Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất naphthalene và khảo sát hoạt tính sinh học

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
------

------

HUỲNH THỊ MINH HẢI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

CHUN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC
MÃ SỐ CHUN NGÀNH: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP. HỒ CHÍ MINH – 2014


ĐẠI
ẠI HỌ
HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
------

------

HUỲNH THỊ MINH HẢI

NGHIÊN CỨU TỔ
ỔNG HỢP DẪN XUẤT
T NAPHTHALENE
NAPHTHALEN
VÀ KHẢO
ẢO SÁT HO
HOẠT
T TÍNH SINH HỌC
HỌ

CHUN NGÀNH
NGÀNH: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC
ỌC
MÃ S
SỐ CHUN NGÀNH: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
TS. TRƯƠNG CHÍ THÀNH

TP. HỒ CHÍ MINH – 2014


CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI
CƠNGĐẠI
TRÌNH
THÀNH
TẠI

TRƯỜNG
HỌCĐƯỢC
BÁCHHỒN
KHOA
– ĐHQG
TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG
TP.HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê – TS. Trương Chí Thành
Cán bộ chấm nhận xét 1:......................................................................................................
Cán bộ hướng dẫn khoa học: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê –
..............................................................................................................................................
TS. Trương Chí Thành
Cán bộ chấmCán
nhậnbộxét
2:......................................................................................................
chấm
nhận xét 1: ...........................................................................
..............................................................................................................................................
Cán bộ chấm nhận xét 2: ...........................................................................
Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại Học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM
Luận
văn 2014
thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại Học Bách
Ngày 15 tháng
02 năm
Khoa, ĐHQG TP.HCM
ngày……tháng……năm………
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:

1. ..........................................................................................................................................
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
2. ..........................................................................................................................................
1. ...............................................................................................................
3. ..........................................................................................................................................
2. ...............................................................................................................
4. ..........................................................................................................................................
3. ...............................................................................................................
5. ..........................................................................................................................................
4. ...............................................................................................................
5. ...............................................................................................................
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa Kỹ Thuật Hóa Học sau
khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng
Khoa Kỹ Thuật Hóa Học sau khi luận văn đã được sửa
chữa (nếu có).

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG
KỸ THUẬT HÓA HỌC

TRƯỞNG KHOA


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên:

HUỲNH THỊ MINH HẢI

MSHV: 12880390

12/10/1988

Nơi sinh: Sóc Trăng

Ngày tháng năm sinh:
Chun ngành:

Cơng nghệ Hóa học

Mã số: 60 52 75

I. TÊN ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE
VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
Hồn thành luận văn đúng hạn.
Tổng hợp dẫn xuất Naphthalene và thử nghiệm hoạt tính sinh học.
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ:

21/01/2013

IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ:

22/11/2013

V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê – TS. Trương Chí Thành

Tp.HCM, ngày . . . .tháng . . . .năm 2014
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

(Họ tên và chữ ký)

(Họ tên và chữ ký)

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

(Họ tên và chữ ký)


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài luận văn này là cơng trình nghiên cứu của bản thân, các
cơng việc trình bày trong luận văn do chính tơi thực hiện (ngoại trừ phần thử nghiệm
hoạt tính sinh học). Các số liệu và kết quả nghiên cứu trình bày trong luận văn là trung
thực và chưa từng được ai công bố trước đây.

Tp. Hồ Chí Minh, ngày….. tháng ….. năm 2014

Huỳnh Thị Minh Hải

Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình học tập và thực nghiệm luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được
rất nhiều kiến thức, kinh nghiệm và kĩ năng chun mơn bổ ích từ q thầy cô và bạn
bè. Qua đây tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê cùng TS. Trương Chí Thành – trường Đại học
Cần Thơ, đã tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời
gian nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Các Thầy, Cơ Viện Cơng nghệ Hóa học Việt Nam đã truyền đạt cho tôi những
kiến thức chun ngành hữu ích trong q trình học tập và nghiên cứu.
Các Thầy, Cơ Bộ mơn hóa – Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần
Thơ đã tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt luận văn này.
Các anh chị, các bạn và các em phịng thí nghiệm Hóa Sinh 2 đã cùng tôi chia
sẽ kinh nghiệm và giúp đỡ nhau rất nhiều trong công việc suốt thời gian qua.
Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình đã ln bên cạnh động viên,
khuyến khích và hỗ trợ tôi cả về vật chất và tinh thần trong suốt q trình học tập và
nghiên cứu để hồn thành tốt luận văn.

