Nghiên cứu phản ứng tổng hợp quinazoline và dẫn xuất trong điều kiện không xúc tác
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (5.22 MB, 89 trang )
ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
--- o0o ---
PHAN LÂM TUẤN ANH
ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE
VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC
(One-pot synthesis of quinazoline and derivatives
under metal free condition)
LUẬN VĂN THẠC SĨ
------ TP. Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2019 -----
ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
--- o0o ---
PHAN LÂM TUẤN ANH
NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE
VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC
(One-pot synthesis of quinazoline and derivatives
under metal free condition)
LUẬN VĂN THẠC SĨ
------ TP. Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2019 -----
CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG TP. HCM
Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS. TS. Nguyễn Thị Phương Phong
Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Lê Vũ Hà
Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. Hồ
Chí Minh, ngày 25 tháng 07 năm 2019.
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. PGS, TS. Nguyễn Đình Thành
2. TS. Nguyễn Thanh Tùng
3. PGS. TS. Nguyễn Thị Phương Phong
4. TS. Lê Vũ Hà
5. TS. Phan Thị Hoàng Anh
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá Luận văn và Trưởng Khoa quản lý
chuyên ngành sau khi luận văn đã đƣợc sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
TRƯỞNG KHOA KTHH
ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: PHAN LÂM TUẤN ANH
MSHV: 1770443
Ngày, tháng, năm sinh: 29/06/1994
Nơi sinh: Tiền Giang
Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học
Mã số : 62520301
I. TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN
XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
1. Khảo sát điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng tổng hợp khung quinazoline
không sử dụng làm xúc tác acid Lewis.
2. Mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng thông qua việc tổng hợp các dẫn xuất
Quinazoline.
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 11/02/2019
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019
V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS. Nguyễn Thanh Tùng
GS. TS. Phan Thanh Sơn Nam
Tp. HCM, ngày 14 tháng 07 năm 2019
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
(Họ tên và chữ ký)
(Họ tên và chữ ký)
TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
(Họ tên và chữ ký)
Luận văn thạc sĩ
LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất
đến GS.TS. Phan Thanh Sơn Nam, TS. Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đoàn Hoài Sơn
những người đã truyền đạt kiến thức, ln tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tơi trong
suốt q trình thực hiện luận văn.
Tơi xin chân thành cảm quý thầy cô trong bộ môn Kỹ thuật hữu cơ, Khoa Kỹ Thuật
Hóa Học, Trường Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh đã tạo mọi điều kiện về cơ
sở vật chất để tơi hồn thành những thí nghiệm.
Bên cạnh đó, tơi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị NCS và các bạn khác trong
phòng thí nghiệm nghiên cứu cấu trúc vât liệu đã giúp đỡ và chia sẻ cho tôi những
kinh nghiệm quý báu trong q trình học tập và nghiên cứu để hồn thành tốt luận
văn này.
Và tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ, giúp đỡ tận tình của gia đình, bạn bè,
thầy cơ, anh chị đã giúp tơi vượt qua được qng đường khó khăn này.
Cuối cùng tơi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến quý thầy cô trong hội đồng đánh giá
luận văn đã dành thời gian q báu của mình để xem xét và đóng góp ý kiến để luận
văn được hoàn thiện hơn.
Xin chân thành cảm ơn.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 06 năm 2019
Học viên thực hiện
Phan Lâm Tuấn Anh
i
Luận văn thạc sĩ
TÓM TẮT
Việc tổng hợp các hợp chất chứa khung Quinazoline rất được quan tâm nghiên cứu
bởi các hoạt tính sinh học và hóa học đầy tiềm năng và có tính ứng dụng cao. Tuy
nhiên, q trình tổng hợp này thường địi hỏi sự có mặt của xúc tác kim loại và nhiệt
độ, vì vậy cũng gây ra những ảnh hưởng đến mơi trường trong q trình tổng hợp.
Trong nghiên cứu này, các hợp chất chứa khung Quinazoline đã được tổng hợp thành
cơng mà khơng cần sự có mặt của xúc tác kim loại, giải quyết một số hạn chế của
phương pháp tổng hợp trước đó, đáp ứng được các u cầu của “hóa học xanh”.
