ngồi; ¼ trên trong; ¼ dưới
trong; Trung tâm
- Số lượng hạch nách di căn: Chưa di căn hạch; Di căn 1- 3 hạch nách; Di căn
4- 9 hạch nách; Di căn trên 10 hạch nách
- Đặc điểm mô bệnh học: Thể ống xâm nhập; Thể tiểu thùy xâm nhập
- Độ mô học: Độ I; Độ II; Độ III
- Đặc điểm thụ thể nội tiết: TTNT (+) và Her2 neu (-); TTNT (+) và Her2 neu
-

(+)
Thời gian tái phát
Vị trí tái phát: Xương; Phổi; Gan; Tại chỗ; Hạch nách cùng bên.
Thời gian tử vong
Một số tác dụng phụ của Anastrozole: Cơn bốc hỏa; Đau khớp; Mệt mỏi;
Nôn, buồn nôn; Chảy máu âm đạo; Gãy xương; Chảy dịch âm đạo; Tắc
mạch huyết khối


23

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
UTV giai đoạn II,III đã phẫu thuật

Điều trị hóa chất 3FEC- 3T

Kiểm tra tổng thể

Tiến triển, di căn

Bệnh ổn định

Anastrozole 1mg/ ngày

Bệnh ổn định

Tái phát tại chỗ, di căn
xa

Điều trị anastrozole đủ 5 năm
và theo dõi

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Ước tính cỡ mẫu theo cơng thức tính cỡ mẫu

n: cỡ mẫu tối thiểu cần đạt được trong nghiên cứu

Điểu trị toàn thân và theo dõi


24
Z: hệ số tin cậy, với α= 0,05 tra bảng Z = 1,96
∑: giá trị tương đối, thường chọn trong khoảng (0,1-0,4). Chọn ∑ = 0,3
p: tỷ lệ sống thêm 5 năm của nghiên cứu tương tự trước đó, p= 0,68
Theo công thức cỡ mẫu tối thiểu cho nghiên cứu là 115 bệnh nhân, số lượng
bệnh án thu thâp được là 136 bệnh nhân.
2.2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Thời gian lấy bệnh án nghiên cứu:Từ tháng 05/2010 đến tháng 5/2015.
Thời gian thu thập số liệu: Từ tháng 02/2018 đến tháng 10/2018.
Địa điểm: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu: thu thập số liệu hồi cứu theo bệnh án mẫu
nghiên cứu.
- Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:
+

Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 16.0.

+

Các thuật toán thống kê:

+

o

Mơ tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min.

o

Kiểm định so sánh:

Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩa thống

kê với p < 0,05. Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 có hiệu chỉnh
Fisher.
+

T-student để so sánh trung bình (p < 0,05).

+

Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển: được tính theo phương pháp ước

lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan Meier.
- Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:
+ Nghiên

cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị, chất lượng

cuộc sống cho người bệnh, khơng nhằm mục đích nào khác.
+ Các

thơng tin về BN được giữ kín.


25
+ Bệnh

nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu.

- Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:
+

Có bệnh án mẫu nghiên cứu để thu thập số liệu.

+

Làm sạch số liệu trước khi xử lý.

+

Hai người cùng vào số liệu song song.