Chân thành cảm ơn
Huỳnh Thị Minh Hải


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

MỤC LỤC
-------

-------

Trang
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN ------------------------------------------------------------------ 1
1.1 GIỚI THIỆU DẪN XUẤT NAPHTHALENE ---------------------------------------- 1
1.1.1 Giới thiệu về naphthalene ----------------------------------------------------- 1
1.1.2 Dẫn xuất naphthalene ---------------------------------------------------------- 2
1.2 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT NAPHTHALENE------ 3
1.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE -------------------------------------------------- 9
1.3.1 Giới thiệu ------------------------------------------------------------------------ 9
1.3.2 Cơ chế phản ứng ---------------------------------------------------------------- 9
1.3.3 Những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe -------------------------- 10
1.3.4 Một số cơng trình nghiên cứu sử dụng phản ứng Stobbe--------------- 11

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ----------------------------------------- 15
2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ----------------------------------------------------------- 15
2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu --------------------------------------------------------- 15
2.1.2 Nội dung nghiên cứu ---------------------------------------------------------- 15
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ---------------------------------------------------- 16

CHƯƠNG 3 THỰC NGHIỆM ------------------------------------------------------------ 17
3.1 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU ----------------------------------------------------- 17
3.1.1 Hóa chất ------------------------------------------------------------------------ 17
3.1.2 Thiết bị và dụng cụ ----------------------------------------------------------- 17
3.1.3 Tinh chế một số hóa chất--------------------------------------------------- 18

3.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT NAPHTHALENE --------------------------------------- 18
i


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

3.2.1 Tổng hợp diethyl succinate --------------------------------------------------------- 18
3.2.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid
(2) --------------------------------------------------------------------------------------- 18
3.2.3 Tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3) -- 19
3.2.4 Tổng hợp 3-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalen-1-ol (4) ----------- 20
3.2.5 Tổng hợp 4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde (5) ------ 20
3.2.6 Tổng hợp 7-hydroxy-3,4,5-trimethylnaphthalene-9-benzimidazole (6) ------- 21

CHƯƠNG 4 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN --------------------------------------------- 22
4.1 Tổng hợp dẫn xuất 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6,7,8-trimethoxynaphthalene
-1-ol (6) ---------------------------------------------------------------------------------- 22
4.1.1 Tổng hợp diethyl succinate --------------------------------------------------- 22
4.1.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5–trimethoxyphenyl)but-3enoic acid (2) ------------------------------------------------------------------ 23
4.1.3 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2carboxylate (3) ---------------------------------------------------------------- 27
4.1.4 Tổng hợp 3-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalene-1-ol (4) --- 30
4.15 Tổng hợp 4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde (5) 33
4.1.6 Tổng hợp 7-hydroxy-3,4,5-trimethylnaphthalene-9-benzimidazole (6) 37
4.2 Đánh giá hoạt tính sinh học ----------------------------------------------------------- 40
4.2.1 Hoạt tính kháng khuẩn ------------------------------------------------------ 40
4.2.2 Hoạt tính kháng oxy hóa ---------------------------------------------------- 41

Chương 5 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ------------------------------------------------ 42

5.1 Kết luận ---------------------------------------------------------------------------------- 42
5.2 Kiến nghị -------------------------------------------------------------------------------- 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO ----------------------------------------------------------------- 44
ii


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
-------

-------

Từ viết tắt

Từ viết đầy đủ

Ac

Acetyl

AcOH

Acetic

AcONa

Natri acetate

Ar

Aryl

Bn

Benzyl

Boc

t-Butyloxycarbonyl

CDCl3

Deuterated chloroform

13

Carbon(13) Nuclear Magnetic Resonance

C-NMR

DCC

Dicyclohexylcarbodiimide

DEPT

Detortionless Emhancement by Polarization Transfer

DMSO

Dimethyl sulfoxide

d

Doublet (NMR)

