VŨ THỊ HOÀNG MAI NGHIÊN cứu TỔNG hợp 7 FLUORO n (3 CLORO 4 FLUOROPHENYL) 6 NITROQUINAZOLIN 4 AMIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ hà nội 2020

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ THỊ HOÀNG MAI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 7-FLUORON-(3-CLORO-4-FLUOROPHENYL)-6NITROQUINAZOLIN-4-AMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2020


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ THỊ HOÀNG MAI
MÃ SINH VIÊN: 1501321

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 7-FLUORON-(3-CLORO-4-FLUOROPHENYL)-6NITROQUINAZOLIN-4-AMIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. TS. Đào Nguyệt Sƣơng Huyền
2. NCS. Nguyễn Thị Ngọc
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dƣợc

HÀ NỘI – 2020

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến GS. TS. Nguyễn Đình
Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải và TS. Đào Nguyệt Sương Huyền, những người thầy đã
trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo, và cho tôi niềm cảm hứng bất tận trong suốt thời gian
làm khóa luận.
Tơi cũng xin chân thành cảm ơn NCS. Nguyễn Thị Ngọc đã đồng hành cùng tôi
từ những ngày đầu nghiên cứu và trong suốt thời gian tôi thực hiện khóa luận, ln cổ
vũ, khích lệ tinh thần cũng như chỉ dẫn, giúp đỡ tôi mỗi khi tôi gặp khó khăn trong q
trình nghiên cứu.
Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu cùng tồn thể các thầy cơ giáo
Trường Đại Học Dược Hà Nội, các cán bộ khoa Hóa học-trường Đại học Khoa học tự
nhiên đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi được học tập và hồn thành khố luận.
Để hồn thành khóa luận này, khơng thể khơng nhắc tới sự giúp đỡ nhiệt tình
của các bạn cùng thực hiện khóa luận tại bộ mơn, đặc biệt là bạn Trần Thị Phương
Thúy, người đã gắn bó, đồng hành với tôi trong suốt thời gian nghiên cứu.
Cuối cùng, tơi muốn bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc nhất đến gia đình tơi đã ln
động viên tinh thần, tạo chỗ dựa vững chắc và là nguồn động lực to lớn để tơi vượt
qua mọi khó khăn trong suốt cuộc đời tôi.
Mặc dù đã cố gắng hết sức cũng như được tạo mọi điều kiện, tuy nhiên do thời
gian nghiên cứu còn ngắn, kiến thức bản thân còn hạn chế nên chắc chắn khóa luận
này cịn nhiều thiếu sót. Rất mong nhận được những đóng góp tận tình của q thầy cơ
và các bạn để khóa luận được hồn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2020
Sinh viên

Vũ Thị Hoàng Mai


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1.

TỔNG

QUAN

VỀ

7-FLUORO-N-(3-CLORO-4-FLUOROPHENYL)-6-

NITROQUINAZOLIN-4-AMIN ..................................................................................... 2
1.1.1. Đặc điểm chung của 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin4-amin.......................................................................................................................... 2
1.1.2. Vai trò của khung 4-aminoquinazolin ............................................................... 2
1.1.3. Ứng dụng trong tổng hợp .................................................................................. 4
1.2.

PHƢƠNG

PHÁP

TỔNG

HỢP

7-FLUORO-N-(3-CLORO-4-FLUORO

PHENYL)-6-NITROQUINAZOLIN-4-AMIN (5) ......................................................... 8
1.2.1. Phƣơng pháp tổng hợp chất 5 từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic (1)................. 8
1.2.2. Phƣơng pháp tổng hợp chất 5 từ 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril (9)..... 13
1.2.3. Phƣơng pháp tổng hợp chất 5 từ 2-amino-4-fluorobenzonitril (11) ............... 13
1.3. PHÂN TÍCH VÀ LỰA CHỌN HƢỚNG TỔNG HỢP ......................................... 14
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 15
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ................................................................................... 15
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .................................................................................. 16
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................................................... 17
2.3.1. Phƣơng pháp tổng hợp hóa học ....................................................................... 17
2.3.2. Phƣơng pháp kiểm tra độ tinh khiết ................................................................ 17
2.3.3. Phƣơng pháp xác định cấu trúc hóa học ......................................................... 18
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN....................................... 19
3.1. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM.................................................................................. 19
3.1.1. Tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on (2) ................................................... 19


3.1.2. Tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (3) ....................................... 21
3.1.3. Tổng hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin .... 23
3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT............................................................................... 25
3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC HĨA HỌC .................................................................... 25
3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) ........................................................... 25
3.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lƣợng (MS) ......................................................... 26
3.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ................................. 27
3.4. BÀN LUẬN ............................................................................................................ 29
3.4.1. Bàn luận về tổng hợp hóa học ......................................................................... 29
3.4.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ .................................................................. 34
CHƢƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................. 38
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT
δ
13

Độ chuyển dịch hóa học
C-NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân carbon 13
(Carbon 13 nuclear magnetic resonance)

1

H-NMR

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton
(Proton nuclear magnetic resonance)

A549

Dịng tế bào ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ với đột biến EGFR
kiểu hoang dại (Human NSCLC cells with EGFR WT)

AcOH

Acid acetic

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

DCM

Dicloromethan

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamin

DMA

Dimethylacetamid

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMF-DMA

N,N-dimethylformamide dimethyl acetal

đvC

Đơn vị Carbon

EGFR

Thụ thể yếu tố t ng trƣởng biểu b
(Epidermal growth factor receptor)