Quy trình tổng hợp “one-pot three-component” đã tổng hợp thành công các dẫn xuất
Quinazoline và được chứng minh là quy trình tổng hợp có hiệu quả thơng qua sự oxy
hóa trực tiếp các liên kết C(sp3)–H. Việc tổng hợp các hợp chất 4- phenylquinazoline,
7-methyl-4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline được thực hiện trong
điều kiện nhiệt độ tương đối thấp, thời gian ngắn, chi phí thấp đã đạt hiệu suất cao.
Cơ chế của phản ứng này đã được tìm ra cho thấy khả năng thay thế DMA của nhiều
dung môi rẻ tiềm hơn nhưng không làm giảm hiệu suất mong muốn.
Kết quả trong nghiên cứu này rất phù hợp với xu hướng hiện nay của thế giới khi sử
dụng nguồn Nitơ vô cơ rẻ tiền, điều kiện phản ứng không quá khắc nghiệt, thời gian
ngắn và không cần xúc tác. Những điều này góp phần làm tăng khả năng ứng dụng
rộng rãi cho các hợp chất hữu cơ chứa khung Quinazoline.Để hồn thành luận văn tốt
nghiệp, tơi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến GS.TS. Phan Thanh Sơn
Nam, TS. Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đồn Hồi Sơn những người đã truyền đạt
kiến thức, ln tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tơi trong suốt quá trình thực hiện luận
văn.
ii
Luận văn thạc sĩ
ABSTRACT
Quinazoline derivatives was researched significantly because of its potential
chemical and biological activity. However, synthesis of these Quinazoline derivatives
needs to be performed with metal catalyst at high temperature. This caused negative
effect to environment.
In this study, Quinazoline derivatives was synthesized successfully without metal
catalysts. Therefore, some disadvantage in previous synthesis process was removed
and synthesis of Quinazoline derivatives was suitable for Green Chemistry rules.
An efficient one-pot three-component synthesis of quinazoline derivatives via direct
oxidative amination of C(sp3)-H bonds was demonstrated. Synthesis of 4phenylquinazoline, 7-methyl-4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline
was performed at condition of low temperature, short reaction time, low cost but still
archived high reaction efficiency. Mechanism of these reactions was found out. This
revealed that DMA can be replaced by other solvents which are cheaper than DMA
but no change occurred in reaction efficiency.
The results in this study followed trend of the world in chemical synthesis because
cheap inorganic nitrogen, quite simple reactive condition, short reactive time and no
metal catalyst was used in synthesis process. This creates new advantage of
Quinazoline derivatives in world-wide application.
iii
Luận văn thạc sĩ
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số liệu, kết quả nêu
trong Luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào
khác.
Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn này đã được cảm
ơn và các thơng tin trích dẫn trong Luận văn đã được chỉ rõ nguồn gốc.