EtOAc

Ethyl acetate

EtOH

Ethanol

GHz

Gigahertz

g

Gam

Hex

Hexane

Hz

Hertz

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance

H-NMR

h

Giờ

IR

Infrared Spectrometry

J

Scalar coupling constant

MHz

Megahertz

m

Multiplet (NMR)
iii

Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

NBS

N-Bromo succinimide

nap

Naphthalene

n-Bu

n-Butyl

PCC

Pyridinium Chlorochromate

PE

Petroleum ether

Ph

Phenyl

ppm

Parts per million

p-TsOH

Para-toluenesulfonic acid

q

Quartet (NMR)

Rf

Retention factor

s

Singlet (NMR)

sp

Sản phẩm

TEA

Triethylamine

TT

Thứ tự

t-BuOK

Potassium tert-butylate

t-BuOH

tert-Buthanol

t

Triplet (NMR)

t°

Nhiệt dộ

δ

Chemical shift

iv


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

DANH MỤC HÌNH
-------

------Trang

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của naphthalene ---------------------------------------------- 1
Hình 1.2 Phản ứng thế thân điện tử trên vòng naphthalene ------------------------------ 1
Hình1.3 CấutrúccủaHDNC ------------------------------------------------------------------- 4
Hình 4.1 Sắc ký bản mỏng tổng hợp ester diethyl succinate --------------------------- 23
Hình 4.2 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(3,4,5trimethoxyphenyl)but-3-enoic acid (2) --------------------------------------- 24
Hình 4.3 Sắc ký bản mỏng tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene
-2-carboxylate (3) ----------------------------------------------------------------- 27
Hình 4.4 Hợp chất ethyl 4-acetoxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate (3) 28
Hình 4.5 Sắc ký bản mỏng tổng hợp 3-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalen
-1-ol (4) ----------------------------------------------------------------------------- 31
Hình 4.6 Sản phẩm 3-(hydroxymethyl)-6,7,8-trimethoxynaphthalen-1-ol (4) ------- 31
Hình 4.7 Sắc ký bản mỏng tổng hợp 4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene2-carbaldehyde (5) ---------------------------------------------------------------- 34
Hình 4.8 Sản phẩm 4-hydroxy-5,6,7-trimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde (5) --- 34
Hình 4.9 Sắc ký bản mỏng tổng hợp 7-hydroxy-3,4,5-trimethylnaphthalene9-benzimidazole (6) --------------------------------------------------------------- 38
Hình 4.10 Sản phẩm 7-hydroxy-3,4,5-trimethylnaphthalene-9-benzimidazole (6) -- 38

v


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

DANH MỤC BẢNG
-------

------Trang

Bảng 1.1 Một số dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học ---------------------------- 8
Bảng 4.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.34 ----------------------------- 25
Bảng 4.2 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.34 ---------------- 25
Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.56 ----------------------------- 28
Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.56 ---------------- 29
Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm có Rf = 0.36 ----------------------------- 32
Bảng 4.6 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.36 ---------------- 32
Bảng 4.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất có Rf = 0.76 ----------------------------- 35
Bảng 4.8 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm có Rf = 0.76-----------------36
Bảng 4.9 Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất có Rf = 0.41 -------------------------------------- 39

Bảng 4.10 Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn thu được đối với chất (4) và (5) ----- 41
Bảng 4.11 Kết quả thử hoạt tính kháng oxy hóa thu được của chất (6) --------------- 41

vi


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

DANH MỤC SƠ ĐỒ
-------

------Trang

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất 1-(phenylazo)-2-naphthol -------------------------- 3
Sơ đồ 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng naphthalene ------------------------------- 4
Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất azetidinone từ β -naphthol -------------------- 5