EtOH

Ethanol

FDA

Cục quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ
(Food and Drug Administration)

H

Giờ

H1975

Dòng tế bào ung thƣ phổi không tế bào nhỏ với đột biến EGFR
L858R và T790M
(Human NSCLC cells with EGFR L858R/T790M )

HCC827

Dòng tế bào ung thƣ phổi không tế bào nhỏ với đột biến EGFR
mất đoạn từ E746 – A750
(Human NSCLC cells with EGFR Del E746-A750)

HepG2

Dòng tế bào ung thƣ gan ở ngƣời
(Hepatocellular cancer cell lines)


IC50

Nồng độ ức chế 50% đối tƣợng thử
(Inhibition concentration at 50%)

IPA

Isopropanol

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared)

KLPT

Khối lƣợng phân tử

m/z

Tỷ số giữa khối lƣợng và điện tích của các ion

MCF-7

Dịng tế bào ung thƣ vú (Michigan Cancer Foundation-7)

MeOH

Methanol

MS

Phổ khối lƣợng (Mass Spectrometry)

NSCLC

Ung thƣ phổi khơng tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer)

PC-3

Dịng tế bào ung thƣ tuyến tiền liệt (Prostate cancer)

Rf

Hệ số lƣu giữ (Retention factor)

SKLM

Sắc ký lớp mỏng

STT

Số thứ tự

TEA

Triethylamin

THF

Tetrahydrofuran

to

Nhiệt độ

tonc

Nhiệt độ nóng chảy


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục dung mơi, hóa chất ..................................................................15
Bảng 2.2. Danh mục thiết bị, dụng cụ .......................................................................16
Bảng 3.1. Ảnh hƣởng của môi trƣờng phản ứng đến hiệu suất phản ứng 1 .............19
Bảng 3.2. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng 1 ..................................20
Bảng 3.3. Ảnh hƣởng của tỉ lệ mol nguyên liệu đến hiệu suất phản ứng 1 ..............20
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của tác nhân đến hiệu suất phản ứng nitro hóa......................21
Bảng 3.5. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và chất lƣợng sản phẩm ..............22
Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của dung môi kết tinh đến hiệu suất tinh chế ........................23
Bảng 3.7. Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol 3 : SOCl2 đến hiệu suất phản ứng 3 .................24
Bảng 3.8. Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol chất 3 : 3-cloro-4-fluoroanilin .........................24
Bảng 3.9. Đặc điểm sắc ký của các hợp chất tổng hợp đƣợc ....................................25
Bảng 3.10. Nhiệt độ nóng chảy của các hợp chất tổng hợp đƣợc .............................25
Bảng 3.11. Kết quả phổ hồng ngoại của các hợp chất tổng hợp đƣợc ......................26

Bảng 3.12. Kết quả phổ khối (MS) của các hợp chất tổng hợp đƣợc .......................26
Bảng 3.13. Kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất tổng hợp đƣợc .........................27
Bảng 3.14. Kết quả phổ 13C-NMR của các chất tổng hợp đƣợc ...............................28


DANH MỤC HÌNH VẼ SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Các thuốc ức chế EGFR dựa trên khung quinazolin ...................................2
Hình 1.2. Các chất ức chế EGFR dựa trên khung quinazolin tiềm n ng ....................3
H nh 1.3. Sơ đồ tổng hợp afatinib và dacomitinib từ chất 5 .......................................4
Hình 1.4. Tóm tắt sơ đồ tổng hợp các chất ức chế EGFR từ chất 5 ...........................6
Hình 1.5. Tóm tắt sơ hợp đồ tổng hợp chất 5 .............................................................8
H nh 1.6. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic (1).......................9
H nh 1.7. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on từ formamidin acetat .........9
H nh 1.8. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on từ formamid ......................9
H nh 1.9. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on từ HNO3/H2SO4 ..10
H nh 1.10. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on từ KNO3/H2SO4 10
H nh 1.11. Sơ đồ tổng hợp 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolin ................................11
H nh 1.12. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ chất 4...............................................................11
H nh 1.13. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ chất 3...............................................................12
H nh 1.14. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril ..............13
H nh 1.15. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ 2-amino-4-fluorobenzonitril ...........................13
H nh 2.1. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ chất 1.................................................................17
H nh 3.1. Cơ chế phản ứng ngƣng tụ ........................................................................29
H nh 3.2. Cơ chế phản ứng nitro hóa ........................................................................30
H nh 3.3. Cơ chế phản ứng cloro hóa .......................................................................32
Hình 3.4. Các phản ứng N-alkyl hóa có thể xảy ra ...................................................33
Hình 3.5. Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2 ...................................................35
Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của chất 3 ............................................................................36
Hình 3.7. Phổ IR của chất 5 ......................................................................................37