Học viên thực hiện luận văn
Phan Lâm Tuấn Anh
iv
Luận văn thạc sĩ
MỤC LỤC
--- o0o ---
LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................... i
TÓM TẮT ........................................................................................................... ii
ABSTRACT ........................................................................................................ iii
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................... iv
MỤC LỤC ........................................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH ........................................................................................... vii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................ x
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................... xi
MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1
.............................................................................. 2
1.1. Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline ........................................2
1.1.1. Hoạt chất chống thiếu máu ..........................................................................4
1.1.2. Hoạt tính chống sốt rét .................................................................................4
1.1.3. Hoạt tính chống oxi hố ...............................................................................5
1.1.4. Hoạt tính chống ung thư ..............................................................................5
1.1.5. Hoạt tính giảm đau .......................................................................................6
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline ................................................7
1.2.1. Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng................................7
1.2.2. Phương pháp sử dụng xúc tác ......................................................................8
1.2.3. Phương pháp xúc tác thơng qua kích hoạt C–H ........................................17
1.2.4. Tổng hợp dẫn xuất quinazoline không sử dụng xúc tác kim loại ..............23
1.3. Tính cấp thiết của đề tài ......................................................................................26
1.4. Mục tiêu nghiên cứu ...........................................................................................27
1.5. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ......................................................................27
v
Luận văn thạc sĩ
........................................... 28
2.1. Danh mục hóa chất, dụng cụ ..............................................................................28
2.1.1. Danh mục hóa chất ....................................................................................28
2.1.2. Danh mục dụng cụ .....................................................................................29
2.1.3. Thiết bị .......................................................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................30
2.2.1. Sắc kí bản mỏng .........................................................................................30
2.2.2. Sắc kí khí GC .............................................................................................31
2.2.3. Hệ thống sắc kí khí ghép phối khổ (GC-MS) ............................................32
2.2.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (MNR) .........................................................33
2.2.5. Qui trình phản ứng .....................................................................................34
2.2.6. Xây dựng đường chuẩn ..............................................................................35
2.2.7. Hiệu suất GC ..............................................................................................36
........................................................ 37
3.1. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng ....................................................................37
3.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ .....................................................................................39
3.3. Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất ...............................................................................40
3.4. Ảnh hưởng của tỉ lệ chất oxi hoá ........................................................................41
3.5. Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ ....................................................42
3.6. Ảnh hưởng của các loại chất oxi hóa..................................................................43
3.7. Ảnh hưởng của các nhóm thế .............................................................................45
.................................................. 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................ 50
PHỤ LỤC ......................................................................................................... 57
vi
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC HÌNH
--- o0o ---
Hình 1.1: Ứng dụng sinh học của khung quinazoline ....................................................2
Hình 1.2: Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline .......................................3
Hình 1.3: (E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2-yl)quinazoline ứng
dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu. .................................................4
Hình 1.4: 6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu
hoạt tính chống sốt rét. ...................................................................................5
Hình 1.5: (Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-2,3,6,7,8,
9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng nghiên
cứu hoạt tính chống oxi hóa. ..........................................................................5
Hình 1.6: quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau ..............6
Hình 1.7: Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn anthranilonitrile
........................................................................................................................7
Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[1,2-a]quinazolines .........7
Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và xúc tác muối
kẽm .................................................................................................................8
Hình 1.10: Palladium-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp quinazolinones
tetracyclic bởi Zeng và cộng sự .....................................................................9
Hình 1.11: Phản ứng carbonylation sử dụng CO như C-nguồn cho tổng hợp
quinazolinones ...............................................................................................9
Hình 1.12: Palladium-xúc tác carbonylation / ái nhân thơm thay chuỗi bởi Chen và cộng