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methylnaphthalene-2-carboxylic
acid (18) và 4,6,7-trimethoxy-8-methylnaphthalene-2-carboxylic acid (19) -- 5
Sơ đồ 1.5 Tổng hợp các dẫn xuất Schiff Base --------------------------------------------- 6
Sơ đồ 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất chalcone ------------------------------------------------- 7
Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dẫn xuất isoxazolinyl từ naphthalene-1-amine -------------------- 7
Sơ đồ 1.8 Phản ứng ngưng tụ Stobbe tổng quát ------------------------------------------- 9
Sơ đồ 1.9 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe ---------------------------------------------- 9
Sơ đồ 1.10 Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E ------------------------------- 10
Sơ đồ 1.11 Ghép vòng sản phẩm ngưng tụ Stobbe --------------------------------------- 11
Sơ đồ 1.12 Sơ đồ tổng hợp các anthraquinone -------------------------------------------- 11
Sơ đồ 1.13 Tổng hợp (+)-Codeine --------------------------------------------------------- 12
Sơ đồ 1.14 Sơ đồ sự oxy hóa các dẫn xuất Juglone -------------------------------------- 12
Sơ đồ 1.15 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất Julone ------------------------------------------ 13
Sơ đồ 1.16 Tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,8-trimethoxynaphthalene-2-carboxylate
từ 2,4,5-trimethoxybenzaldehyde ---------------------------------------------- 13
Sơ đồ 1.17 Tổng hợp chất tương tự Marmelin -------------------------------------------- 14
Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất naphthalene (6) -------------------------------------------- 15

vii


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

LỜI MỞ ĐẦU
-------

-------

Từ thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) có 7,6 triệu người chết do bệnh
ung thư (chiếm 13% trong số 57 triệu ca tử vong do bệnh tật tồn cầu năm 2008, số
liệu được cơng bố trong năm 2011), dự báo sẽ tiếp tục tăng với 12 triệu trường hợp tử
vong ước tính vào năm 2030. Theo sau đó, HIV, sốt rét và các bệnh nguy hiểm do
virus, vi khuẩn gây ra,… cũng là những căn bệnh gây tử vong cao mỗi năm gây hại
nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Bệnh phổ biến ở các khu vực nhiệt đới và cận
nhiệt đới của châu Mỹ, châu Á và châu Phi.
Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ mắc các bệnh này thuộc loại cao. Theo thống kê
của Bộ Y tế, năm 2006 tại Việt Nam có hơn 77280 ca ung thư ác tính được phát hiện,
đứng đầu là ung thư vú (khoảng 8400 ca), ung thư cổ tử cung (gần 6770 ca). Trong khi
đó, tỷ lệ mắc bệnh sốt rét hiện là 0.61/1000 dân, các bệnh do virus cũng chiếm tỷ lệ
khá cao.
Với thực tiễn trên, việc tìm ra hợp chất mới có tác động kháng ung thư đang là
hướng nghiên cứu quan trọng của các nhà khoa học trên thế giới. Nhiều nghiên cứu
cho thấy một số hợp chất polyphenol chứa khung sườn naphthalenee có các hoạt tính
sinh học quan trọng bao gồm: kháng oxy hóa, kháng sốt rét, kháng viêm và đặc biệt là
kháng ung thư. Vì những đặc tính quan trọng này mà việc nghiên cứu các dẫn xuất
naphthalene gần đây được chú ý.
Cùng xu hướng đó, đề tài “Tổng hợp dẫn xuất naphthalene và khảo sát hoạt
tính sinh học” được thực hiện nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới dựa trên khung sườn
naphthalene có tiềm năng kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng ung thư, hướng tới các
nghiên cứu sâu hơn về khả năng ứng dụng của nó trong thực tế.


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

TỔNG QUAN

Chương 1

1.1 GIỚI THIỆU DẪN XUẤT NAPHTHALENE
1.1.1 Giới thiệu về naphthalene [12, 32]
Năm 1819, naphthalene được các nhà hóa học tìm thấy dưới dạng bột màu
trắng trong quá trình chưng cất nhựa than đá. Đến năm 1866, Emil Erlenmeyer xác
định được cấu trúc hóa học của naphthalene là sự ngưng tụ của hai vịng benzene ở
vị trí ortho với cơng thức phân tử C10H8. Cấu trúc này được Carl Graebe khẳng định
lại vào năm 1869. [1, 4]

Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo của naphthalene.