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ phổi là bệnh ác tính phổ biến và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong
liên quan đến ung thƣ trên toàn thế giới (18,4% tổng số ca tử vong do ung thƣ). Trong
đó ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là loại phổ biến nhất, chiếm khoảng 85%
trong số các trƣờng hợp đƣợc chẩn đốn [6]. Vì vậy việc phát triển nhóm thuốc trị liệu
ung thƣ bằng con đƣờng ức chế thụ thể yếu tố t ng trƣởng biểu bì (EGFR) rất đƣợc
quan tâm hiện nay.
Quinazolin là nhóm chất đầy tiềm n ng trong thiết kế tổng hợp các loại thuốc
chống ung thƣ theo cơ chế ức chế enzym kinase. Gefitinib, afatinib, dacomitinib là các
thuốc nhân quinazolin tiêu biểu đã đƣợc đƣa vào sản xuất [8]. Gefitinib (biệt dƣợc
Iressa) là thuốc ức chế thụ thể yếu tố t ng trƣởng biểu bì thế hệ đầu tiên đƣợc sử dụng
để điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ, đƣợc sử dụng phổ biến tại Việt Nam. Tuy
nhiên đa số các bệnh nhân đều kháng thuốc này theo thời gian điều trị [31]. Thách
thức lớn hiện nay là vƣợt qua sự kháng thuốc ở bệnh nhân NSCLC đƣợc điều trị bằng
liệu pháp điều trị tại đích. Afatinib (biệt dƣợc Giotrif) và dacomitinib (biệt dƣợc
Vizimpro) là các chất ức chế EGFR không hồi phục thế hệ thứ hai, khắc phục vấn đề
liên quan đến kháng thuốc mắc phải đối với các thuốc thế hệ thứ nhất [26], [30].
Những nghiên cứu gần đây công bố một số chất ức chế NSCLC kháng gefitinib tiềm
n ng nhƣ 2009-9a, 2017-9o,…[31].
Về quy trình tổng hợp, có nhiều phƣơng pháp khác nhau để tổng hợp các thuốc
hoặc các chất ức chế EGFR khác. Đặc điểm chung của các phƣơng pháp này là đều đi
qua chất trung gian 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (5).
Hiện nay để tổng hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin
có 3 phƣơng pháp chính đi từ 3 nguồn nguyên liệu khác nhau: acid 2-amino-4fluorobenzoic [28], 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril [7] và 2-amino-4-fluoro
benzonitril [13]. Với mục đích tạo nguyên liệu định hƣớng cho tổng hợp các thuốc hóa
dƣợc trên, chúng tơi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin”
Với mục tiêu sau:
1. Tổng hợp đƣợc 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin
ở quy mơ phịng thí nghiệm từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic.

2. Khảo sát đƣợc một số yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu suất các phản ứng.
1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG

QUAN

VỀ

7-FLUORO-N-(3-CLORO-4-FLUOROPHENYL)-6-

NITROQUINAZOLIN-4-AMIN
1.1.1. Đặc điểm chung của 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin4-amin
- Công thức cấu tạo:

- Tên khoa học: N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-amin
[28]
- Công thức phân tử: C14H 7ClF2N4O2
- Khối lƣợng phân tử: 336,68 đvC
- Cảm quan: Chất rắn màu vàng đến cam [28]
- Nhiệt độ nóng chảy: 262,0 – 263,0oC [25]
1.1.2. Vai trị của khung 4-aminoquinazolin
Quinazolin là một trong những dị vòng quan trọng trong hóa dƣợc do có những
hoạt tính sinh học đa dạng nhƣ kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thƣ, chống viêm,
giảm đau...[5], [15]. Các nghiên cứu đã chứng minh rằng phần lớn ung thƣ phổi khơng
tế bào nhỏ có liên quan đến sự gia t ng số lƣợng đột biến của EGFR thuộc họ tyrosin
kinase [21]. Khi mang đột biến, enzym này có khả n ng tự kích hoạt, khởi động một
chuỗi các phản ứng dây chuyền nhằm kích thích sự t ng trƣởng và phân chia của các tế

bào ung thƣ phổi [22]. Do đó, việc ức chế enzym này trở thành một mục tiêu quan
trọng trong việc điều trị NSCLC. Trong những n m gần đây, nhiều dẫn xuất
quinazolin là chất ức chế EGFR đƣợc sử dụng trên lâm sàng nhƣ gefitinib, afatinib và
dacomitinib (hình 1.1) [8].

Hình 1.1. Các thuốc ức chế EGFR dựa trên khung quinazolin
2


Việc sử dụng các chất ức chế EGFR đã cải thiện đáng kể kết quả lâm sàng khi so
sánh với kết quả điều trị bằng hóa chất. Tuy nhiên, thách thức lớn hiện nay là vƣợt qua
sự kháng thuốc ở bệnh nhân NSCLC đƣợc điều trị bằng liệu pháp nhắm đích. Trên
thực tế, phần lớn bệnh nhân tái phát sau 10 - 12 tháng điều trị và hạn chế hiệu quả điều
trị lâu dài của thuốc [11]. Vì vậy, việc xác định các chất mới để vƣợt qua sự kháng
thuốc là một phần thách thức của việc khám phá chất ức chế EGFR. Các nghiên cứu về
mối quan hệ hoạt động cấu trúc của các hợp chất này cho thấy khung quinazolin đóng
vai trị chính trong các hoạt tính chống ung thƣ của chúng, đặc biệt là lõi 4anilinoquinazolin. Do đó, khung quinazolin đƣợc giữ nhƣ một bộ khung và vị trí C-4
của các dẫn xuất quinazolin đƣợc thay thế bằng các cấu trúc anilin là cấu trúc chính
trong nghiên cứu thiết kế các dẫn chất tiềm n ng có hoạt tính ức chế EGFR (hình 1.2)
[8], [21].