sự ..................................................................................................................10
Hình 1.13: CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones bởi Chen
và cộng sự ....................................................................................................10
Hình 1.14: Đồng xúc tác tổng hợp domino của N-dị vòng của Xu và cộng sự .............11
Hình 1.15: Tổng hợp Domino của quinazolinones hợp nhất từ arylacetamides bởi Sun
và cộng sự ....................................................................................................12
vii
Luận văn thạc sĩ
Hình 1.16: Tổng hợp các pyridoquinazolones qua pyridin dearomatization bởi Yang và
cộng sự .........................................................................................................12
Hình 1.17: Đồng xúc tác phản ứng domino để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone
pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự .............................................................13
Hình 1.18: Phản ứng ghép đôi của 2-cloroquinazoline với arylboric acid sử dụng cúc tác
Pd của tác giả Henriksen và cộng sự............................................................14
Hình 1.19: Tổng hợp 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline từ dẫn xuất 2- bromophenethylamine
với sự có mặt của chất xúc tác Pd /C của tác giả Monguchi và cộng sự. ....14
Hình 1.20: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline bằng phương pháp
ghép đôi Buchwald-Harwig sử dụng xúc tác Ni. .........................................15
Hình 1.21: Phản ứng tổng hợp quinazoline sử dụng xúc tác muối CuCl ......................15
Hình 1.22: Phản ứng tổng hợp quinazoline bằng phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg
từ 2-halobenzaldehydes và nhóm amidine. ..................................................16
Hình 1.23: Pd (II) -catalyzed nội phân tử Csp2-H carboxamidation để tổng hợp
quinazolin-4 (3H) -ones bởi Ma và cộng sự ................................................18
Hình 1.24: Palladium-xúc tác Csp2-H pyridocarbonylation của N-aryl-2-aminopyridines
bởi Liang và cộng sự ....................................................................................18
Hình 1.25: Palladium-xúc tác tạo vòng carbonylative của arenes với DMF là nguồn
carbonyl của Chen và cộng sự .....................................................................19
Hình 1.26: Pd-xúc tác phân ly carbonylative 2-benzylpyridines để tổng hợp
pyridoisoquinalinones bởi Xie và cộng sự ...................................................20
Hình 1.27: Tổng hợp các quinazolinones pyrido-hợp nhất và phenanthridinones bởi Rao
và cộng sự ....................................................................................................20
Hình 1.28: Tổng hợp một nồi quinazolinones hợp nhất bởi Maity và cộng sự .............21
Hình 1.29: Đồng xúc tác phản ứng khớp nối và tổng hợp các pyridoquinazolinones hợp
nhất bởi Chen và cộng sự .............................................................................21
Hình 1.30: C(sp2) amin -H để xây dựng quinazolinones bởi Chen và Chiba ................22
Hình 1.31: Oxy hóa khớp nối chéo để đủ khả năng hợp nhất dị vịng bởi Lu và cộng sự
......................................................................................................................22
Hình 1.32: Song song đồng trung gian C(sp2)amin -H và annulation để tổng hợp của
quinazolinones pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự ...................................23
viii
Luận văn thạc sĩ
Hình 1.33: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác NIS ...................23
Hình 1.34: Phản ứng giữa 2-aminobezophenone với thio-urea .....................................24
Hình 1.35: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác I2 .......................25
Hình 1.36: Phản ứng 3 thành phần tổng hợp 2,4-Disubstituted quinazolines................25
Hình 2.1: Sắc ký đồ trên bản mỏng ..............................................................................31
Hình 2.2: Sơ đồ thiết bị GC/MS ...................................................................................33
Hình 2.3: Sơ đồ quy trình thí nghiệm...........................................................................34
Hình 2.4: Biểu đồ đường chuẩn của sản phẩm. ...........................................................35
Hình 3.1: Phản ứng oxi hố đóng vịng giữa 2-aminobenzophenone và N,NDimethylaniline. ...........................................................................................37
Hình 3.2: Ảnh hưởng của thời gian phản ứng oxi hố đóng vịng giữa 2aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline..............................................38
Hình 3.3: Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng oxi hố đóng vịng giữa 2aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline.............................................39
Hình 3.4: Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất độ đến hiệu suất phản ứng oxi hố đóng vịng
giữa 2-aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline. ................................40
Hình 3.5: Ảnh hưởng của hàm lượng chất oxi hoá đến hiệu suất phản ứng oxi hố đóng
vịng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline. ........................41
Hình 3.6: Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ trong phản ứng oxi hố đóng
vịng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline. ........................43
Hình 3.7: Ảnh hưởng của các loại chất oxi hoá đến hiệu suất của phản ứng oxi hố đóng
vịng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline. ........................44
ix
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC BẢNG
--- o0o ---
Hình 2.1: Hóa chất sử dụng ..........................................................................................28
Hình 2.2: Các dụng cụ sử dụng ....................................................................................29
Hình 3.1: Hiệu suất cơ lập các dẫn xuất của quinazoline ............................................45
x
Luận văn thạc sĩ
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
--- o0o ---
Từ viết tắt
Tiếng Anh
BDC
1,4-benzenedicarboxylate
DMF
N,N-dimethylformamide
DMSO
Dimethylsulfoxide
GC
Gas-chromatographic
DMAC
N,N-dimethylacetamide
NMP
N-methyl-2pyrolidone
DMF
N,N-dimethyl sulfone
xi
Luận văn thạc sĩ
MỞ ĐẦU
--- o0o ---
Đứng trước những hậu quả đã và đang gây ra bởi ngành tổng hợp hữu cơ nói riêng và
ngành cơng nghệ hố nói chung, quan điểm “Hoá học xanh” trong các lĩnh vực này đang
ngày càng được nhiều nhà khoa học quan tâm và chú trọng hơn trong các nghiên cứu
của mình. Theo quan điểm của hoá học xanh, các phản ứng tổng hợp hữu cơ khơng
những phải có hiệu suất cao mà cịn phải tiết kiệm và thân thiện với môi trường. Các
phương pháp nghiên cứu tạo liên kết C-N thông qua quá trình oxi hóa C-C đang được
các nhà khoa học chú ý và tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây.