Naphthalene cịn có các tên gọi khác là naphthaline, băng phiến, nhựa long
não, hay nhựa trắng,... Naphthalene tồn tại dưới dạng tinh thể rắn, màu trắng, thăng
hoa thành hơi ở mơi trường thường, dễ cháy, có nhiệt độ nóng chảy khoảng 82.2°C.
Naphthalene không tan trong nước, tan vừa phải trong alcohol, tan tốt trong ether và
benzene.
Tiếp xúc với lượng lớn naphthalene có thể gây phá hủy hồng cầu, đặc biệt
hiện tượng này thường gặp ở trẻ em, được gọi là thiếu máu tán huyết. Các triệu
chứng biểu hiện bao gồm: mệt mỏi, ăn không ngon, bồn chồn, da nhợt nhạt dẫn đến
vàng da.
Naphthalene thường cho phản ứng thế thân điện tử trên vịng thơm. Khi có
mặt bột Ni nung nóng, H2 được cộng vào một nhân thơm của naphthalene tạo thành
tetralin, nếu ở áp suất cao hơn thì cộng vào nhân còn lại tạo decalin. Mặt khác, giống
như benzene, naphthalene khơng làm mất màu dung dịch thuốc tím.

H

E

E

E+

Hình 1.2 Phản ứng thế thân điện tử trên vòng naphthalene.
1


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Naphthalene là khung sườn chính trong nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học
quan trọng. Đồng thời, naphthalene cũng là hóa chất trung gian được dùng nhiều
trong công nghiệp để tổng hợp băng phiến,naphtol, naphtylamin, phthalic anhydride,
chất hoạt động bề mặt, thuốc diệt côn trùng và một số dược phẩm,…

1.1.2 Dẫn xuất naphthalene
Tuy naphthalene có một số độc tính nguy hại nhưng các dẫn xuất từ tự nhiên
đến tổng hợp của nó lại có hoạt tính sinh học đa dạng đáng q như: hoạt tính kháng
khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, đặc biệt là kháng ung thư và khả năng kháng sinh
caonên được ứng dụng nhiều trong y học. Một số loại thuốc chứa cấu trúc vịng
naphthalene như: nafacillin, natifine, tolnaftate, terbinafine,... đã đóng vai trị quan
trọng trong việc kiểm sốt các vi sinh vật. [3, 5, 32]

O

O

COOH

N

N
H
OC2H5

Η3Χ

S

ΧΗ3
Ν
Ο
Σ

Nafacillin

Tolnaftate

N

N

Naftifine

Terbinafine

Thêm vào đó, 1-naphtol được sử dụng làm tác chất đầu cho việc tổng hợp
propranolol, chất được sử dụng rộng rãi tại các bệnh viện để làm thuốc giảm hoạt
động của tim (trị cao huyết áp và đau thắt lưng).

Chính vì những ưu điểm đó, trong vài năm gần đây các nhà hóa học trên thế
giới đã dành nhiều thời gian, khơng ngừng nghiên cứu để có được phương pháp tổng
hợp các dẫn xuất này, nhằm tìm ra nhiều loại thuốc mới có hiệu quả cao trong việc
điều trị những căn bệnh nguy hiểm, đe dọa đến tính mạng con người.

2


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

1.2 HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT NAPHTHALENE
Nhiều cơng trình nghiên cứu đa dạng và phong phú trên những hợp chất là
dẫn xuất chứa vòng naphthalene đã được phân lập, tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính
sinh học đáng được chú ý như: marmelin, 1-naphthol, azo-2-naphthol, 5,6dimethoxynaphthalene-2-carboxylic acid, hemigossypol,... cùng hoạt tính sinh học
được xác định bao gồm: khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng sinh, kháng oxy
hóa và kháng virus HIV. [5, 15, 25]
Trên cơ sở đó, các nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu sâu hơn với phạm vi
rộng lớn hơn nhằm tạo ra những hợp chất chứa vịng naphthalene có khả năng ứng
dụng đa đạng hơn trên nhiều lĩnh vực. Sau đây là một số công trình nghiên cứu về
các dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học tiêu biểu đã được công bố trên thế
giới.
Năm 2002, Robert C. R. Woottontiến hành tổng hợp hợp chất 1-(phenylazo)2-naphthol, kết quả thử hoạt tính sinh học thu được cho biết hợp chất này có khả
năng kháng khuẩn. [26] Sơ đồ tổng hợp như sau:

NH2

OH

N2 Cl

NaNO2, HCl
H2O/DMF

N
N

OH

H2O/DMF
3

2

1

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất 1-(phenylazo)-2-naphthol.