Hình 1.2. Các chất ức chế EGFR dựa trên khung quinazolin tiềm năng
3


1.1.3. Ứng dụng trong tổng hợp
a. Ứng dụng trong tổng hợp thuốc

Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp afatinib và dacomitinib từ chất 5
- Afatinib

Afatinib (biệt dƣợc: Giotrif, Gilotrif) là chất ức chế EGFR có tác dụng mạnh,
chọn lọc và khơng hồi phục, đƣợc phát triển bởi tập đoàn Boehringer-Ingelheim.
Afatinib đơn trị liệu đƣợc chỉ định cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tiến
triển (NSCLC) tại chỗ hoặc di c n có đột biến thụ thể yếu tố t ng trƣởng biểu b EGFR
(mất exon 19 hoặc đột biến thay thế exon 21, theo test của FDA) hoặc NSCLC tiến
triển tại chỗ/di c n có phát triển mơ vảy trong/sau hóa trị liệu platin. Liều dùng khuyến
cáo là 40 mg uống một lần mỗi ngày [10].
Frank và cộng sự đã tổng hợp afatinib qua chất 5 nhƣ sau: Ngƣng tụ 5 với (S)tetrahydrofuran-3-ol trong DMF, xúc tác t-BuOK thu đƣợc 6a, hiệu suất 77%. Khử
4


hóa nhóm nitro của 6a bằng Fe và acid acetic trong hỗn hợp ethanol/nƣớc ở nhiệt độ
hồi lƣu tạo 7a, hiệu suất 73%. Ngƣng tụ 7a và 4-bromocrotonyl clorid (điều chế từ
acid 4-bromocrotonic và oxalyl clorid trong DMF) trong THF với xúc tác base DIPEA
tạo amid, sau đó dimethyl hóa bằng dimethylamin thu đƣợc afatinib [12]. Theo quy
trình của tác giả Liu Yu, afatinib đƣợc tổng hợp từ chất 1 với hiệu suất chung là 31%
[19].
- Dacomitinib
Dacomitinib (biệt dƣợc: Vizimpro) là chất ức chế EGFR không hồi phục thế hệ
II đƣợc phát triển bởi hãng dƣợc phẩm Pfizer để điều trị khối u rắn. Vào 09/2018,
dacomitinib đã đƣợc FDA phê duyệt để điều trị đầu tay cho bệnh nhân bị NSCLC di
c n có đột biến EGFR (mất exon 19 hoặc thay thế exon 21 L858R, theo test của FDA)
[26]. Hiện thuốc chƣa đƣợc lƣu hành tại Việt Nam.
Theo Fakhoury và các cộng sự, dacomitinib đƣợc tổng hợp từ acid 2-amino-4fluorobenzoic qua 8 giai đoạn, hiệu suất cả quy trình là 12%. 7-fluoro-N-(3-cloro-4fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (5) tham gia vào quy trình tổng hợp
dacomitinib ở giai đoạn ether hóa với CH3OH, xúc tác NaH, THF thu đƣợc 6b, hiệu
suất 81%. Khử hóa nhóm nitro của 6b bằng H2/Ni-Raney trong THF thu đƣợc 7b, hiệu
suất 99%. Ngƣng tụ 7b và 4-bromocrotonyl clorid (điều chế từ acid 4-bromocrotonic
và oxalyl clorid trong DMF) trong THF với xúc tác base TEA tạo amid hiệu suất 61%,
sau đó phản ứng với piperidin, xúc tác TEA, DMA ở 0oC thu đƣợc dacomitininb, hiệu
suất 27% [18], [27].

b. Các hợp chất có hoạt tính
7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (5) là chất trung
gian trong nghiên cứu tổng hợp các chất ức chế EGFR có hoạt tính. Quy trình tổng
hợp các chất trên từ chất 5 đƣợc tóm tắt theo sơ đồ hình 1.4. Ether hóa 5 với R-OH,
xúc tác thích hợp thu đƣợc 6a-c, hiệu suất khoảng 58 - 99%. Khử hóa nhóm –NO2
bằng tác nhân NaBH4, SnCl2 [25] hoặc Fe/NH4Cl [35] hoặc N2H4.H2O, FeCl3 [28], thu
đƣợc 7a-c, hiệu suất khoảng 84 - 99%. Ngƣng tụ với acyl clorid để thu đƣợc sản phẩm
cuối. Với chất 2017-9o và 2019-14, chất 7a phản ứng với phenyl cloroformat với sự có
mặt của DIPEA, sau đó khử hóa bằng N2H4.H2O tạo ra 8a, hiệu suất 52%. Sau đó,
ngƣng tụ 8a với aldehyd thơm, xúc tác CH3COOH thu đƣợc các chất mục tiêu, hiệu
suất 53 - 85% [29], [31].
5


Điều kiện phản ứng: (a) S)-tetrahydrofuran-3-ol, NaH, THF; CH3OH, t-BuOK; 3morpholinopropan-1-ol, t-BuOK; (b) N2H4.H2O, FeCl3; Fe, NH4Cl; NaBH4, SnCl2; (c)
Acid (S)-2-oxooxazolidin-4-carboxylic, oxalyl clorid; (d) 4-bromocrotonyl clorid,
cyclopropylamin, K2CO3, KI; (e) 3-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-acryloyl clorid, DIPEA;
(f) Acid 2-fluoro-5-nitrobenzoic, oxalyl clorid; (g) phenyl cloroformat, N2H4; (h) 4hydroxybenzaldehyd, CH3COOH.
Hình 1.4. Tóm tắt sơ đồ tổng hợp các chất ức chế EGFR từ chất 5
6