Phản ứng tạo các hợp chất quinazoline là những phản ứng quan trọng nhằm tạo ra các
hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong dược phẩm, mỹ phẩm và hóa
chất nơng nghiệp. Tuy nhiên, phản ứng này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng nhất
định. Những xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp những hợp chất này trước đây đều
được thực hiện trong điều kiện khắc nghiệt đồng thời phải được kiểm soát chặt chẽ,
hàm lượng lớn, khó thu hồi tái sử dụng, gây tốn kém về kinh tế và ảnh hưởng nghiêm
trọng đến môi trường. Do vậy tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới mà không
cần dùng xúc tác xúc tác để thay thế các phương pháp cũ nhằm đưa ra các phương pháp
sạch hơn trong việc sản xuất các hóa chất, nâng cao hiệu suất, bảo vệ môi trường, đáp
ứng các tiêu chí của tổng hợp hóa học xanh….
Vì vậy, nghiên cứu này nhằm thảo luận tìm ra phương pháp tổng hợp các hợp chất
quinazoline theo yêu cầu chung của Hoá Học Xanh là rất cần thiết. Từ thực tiễn đó,
chúng tơi thực hiện đề tài nghiên cứu phương pháp tổng hợp khung quinazoline thơng
qua con đường oxi hố C-H dưới điều kiện không sử dụng xúc tác acid Lewis (bao gồm
cả kim loại và iodine).
1
Luận văn thạc sĩ
TỔNG QUAN
--- o0o ---
1.1. Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline
Quinazoline là hợp chất có cơng thức C8H6N2 là một dị vịng thơm gồm một vòng
benzen và một vòng pyrimidine, là chất rắn tinh thể màu vàng hoà tan được trong
nước [1-3]. Sự tổng hợp đầu tiên của khung quinazoline được báo cáo vào năm 1895
bởi August Bischler và Lang thơng qua q trình khử carboxyl của dẫn xuất 2 carboxy
(acid quinazoline-2-carboxylic) [2].
Ứng dụng sinh học của khung quinazoline
quinazoline là hợp chất dị vòng được quan tâm đáng kể vì phạm vi đa dạng của chúng
thể hiện các tính chất vượt trội về tính chất sinh học và hoá học. Khung quinazoline
là một dị vịng thường gặp trong các tài liệu hóa học y học với các ứng dụng bao gồm
kháng khuẩn, giảm đau, chống viêm, kháng nấm, chống sốt rét, ức chế thần kinh trung
ương, chống co giật, chống nhiễm trùng, chống ung thư, chống ung thư… [4-7]. Các
2
Luận văn thạc sĩ
hợp chất quinazoline cũng được sử dụng để điều chế nhiều loại vật liệu chức năng
cho tổng hợp hố dược và cũng có mặt trong nhiều phân tử thuốc [2].
Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline
Tổng hợp của các hợp chất quinazoline là chủ đề được quan tâm đáng kể gần đây.
Các nghiên cứu về hoạt động sinh học và sinh hóa này đã được tạo điều kiện thuận
lợi hơn bởi tính linh hoạt tổng hợp của quinazoline, cho phép tạo ra một số lượng lớn
các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc. Điều này bao gồm nhiều chất tương tự có nguồn
gốc từ việc thay thế hệ thống vòng quinazolinone và dẫn xuất cấu trúc vòng quinoline.