Năm 2005, Goksu cùng các cộng sự đã chứng minh rằng
4-bromo-methoxynapthalene-2-carboxylic acid và 5,6-dimethoxynapthalene-2carboxylic acid có khả năng kháng các loại vi khuẩn gây bệnh trong các điều kiện in
vitro. [28]
O
O

OH

O
O

O

OH

Br

4-Bromo-6-methoxynaphthalene-2carboxylic acid

5,6-Dimethoxynaphthalene-2carboxylic acid
3


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Năm 2008, Shrikant Anant và cộng sự đã cô lập và xác định được cấu trúc
của hợp chất 1-hydroxy-5,7-dimethoxynaphthalene-2-carbaldehyde (HDNC,
marmelin) từ dịch cao chiết ethyl acetate của cây Aegle marelos tại Ấn Độ. Kết quả
thử hoạt tính in vivo cho thấy hợp chất HDNC kháng lại tế bào ung thư ruột kết
HTC116. Từ các dữ liệu phổ NMR và MS, ông đã xác định được phân tử có cấu
trúc đặc trưng như sau: [27]

O
O

O
OH

Hình 1.3 Cấu trúc của HDNC.

Cùng năm 2008, Olaf Ritzeler và cộng sự thông qua phản ứng ngưng tụ
Stobbe để tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng naphthalene nhằm tạo ra các hợp chất có
khả năng ức chế enzyme. [36]
Me
O

4

Me

Me
(E)

Diethyl succinate,
Na, C6H6, EtOH
(67%)

CO2Et

CO2Et

NaOAc, Ac2O

CO2H

(100%)

5

6

OAc

Me
CO2Me

1. KOH, H2O/MeOH
2. K2CO3, (MeO)2SO2,acetone
(100%)

CH2Br
CO2Me

NBS, AIBN, CCl4
(100%)

OMe

OMe

7

Me
O
N
Me
COX

OMe

9

Với X = NH2, OMe, NMe2

Sơ đồ 1.2 Tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng naphthalene.
4

8


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Năm 2010, Yogesh Rokade và các cộng sự đã tổng hợp một số dẫn xuất
azetidinone từ β-naphthol và thử hoạt tính sinh học. Kết quả cho thấy các hợp chất có
hoạt tính kháng khuẩn tốt. [34] Sơ đồ tổng hợp sau đây:
O
OH

Cl

O

O

O

O

O

O

NH2NH2.H2O
Ethanol

Acetone, K2CO3

O

O

Ar-CHO
Ethanol/H2SO4
O

Ar
Cl

N N
H
14

NH2

12

11

10

N
H

O

O

N
H

N

Ar

13

Trong đó: Ar = Phenyl, 2-hydroxy phenyl, 4-methoxy phenyl, 4-methyl phenyl, 3-nitro phenyl, 4chloro phenyl, 4-dimethylamino phenyl.

Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất azetidinone từ β-naphthol.

Năm 2010, Tin Thanh Le cùng cộng sự đã tổng hợp dẫn xuất 5,5′didesisopropyl-5,5′-dialkylapogossypol (20) có tiềm năng ức chế dịng protein Bcl-2
(dịng này ngăn cản cái chết theo lập trình của tế bào) từ chất nền 4-hydroxy-6,7dimethoxy-8-methyl-2-naphthoic acid (18). [30] Ông đã ứng dụng ngưng tụ Stobbe
để tổng hợp chất nền này theo sơ đồ sau:

5


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Me

Me

MeO

COOH

MeO
15
Me

1) LiAlH4, THF

MeO

2) PCC
(65%)

MeO

t-BuOK, DMF, 25oC

CHO

(CH2CO2Me)2
16

Me

MeO

COOMe

1) AcONa, AcOH/Ac2O (1:1), 20 h

MeO

COOH

2) 2.5 M NaOH, MeOH, 20 h
(68%)

COOH

MeO
18

17

OH

R

Me
K2CO3, Me2SO4 MeO
acetone (90%)

MeO

HO

COOH

Me
OH
OH

HO

MeO

OH
Me

OMe
(R = alkyl)

19

OH
R

20

Sơ đồ 1.4 Tổng hợp 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methylnaphthalene-2-carboxylic
acid (18) và 4,6,7-trimethoxy-8-methylnaphthalene-2-carboxylic acid (19).