- 2009-9a
N m 2009, Shao và cộng sự tiến hành tổng hợp các chất lai giữa vòng
oxooxazolidin và khung quinazolin để tạo các chất ức chế EGFR thay thế. Kết quả cho
thấy hợp chất 2009-9a thể hiện hoạt tính ức chế EGFR đột biến L858R and EGFR đột
biến T790M tốt với IC50 tƣơng ứng là 3,1 nM và 26,33 nM [25].
- 2015-7q
N m 2015, Zang và cộng sự đã phát triển một loạt dẫn chất 4-arylamino
quinazolin thế ở vị trí 6, 7 có tác dụng ức chế EGFR khơng hồi phục, các hợp chất này

thể hiện hiệu lực ức chế enzym tuyệt vời. Trong đó, chất 2015-7q cịn đƣợc chứng
minh hồ sơ dƣợc động học, sinh khả dụng đƣờng uống tổt cũng nhƣ hiệu quả in vivo
với các dòng tế bào H1975 và HCC827 xenograft ở liều không độc [35].
- 2016-10k
N m 2016, Tu và cộng sự đã thiết kế các chất tƣơng tự afatinib mang phần
cinnamamid. Hợp chất 2016-10k có hoạt tính tốt, chống lại các dịng tế bào ung thƣ
A549, PC-3, MCF-7, Hela và EGFR kinase, với các giá trị IC50 là 0,07 ± 0,02 μM,
7,67 ± 0,97 μM, 4,65 ± 0,90 μM và 4,83 ± 1,28 μM, tác dụng tƣơng đƣơng afatinib
[28].
- 2017-9o
N m 2017, Tu và cộng sự đã thiết kế, tổng hợp các dẫn chất quinazolin chứa
khung aryl semicarbazon. Hợp chất 2017-9o có hoạt tính tốt nhất chống lại các dòng tế
bào ung thƣ A549, HepG2, MCF-7 và PC-3 với IC50 lần lƣợt là 1,32 ± 0,38 μM, 0,07 ±
0,01 μM, 0,91 ± 0,29 μM và 4,89 ± 0,69 μM và ức chế EGFR kinase với IC50 là 56 nM
[29].
- 2018-6g
N m 2018, Hou và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất quinazolin mới mang các
nhóm thế C-6 benzamid khác nhau là chất ức chế EGFR và hầu hết cho thấy khả n ng
ức chế đáng kể EGFR kinase. Đặc biệt, hợp chất 2018-6g có hoạt tính ức chế mạnh đối
với EGFR kiểu hoang dại (IC50 = 5 nM) và hoạt tính chống t ng sinh mạnh đối với các
dòng tế bào HCC827 và L858R [14].
- 2019-14
N m 2019, Caolin và cộng sự đã thiết kế và tổng hợp một loạt dẫn chất
quinazolin với benzyliden hydrazin carboxamid. Hợp chất mạnh nhất 2019-14 cho
7


thấy hoạt tính ức chế enzym tuyệt vời cho cả EGFR kiểu hoang dại và EGFR đột biến
kép T790M / L858R với IC50 lần lƣợt là 6,3 nM và 8,4 nM [31].
Ngoài ra, hợp chất canertinib là một chất ức chế tyrosin-kinase không hồi phục

đƣợc nghiên cứu bởi hãng Pfizer. Canertinib đã đƣợc thử nghiệm lâm sàng pha II trên
nhóm bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ và ung thƣ vú di c n, tuy nhiên không
đạt hiệu quả mong muốn, do đó q trình nghiên cứu lâm sàng không đƣợc tiếp tục
[16], [24]. N m 2015, Pfizer ngừng nghiên cứu chất này [8].
1.2. PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP 7-FLUORO-N-(3-CLORO-4-FLUORO
PHENYL)-6-NITROQUINAZOLIN-4-AMIN (5)
Để tổng hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (5)
có 3 phƣơng pháp chính và đƣợc tóm tắt trong hình 1.5.

Hình 1.5. Tóm tắt sơ hợp đồ tổng hợp chất 5
1.2.1. Phương pháp tổng hợp chất 5 từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic (1)

8


Hình 1.6. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic (1)
1.2.1.1. Tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on (2)
 Sử dụng tác nhân formamidin acetat

Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on (2) từ formamidin acetat
N m 2018, Wu X. và cộng sự đã tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on từ 100
kg chất 1 trong 1000 kg MeOH, 100 kg formamidin acetat. Hỗn hợp đƣợc đun hồi lƣu
trong 20 giờ, hiệu suất đạt 89,7% [34].
Một số tác giả cũng thực hiện phản ứng tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on
(2) sử dụng formamidin acetat với khối lƣợng nguyên liệu đầu vào khác nhau và dung
môi khác nhau, hiệu suất thu đƣợc khoảng 80,0 - 96,4% [17], [23], [25], [28], [33]. Sử
dụng dung môi 2-methoxyethanol, nếu tỷ lệ mol chất 1 : formamidin acetat là 1 : 2,46
thì hiệu suất là 80% [17], giảm tỷ lệ mol xuống 1 : 2 thì hiệu suất t ng lên 88 - 90%
[23], [25]. Khi sử dụng dung mơi là ethanol thì hiệu suất đạt 96,4% [28]. Ƣu điểm khi
sử dụng formamidin acetat là phản ứng dễ xảy ra, dễ xử lý sản phẩm, hiệu suất cao

nhƣng nhƣợc điểm là cẩn sử dụng lƣợng lớn dung môi, nguyên liệu đắt tiền.
 Sử dụng tác nhân formamid

Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on từ formamid
9


N m 2013, tác giả Lin K. và cộng sự tổng hợp 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on từ
30 g chất 1 trong 250 mL formamid. Hỗn hợp đƣợc đun nóng đến 150oC trong 6 giờ,
hiệu suất 88,0% [18]. Ƣu điểm khi sử dụng formamid là phản ứng dễ thực hiện, không
cần sử dụng dung môi, nguyên liệu rẻ tiền hơn formamidin acetat nhƣng nhƣợc điểm
là hiệu suất phản ứng nhìn chung kém hơn so với formamidin acetat.
1.2.1.2. Tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on (3)
 Sử dụng tác nhân HNO3/H2SO4

Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on từ HNO3/H2SO4
Phản ứng nitro hóa từ 7-fluoroquinazolin-4-(3H)-on (2) theo phƣơng pháp của
tác giả Wu X. đƣợc thực hiện nhƣ sau: Thêm 760 kg H2SO4 đặc vào bình phản ứng, từ
từ thêm 95 kg chất 2, kiểm sốt nhiệt độ khơng vƣợt q 50oC, thêm từng giọt HNO3
bốc khói vào hỗn hợp, giữ ở 40-50oC trong 24 giờ. Sau phản ửng, hỗn hợp phản ứng
đƣợc bơm từ từ vào 3000 kg nƣớc, khuấy, ly tâm và sấy khô thu đƣợc 100 kg sản
phẩm thô. Tinh chế: 100 kg sản phẩm thô đƣợc thêm vào 1000 kg acetonitril, khuấy và
đun nóng hồi lƣu để hòa tan, làm lạnh đến 20-30oC, ly tâm và sấy khô thu đƣợc 90 kg
sản phẩm 3, hiệu suất 70,6% [34].
Cũng sử dụng tác nhân HNO3/H2SO4, tác giả Rewcastle và cộng sự thực hiện
phản ứng ở 100oC trong 1 giờ, tinh chế bằng acid acetic, hiệu suất đạt 56,0%. Tác giả
Li Xin thực hiện phản ứng ở 110oC trong 3 giờ, tinh chế bằng methanol, hiệu suất
51,1% [17]; nếu tinh chế bằng acid acetic hiệu suất là 53,0% [25] còn tinh chế bằng
ethanol thì hiệu suất là 76,1% [36]. Nhiệt độ và dung môi tinh chế ảnh hƣởng lớn đến
hiệu suất tổng hợp. Vì vậy cần có thêm những nghiên cứu để t ng hiệu suất phản ứng

này.
 Sử dụng tác nhân KNO3/H2SO4

Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp 7-fluoro-6-nitroquinazolin-4-(3H)-on từ KNO3/H2SO4
10


N m 2019, tác giả Liu Yu và cộng sự thực hiện phản ứng tổng hợp 7-fluoro-6nitroquinazolin-4-(3H)-on từ KNO3/H2SO4. Thêm 1,5 L H2SO4 đặc vào bình phản
ứng, khuấy trong 20 phút dƣới bể nƣớc đá, thêm 100 g chất 2, sau đó thêm KNO3.
Khuấy hỗn hợp trong 1 giờ ở nhiệt độ thấp, sau đó t ng dần đến nhiệt độ phòng và
khuấy trong 10 giờ. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp đƣợc đổ vào nƣớc đá, nhiệt độ đƣợc
kiểm soát ở ≈ 0oC, lọc hút thu tủa. Tinh chế lại bằng ethyl acetat, hiệu suất đạt 87,9%
[19]. Ƣu điểm khi sử dụng KNO3/H2SO4 là hiệu suất cao, nguyên liệu rẻ tiền tuy nhiên
nhƣợc điểm là dễ tạo sản phẩm polynitro [2].
1.2.1.3. Tổng hợp 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolin (4)

Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolin
Nhóm tác giả Tu Y. và cộng sự (2016) thực hiện phản ứng cloro hóa 7-fluoro-6nitroquinazolin (3) từ 48,0 g chất 3, 407 mL SOCl2, 2 mL DMF. Hỗn hợp đƣợc đun
nóng đến 100oC trong 4 giờ. Cất loại dung mơi, sau đó thêm toluen và tiếp tục cất kiệt
dung môi, sấy khô thu đƣợc 4, hiệu suất 97,0% [28]. Theo tác giả Zeng P. khi sử dụng
thêm 75 mL POCl3 cần đun hồi lƣu ở 80oC trong 3 giờ, sau đó nâng nhiệt độ lên 110oC
và duy trì trong 6 giờ, hiệu suất 97,0% [36].
Các tác giả Rewcastle (1996) [23], Wu J. (2013) [33] và Shao (2016) [25] cũng
thực hiện phản ứng cloro hóa tƣơng tự tác giả Tu Y. nhƣng t ng lƣợng SOCl2 (200 mL
phản ứng với 10,45 g chất 3) và không sử dụng toluen để loại tạp, tuy nhiên tác giả
không đề cập đến hiệu suất mà sử dụng luôn để làm phản ứng tiếp theo.
1.2.1.4. Tổng hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin (5)
- Tổng hợp chất 5 từ 4-cloro-7-fluoro-6-nitroquinazolin (4)

Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ chất 4

11


Theo Tu Y. và cộng sự, chất 5 đƣợc tổng hợp nhƣ sau: Cho 50,0 g chất 4 vào
bình phản ứng, thêm 400 mL IPA, 34 mL TEA, 3-cloro-4-fluoroanilin ở nhiệt độ
phòng. Hỗn hợp đƣợc khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1,5 giờ. Sau khi kết thúc phản
ứng, hỗn hợp đƣợc lọc, rửa với IPA và nƣớc, sấy khô thu đƣợc chất 5 (65,0 g, 87,8%)
[28].
Theo tác giả Shao, sau khi thực hiện phản ứng cloro hóa, cho nguyên liệu 4 thô
phản ứng với 3-cloro-4-fluoroanilin trong ethanol, dung môi DCM, khuấy trong 30
phút, sau đó thêm hexan để tủa hồn tồn, lọc, rửa tủa, sấy khơ thu đƣợc 5, hiệu suất
95% [25].
- Tổng hợp chất 5 từ 7-fluoro-6-nitroquinazolin (3)

Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ chất 3
N m 2018, tác giả Wu X. tiến hành nhƣ sau: Cho 90 kg hợp chất 3 vào 360 kg
toluen, 72 kg TEA, nhỏ từng giọt POCl3 (81 kg) ở nhiệt độ phịng, đun nóng đến 80 90oC trong 6 giờ. Sau đó, hạ nhiệt độ phản ứng xuống 40 - 50oC, thêm 63 kg 3-cloro4-fluoroanilin, giữ nhiệt độ ở mức 40 - 50oC trong 1 giờ. Kết thúc phản ứng, đƣa về
nhiệt độ phịng, ly tâm và sấy khơ thu đƣợc sản phẩm thô. Tinh chế: Cho sản phẩm thô
vào 816 kg MeOH và thêm TEA đến pH = 7-8 ở nhiệt độ phịng, đun nóng đến 50 60oC và khuấy trong 2 giờ. Sau đó làm nguội về nhiệt độ phịng, ly tâm và sấy khơ thu
đƣợc 113 kg chất 5, hiệu suất 80,0% [34].
Cũng sử dụng tác nhân cloro hóa là POCl3, tác giả Liu Yu và cộng sự lại tiến
hành phản ứng trong dung mơi acetonitril thì thời gian phản ứng là 12 giờ. Sử dụng
NaOH 0,5M để điều chỉnh pH đến 8, hiệu suất là 84,0% [19].
Ƣu điểm khi dùng SOCl2 cho phản ứng cloro hóa là SOCl2 tạo sản phẩm phụ là
SO2 và HCl dễ dàng cất loại khỏi phản ứng, hiệu suất cao. Trong khi đó, sử dụng tác
nhân POCl3 thời gian phản ứng dài hơn, sinh ra acid H3PO4 rất khó cất ra khỏi hỗn
hợp, có thể tạo muối với sản phẩm cũng nhƣ nguyên liệu cần phải tinh chế sản phẩm
nên hiệu suất thấp hơn khi dùng tác nhân SOCl2.
12

1.2.2. Phương pháp tổng hợp chất 5 từ 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril (9)

Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril
Theo tác giả Liu Ch., chất 5 đƣợc tổng hợp từ 2-bromo-4-fluoro-5nitrobenzonitril (9) nhƣ sau: Trong bình phản ứng, thêm 2,44 g chất 9, 1,45 g 3-cloro4-fluoroanilin, 0,38 g CuI, 10 mL EtOH, đƣa vào thiết bị phản ứng có bức xạ vi sóng
trong 20 phút. Làm lạnh hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phịng, lọc, rửa tủa với H2O,
sấy khơ thu đƣợc 10, hiệu suất 94%. Sau đó, 1,95 g chất 10 phản ứng với 0,4 mL
formamid, 66 mg 4-hydroxy-L-prolin, xúc tác CuI, K2CO3 ở 80oC trong 10 phút. Hỗn
hợp phản ứng đƣợc làm lạnh về nhiệt phòng, lọc lấy dịch, thêm NH4Cl, lọc, rửa tủa
với H2O, MeOH rồi sấy khô thu đƣợc 5 (1,62 g, 96%) [7].
Phƣơng pháp tổng hợp chất 5 từ 2-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzonitril (9) có ƣu
điểm hiệu suất cao (90%), thời gian phản ứng nhanh, tuy nhiên nhƣợc điểm là cần thiết
bị phản ứng có bức xạ vi sóng khó thực hiện ở quy mơ cơng nghiệp.
1.2.3. Phương pháp tổng hợp chất 5 từ 2-amino-4-fluorobenzonitril (11)

Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp chất 5 từ 2-amino-4-fluorobenzonitril
Quá trình tổng hợp chất 5 từ 2-amino-4-fluorobenzonitril (11) theo tác giả
Debasis Das và cộng sự nhƣ sau: Hòa tan 13,6 g 11 trong DCM, thêm 10,7 g anhydrid
acetic và 5 mL TEA, khuấy trong 6 giờ. Thêm H2O vào hỗn hợp phản ứng, tách pha
hữu cơ, lọc, sấy thu đƣợc 12, hiệu suất 96%. Thêm 100 mL H2SO4 đặc và 35 mL
HNO3 bốc khói vào bình cầu chứa 17 g chất 12 ở 0oC, sau đó đun nóng đến 20oC,
13


khuấy trong 3 giờ, sau đó đổ hỗn hợp phản ứng vào nƣớc đá. Lọc, sấy khô thu đƣợc
13, hiệu suất 60%. Hòa tan 12,8 g 13 trong 300 mL HCl 37%, đun nóng đến 65oC
trong 2 giờ. Thêm Na2CO3, chiết bằng ethyl acetat, sau đó tinh chế bằng sắc ký cột thu
đƣợc 14, hiệu suất 70%. Hòa tan 7,2 g 14 trong toluen, thêm 4,7 g DMF-DMA, 1 mL
CH3COOH, khuấy ở 105oC trong 2 giờ. Sau khi bay hơi cô đặc dung dịch, thêm 140
mL CH3COOH và 6,9 g 3-cloro-4-fluoroanilin, khuấy ở 125oC trong 3 giờ. Hỗn hợp