Thuốc dựa trên quinazoline đã mở rộng phạm vi trong việc khắc phục các tình trạng
khác nhau trong thuốc lâm sàng. Một số dẫn xuất quinazolinone có hoạt động tốt hơn
so với thuốc tiêu chuẩn và có thể trở thành một loại thuốc mới cho thị trường trong
tương lai. quinazolinone đã được chứng minh là hữu ích trong thuốc lợi tiểu, chống
ung thư, hạ huyết áp, tim mạch, thơi miên và thuốc chống nấm [3]. Các nhà hóa học
dược phẩm đã tổng hợp nhiều loại hợp chất quinazoline với các hoạt động sinh học
khác nhau bằng cách cài đặt các nhóm hoạt động khác nhau vào hợp chất quinazoline
bằng phương pháp tổng hợp. Và các ứng dụng tiềm năng của các dẫn xuất quinazoline
trong các lĩnh vực sinh học, thuốc trừ sâu và y học cũng đã được khám phá. Nhiều
dẫn xuất quinazoline nghiên cứu được và đã phát triển thành các loại thuốc có sẵn,
3
Luận văn thạc sĩ
như thuốc diệt khuẩn fluquinconazole, thuốc diệt côn trùng fenazaquin và thuốc
chống ung thư iressa. Sau đây là một số nghiên cứu đã được báo cáo về hoạt tính của
hệ khung này.
1.1.1. Hoạt chất chống thiếu máu
Raffa và cộng sự, (2004) đã tổng hợp 3- (3-methylisoxazol-5-yl) và 3- (pyrimidin2-yl)-2 styrylquinazolin-4 (3H) -ones bằng cách hồi lưu trong acid acetic 2methylquinazolinones tương ứng với aldehyd benzoic trong 12 h và đã thử nghiệm
hoạt tính chống thiếu máu trong ống nghiệm chống lại L-1210 (bệnh bạch cầu ở
chuột), K-562 (bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính ở người) và dòng tế bào HL-60
(bệnh bạch cầu ở người) và cho thấy một số trường hợp hoạt động tốt [8].
(E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2yl)quinazoline ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu.
1.1.2. Hoạt tính chống sốt rét
Năm 1987, Werbel LM và cộng sự công bố nghiên cứu công dụng chống sốt rét,
chống ung thư của 2 - amino - 4 -(hydrazino và hydroxyamino) - 6 - [(aryl)thio]
quinazoline trong đó nhóm 4-amino được thay thế bởi các gốc hydrazine và
hydroxyamino và họ thấy rằng những thay đổi như vậy làm giảm rõ rệt các đặc
tính chống sốt rét của nhóm chất này. Sản phẩm đã được thử nghiệm chống lại
chủng Plasmodium berghei nhạy cảm với thuốc thông thường ở chuột bằng đường
tiêm [9].
4
Luận văn thạc sĩ
6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng
nghiên cứu hoạt tính chống sốt rét.
1.1.3. Hoạt tính chống oxi hố
(Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng
nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa.
Năm 2010 Alam và cộng sự trong báo cáo nghiên cứu về ứng dụng của quinazoline
thông qua con đường tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazoline thiazole mới bằng
cách ngưng tụ aldehyd thơm khác nhau với 4-nitro anilin và cấu trúc hóa học của
các hợp chất tổng hợp đã được xác nhận bởi phương pháp IR, H-NMR, quang phổ
khối và phân tích nguyên tố và sàng lọc hoạt tính chống oxy hóa bằng DPPH, nhóm
chất đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa mạnh [10].
1.1.4. Hoạt tính chống ung thư
Năm 2009 Agarwal và cộng sự báo cáo về “thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất
quinazoline mới như tác nhân chống ung thư” trong đó đánh giá hoạt tính chống
5
Luận văn thạc sĩ
ung thư của khung quinazoline. Kết quả thực nghiệm cho thấy hoạt động chống
ung thư đầy hứa hẹn chống lại Leishmania donovani [2].