Năm 2011, K. Venkatesan và cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất
Schiff Base chứa vòng naphthalene. Các hợp chất này có khả năng kháng oxy hóa
mạnh (Sơ đồ 1.5). [21]

O

OH

HO

+

O

Cl

O

K2CO3, DMF, 80oC

O
O

O

21

N

N
H

O

22

O
R

O

81%

O

O
O

O

NH2NH2.H2O
88%
O

N
H

N

R CHO

R

H
71-83%

H2N

N
H

O

24

Sơ đồ 1.5 Tổng hợp các dẫn xuất Schiff Base.

6

O

23

N
H

NH2

Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Năm 2012, Varun Arora cùng cộng sự tổng hợp nên các dẫn xuất chalcone
chứa vịng naphthalene. Các hợp chất này có hoạt tính kháng được nhiều chủng vi
khuẩn như: Eschericchia Coli, Staphilococcus aureus, Pseudomonas Aeruhinosa,
Streptococcus pyogenes, và vi nấm như: Aspergillus Fumigates, Aspergillus flavus,
Penicillium Marneffei, Candida albicans (Sơ đồ 1.6). [31]
O

R

R

o

+

H

1. KOH/MeOH, 25 C

H3C

O

2. HCl

O

27

26

25

Với R = H, 4-Cl, 4-Br, 4-F, 4-CH3, 4-OCH3, 4-NO2, hiệu suất 85-98%.

Sơ đồ 1.6 Tổng hợp các dẫn xuất chalcone

Năm 2012, một nghiên cứu khác của Jawahar và cộng sự tổng hợp được dẫn
xuất isoxazolinyl từ naphthalene-1-amine (28). Kết quả thử hoạt tính sinh học thu
được các hợp chất này có khả năng kháng khuẩn và kháng ung thư. [19] Sơ đồ tổng
hợp như sau:

Cl

+
O

CHO
2% NaOH, 16h

CHCl3, 2h

Naphthalen-1-amine

R
HN

HN

NH2

28

R

0-50C

O

O

N-(Naphthalen-1-yl) acetamide

N-(Naphthalene-1-yl)-3-aryl acrylamide
30

29

NH2OH.HCl
HN

R

5h

N O

N-(Naphthalen-1-yl)-5-phenyl-4,5-dihydroisoxazol-3-amine
31

Trong đó R = H, alkyl, aryl, halogen.

Sơ đồ 1.7 Tổng hợp dẫn xuất isoxazolinyl từ naphthalene-1-amine.
7


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Một số công trình nghiên cứu khác về hoạt tính sinh học của dẫn xuất
naphthalene đã cơng bố trên thế giới được trình bày tóm tắt trong Bảng 1.1:

Bảng 1.1 Một số dẫn xuất naphthalene có hoạt tính sinh học.
Tên gọi

Cơng thức cấu tạo

Hoạt tính
Kháng khuẩn
Kháng sinh
Kháng ung thư

OH

β-Naphthol [16]

O

6,7-Dihydroxynaphthalene-2carbaldehyde [9]

HO

5,6-Dimethoxynaphthalene-2carboxylic acid [26]

O

Kháng HIV

H

HO

Kháng viêm
Kháng vi sinh
Kháng khuẩn

OH

O
O

1-(4-Methylphenylazo)-2naphthol [33]

N

Kháng HIV

Kháng khuẩn
Kháng sinh

N

OH

2-(Arylamino-5-(2naphthyloxymethyl)-1,3,4thidiazole [33]

N

O

N

NH
S
R

3,5-Bis(naphthalene -1- yl)-2pyrazoline [33]

Chống hạ đường
huyết
Kháng khuẩn
Kháng vi sinh

N NH

5-((Naphthalene-6yloxy)methyl)-1,3,4oxadiazole-2(3H)-thione [30]

S

O

O

N

NH

Kháng nấm
Kháng khuẩn

S

2-(2-naphthyloxymethyl)-5substitutedamido-1,3,4thidiazole [22]

N
O

NH
N

Kháng viêm

HO

(E)-1-(2-p-Tolyldiazenyl )
naphthalene-2-ol [8]

N

Kháng khuẩn

N

O
O

2-Amino-6-methoxy-1-(3,4,5trimethoxybenzoyl)
naphthalene [16]