phản ứng đƣợc làm lạnh đến nhiệt độ phòng, đổ vào nƣớc đá, chỉnh pH tới 9 bằng
amoniac, sau đó thêm ethyl acetat, khuấy trong 1 giờ, lọc tủa, sấy khô thu đƣợc 5, hiệu
suất 62% [9], [13].
Phƣơng pháp này thực hiện qua nhiều giai đoạn, hiệu suất không cao (25% cả
quá trình), khơng thích hợp thực hiện ở quy mơ cơng nghiệp.
1.3. PHÂN TÍCH VÀ LỰA CHỌN HƢỚNG TỔNG HỢP
Trong các phƣơng pháp đã đề cập ở trên, phƣơng pháp đi từ 2-bromo-4-fluoro-5nitrobenzonitril tuy cho hiệu suất cao nhất (90%) nhƣng điều kiện thiết bị đặc biệt
không phù hợp tiến hành tại phịng thí nghiệm của trƣờng. Trong khi đó, phƣơng pháp
đi từ 2-amino-4-fluorobenzonitril cho hiệu suất thấp (25%), quá trình tinh chế phức
tạp. Phƣơng pháp tổng hợp với nguyên liệu ban đầu là acid 2-amino-4-fluorobenzoic
đơn giản, dễ thực hiện, quá trình tinh chế đơn giản, phù hợp với điều kiện tại phịng thí
nghiệm nhất. Đặc biệt trong phản ứng ngƣng tụ đóng vịng, việc sử dụng formamid có
thời gian phản ứng ngắn hơn, không cần sử dụng dung môi, giá rẻ hơn tác nhân
formamidin acetat. Do đó, phƣơng pháp này đƣợc lựa chọn là phƣơng pháp để tổng
hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4-fluorophenyl)-6-nitro quinazolin-4-amin trong đề tài.
Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành tổng hợp chất 7-fluoro-N-(3-cloro4-fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin từ acid 2-amino-4-fluorobenzoic, đồng thời
cải tiến một số điều kiện phản ứng để nâng cao hiệu suất, phù hợp với quy mơ phịng
thí nghiệm hơn.

14


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ
Để thực hiện các phản ứng trong khóa luận, chúng tơi đã sử dụng một số dung
mơi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị của phịng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dƣợc, Bộ mơn
Cơng nghiệp Dƣợc, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội (xem bảng 2.1 và bảng 2.2). Các
dung mơi, hóa chất, dụng cụ và thiết bị dùng để xác định cấu trúc bằng phƣơng pháp
phổ đƣợc đề cập riêng trong phần phƣơng pháp nghiên cứu.
Bảng 2.1. Danh mục dung mơi, hóa chất

STT

Hóa chất

Tiêu chuẩn

Xuất xứ

98%

Đức

1

3-cloro-4-fluoroanilin, 98%

2

Aceton

≥99,5%

Trung Quốc

3

Acetonitril

99,9%

Trung Quốc

4

Acid 2-amino-4-fluorobenzoic

99,97%

Trung Quốc

5

Acid acetic

99,5%

Trung Quốc

6

Acid nitric 68%

68,0%

Trung Quốc

7

Acid sulfuric đặc

98,0%

Trung Quốc

8

Dicloromethan

≥99,5%

Trung Quốc

9

Dimethylformamid

≥99,5%

Trung Quốc

10

Ethanol 96%

96,0%

Trung Quốc

11

Ethyl acetat

≥99,5%

Trung Quốc

12

Formamid

99,0%

Hàn Quốc

13

Isopropyl alcohol

≥99,7%

Trung Quốc

14

Kali nitrat

99,0%

Trung Quốc

15

Khí nitơ

99%

Việt Nam

16

Methanol

99,5%

Trung Quốc

17

Thionyl clorid

98%

Trung Quốc

18

Toluen

≥99,5%

Trung Quốc

19

Triethylamin

≥99,0%

Trung Quốc

15


Bảng 2.2. Danh mục thiết bị, dụng cụ
Tên dụng cụ, thiết bị

STT

Xuất xứ

1

Bản mỏng silica gel 60 F254

2

Bếp đun b nh cầu

Trung Quốc

3

B nh sắc ký

Trung Quốc

4

Bộ lọc hút chân không Buchner

Trung Quốc

5

Cân kỹ thuật Sartorius BP 2001S

Thụy Sỹ

6

Dụng cụ thủy tinh thông thƣờng

Đức

7

Đèn hồng ngoại

Đức

8

Đèn tử ngoại

Đức

9

Giấy lọc

10

Mao quản

Việt Nam

11

Máy cất quay chân không Buchi R210

Thụy Sỹ

12

Máy đo nhiệt độ nóng chảy EZ-Melt

13

Đức

Trung Quốc

Máy đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân
Bruker Ascend TM 500

Mỹ
Mỹ

14

Máy đo phổ hồng ngoại Shimadzu

Mỹ

15

Máy đo phổ khối lƣợng LTQ Orbitrap XL

Mỹ

16

Máy khuấy từ gia nhiệt IKA

Đức

17

Nhiệt kế thủy ngân

18

Sinh hàn hồi lƣu

19

Tủ sấy chân không WiseVen

20

Tủ sấy Memmert

Trung Quốc
Đức
Hàn Quốc
Đức

2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
 Tổng hợp hóa học
Tiến hành các phản ứng hóa học để tổng hợp hợp 7-fluoro-N-(3-cloro-4fluorophenyl)-6-nitroquinazolin-4-amin theo sơ đồ hình 2.1:

16