Hình 2.1: 4-(4-(4-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3,4,5,6tetrahydrobenzo[h]quinazolin-2-yl)morpholine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính
chống ung thư.
1.1.5. Hoạt tính giảm đau
HemLatha và cộng sự, (2011) đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất
quinazoline [11] mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2 ‐ methyl / 2 phenyl / 6
bromo 2 methyl / 6‐bromo 2 phenyl / 6,8 dibromo 2 methyl / 6,8 dibromo 2 ‐
phenyl benzox với các hợp chất chứa nhóm amin. Tất cả các hợp chất tổng hợp đã
được thử nghiệm cho thấy khả năng giảm đau và chống viêm của chúng cấu trúc
đã được xác nhận bởi IR, H-NMR, C-NMR và MS. Kết quả cho thấy hoạt tính
giảm đau đầy hứa hẹn so với thuốc Diclofenac natri tiêu chuẩn [12]. Kurt S. Van
Hornet và cộng sự đã tổng hợp một loạt quinazoline-2,4- diamines [13] và các hợp
chất tổng hợp và được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và giảm đau.
Quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau
6
Luận văn thạc sĩ
1.2. Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline
1.2.1. Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng
Năm 2004 Per Wiklund đã báo cáo phương pháp tổng hợp quinazoline từ
anthranilonitrile được xử lý bằng thuốc thử Grignard [17]. amine-imine dianion
được tạo ra ở bước trung gian, sau đó liên kết acyl halogenua đóng vịng tạo sản
phẩm quinazoline.
Một báo cáo khác vào năm 2007 của Shujiang Tu và cộng sự [18] đã đưa ra một
phương pháp mới tổng hợp khung quinazoline là sử dụng vi sóng trong quá trình
tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino [1,2- a] quinazolines cho hiệu suất lên đến
84 %. Họ đã tìm ra thuốc thử, thể tích và nhiệt độ gia nhiệt tối ưu. Sau đó, dưới
điều kiện tối ưu (2,0 mL glycol và 120°C), một số aldehyd đã được phản ứng riêng
biệt với các enaminone khác nhau và malononitrile để thu được các sản phẩm khác
nhau.
Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn
anthranilonitrile
Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[1,2-a]
quinazolines
Năm 2009 Portela- Cullbelo và cộng sự đã trình bày nghiên cứu của mình về phản
ứng thúc đẩy vi sóng của nhóm o-phenyl với aldehyd với sự có mặt của ZnCl2 dựa
trên cơ chế tự do gốc hoạt động rất tốt với R: (aryl hoặc alkyl) và aldehyd dị vòng.
Phản ứng cho hiệu suất cao lên đến 84 % [19].
7
Luận văn thạc sĩ
Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và
xúc tác muối kẽm
1.2.2. Phương pháp sử dụng xúc tác
Phương pháp đầu tiên tổng hợp quinazolinones đã được công bố bởi Griess vào
năm 1860, trong đó sử dụng acid anthranillic và những chất tương tự như acid
anthranillic làm nguyên liệu để khởi động cho phản ứng. Phương pháp này được
coi là phương pháp cổ điển. Tuy nhiên, con đường ngưng tụ từ 1,2-disubstituted
thơm như anthranilic dẫn xuất của acid và các chất tương tự formamid thể hiện
nhiều bất lợi như nhiệt độ cao, thời gian phản ứng dài, năng suất thấp, phản ứng
nhiều bước và phạm vi hạn chế. Hiện nay, 1,2-disubstitued “tiền” chất thơm vẫn
được khai thác, các phương pháp xây dựng quinazoline đã được phát triển để cải
thiện phương pháp truyền thống thể hiện rất nhiều ưu điểm.
Xúc tác carbonylation
Phản ứng xúc tác-carbonylation của halogenua thơm trong sự hiện diện của
nucleophiles được thực hiện bởi Richard Heck vào năm 1974 và đã có kinh
nghiệm phát triển nhanh chóng bởi vì nó là một cơng cụ có giá trị trong tổng
hợp hữu cơ. Nói chung, các phản ứng carbonylation bao gồm một số lượng lớn
các phản ứng, trong đó nhóm halogen được thay thế bằng các nucleophiles và
các phân tử CO trong sự hiện diện của lượng xúc tác paladi phức tạp. Đây là
một phương pháp tiện lợi và hiệu quả để tổng hợp các chất nền, đặc biệt là phản
ứng tạo quinazolinone.
Năm 2010, quinazolinones tetracyclic được tổng hợp bởi Zeng và cộng sự từ
nucleophile và các amin sử dụng carbonylation palladium làm xúc tác [20].
Phản ứng được thực hiện trong điều kiện tham gia của Pd(OAc)2, PPh3, K2CO3,
THF và khí CO. Phương pháp này đã được mở rộng với các nhóm thế trên cả
8
Luận văn thạc sĩ
hai carbodiimides và amin. Kết quả đã chứng minh rằng phản ứng xảy ra khơng
chỉ ở nhóm electron cho mà cịn xảy ra ở nhóm electron nhận, đã thu được những
sản phẩm mong muốn có sản lượng từ trung bình đến tốt.
Palladium-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp
quinazolinones tetracyclic bởi Zeng và cộng sự
Trong năm 2013, Wu và cộng sự đã đưa ra một con đường mới để tổng hợp các
dẫn xuất quinazolinone bằng phản ứng carbonylation domino, họ sử dụng 2aminobenzalmide và aryl bromua như các nguyên vật liệu đầu, với sự có mặt
của Pd(OAc)2, BuPAd2, DBU, trong khí quyển (10 bar) và DMF [22]. Trên thử
nghiệm phương pháp, các dẫn xuất của 2-aminobenzalmide không có sẵn, do
đó việc áp dụng phương pháp bị hạn chế. Để cải thiện phương pháp này, 2aminobenzalmide được thay thế bằng 2-aminobenzonitrile. Quá trình xảy ra
phản ứng, trải qua các bước aminocarbonylation của bromide aryl, hydrat hóa
của chuỗi nitrile và tạo vịng để cung cấp một loạt các nhóm chức. Điều thú vị
là chloro-dị hợp có thể cho các sản phẩm mong muốn theo phương pháp này.
Phản ứng carbonylation sử dụng CO như C-nguồn cho tổng hợp
quinazolinones
9
Luận văn thạc sĩ
Nhận thức về sự độc hại, mối quan tâm về an tồn của khí carbon monoxide
(CO), Ơng và cộng sự chọn Mo(CO)6 thay thế khí CO trong tổng hợp
carbonylative 4(3H)-quinazolinones. Một loạt quinazolinones được tạo ra từ
phản ứng của 2- bromoformanilines và nitro hữu cơ cho sản lượng từ trung bình
đến rất cao. Phương pháp này thực hiện trong điều kiện có sự hiện diện của
Pd(OAc)2/ BuPAd2 được xem là chất xúc tác, NEt3 và Mo(CO)6. Phương pháp
này đã tổng hợp được 6-floro-4(3H)-quinazolinones, đây là hợp chất có đặc tính
sinh học và có tính kinh tế đã được tổng hợp thành công.
Palladium-xúc tác carbonylation / ái nhân thơm thay chuỗi bởi
Chen và cộng sự
1
CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones
bởi Chen và cộng sự
Xúc tác domino
Phản ứng domino, hay còn gọi là phản ứng song song, là một q trình hóa học
liên quan đến ít nhất hai biến đổi trái chiều hình thành, trong đó phản ứng tiếp
theo xảy ra như là kết quả của phản ứng trước đó trong q trình. Trong phản
ứng domino, tất cả các bước diễn ra trong điều kiện như nhau, mà không cần
cách ly hoặc thêm bất kỳ thuốc thử mới nào giữa hai bước liên tiếp. Phương
pháp này liên quan đến phản ứng đa thành phần, trong một phản ứng duy nhất
10