O

O

Kháng ung thư
NH2

O

8


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

1.3 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ STOBBE [2,3]
1.3.1 Giới thiệu

Bên cạnh những phương pháp tổng hợp đã được sử dụng phổ biến từ xưa đến
nay đểtạo liên kết đôi C=C như: phản ứng tách các alcol và alkyl halide theo cơ chế
E1 hoặc E2, phản ứng olefin hóa Peterson, phản ứng Wittig,… cịn có một phương
pháp khác mang lại hiệu quả tổng hợp cao khơng kém đó là phản ứng ngưng tụ
Stobbe.
Năm 1893, H. Stobbe đã chứng minh rằng một hỗn hợp giữa acetone và
diethyl succinate với xúc tác C2H5ONa tạo ra liên kết đơi C=C. Từ kết quả tìm được
Stobbe đã trình bày cơ chế phản ứng của aldehyde hoặc ketone với một ester của
succinic acid gọi là phản ứng ngưng tụ Stobbe. [19] Phản ứng được mô tả tổng quát
ở sơ đồ sau đây:

EtOOC

O
R

CO2Et
CO2H

COOEt
R

R1

t-BuOK, t-BuOH, H+

R1

Với: R, R1: H, alkyl, aryl.

Sơ đồ 1.8 Phản ứng Stobbe tổng quát.

1.3.2 Cơ chế phản ứng
Phản ứng ngựng tụ Stobbe xảy ra theo cơ chế:

O
R
O

OEt
R1

O
EtO

COOEt

t-BuO

R R1 CO2Et

R R1 CO2Et

O
EtO

O

O
H

R R1 CO2Et

O

CO2Et
COOH

R1

OEt

H

Sơ đồ 1.9 Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe.
9

t-BuO
O

R

COOEt

H

O

CO2Et
COO

R1
R


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Đầu tiên, deproton hóa Cα của succinate ester để tạo một enolate ester. Tiếp
theo, enolate ester này ngưng tụ với hợp chất carbonyl để hình thành một β-alkoxy
ester trung gian. Tiếp theo, sự thế acyl nội phân tử sẽ sinh ra một γ-lactone trung
gian. Với chất trung gian này việc mở vòng và liên kết đôi sẽ được tạo thành khi ion
alkoxide tiến hành deproton hóa γ-lactone. [22]
1.3.3 Những ưu điểm của phản ứng ngưng tụ Stobbe
Một trong những ưu điểm nổi bật của phản ứng ngưng tụ Stobbe là tính chọn
lọc lập thể cao. [10, 16] Trong q trình mở vịng lactone có thể tạo ra hỗn hợp đồng
phân E và Z đối với các aldehyde hoặc ketone bất đối. Đối với phản ứng ngưng tụ
Stobbe, khi thực hiện phản ứng giữa các aldehyde thơm cùng diethyl succinate thì
hầu như chỉ thu được các đồng phân E. Đặc điểm nhận dạng cấu hình E hay Z của
các hợp chất này dựa trên phổ 1H-NMR như sau: cấu hình E có các proton olefin
xuất hiện khoảng 7.5 ppm ở vùng downfield so với cấu hình Z từ 0.5-1.0 ppm. Sự
thay đổi này do sự giảm chắn gây ra bởi nhóm carbonyl.
Theo ngiên cứu của Zimmerman, sản phẩm của phản ứng chỉ thu được các
đồng phân E là do ảnh hưởng của hiệu ứng “overlap control”, tương tự phản ứng khử
E2. Cơ chế của hiệu ứng là sự bền vững điện tích âm trên carbon thứ cấp do sự tách
proton bởi t-BuO-. Điều này dẫn đến một trạng thái chuyển tiếp song song ngược
chiều, thuận lợi cho sự xen phủ tối đa của các orbital để tạo hệ π liên hợp bền
vững.[36] Cơ chế của hiệu ứng “overlap control” được mô tả theo sơ đồ sau:

O

O
O

O

O
Ph

O

Ph

EtO2C
EtO2C
H

Ph
O

O
O

CO2H

O
Ph

Sơ đồ 1.10 Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E.

10


Luận văn Thạc sĩ

HVTH. Huỳnh Thị Minh Hải

Một điểm đáng lưu ý khác, việc tạo ra liên kết đôi C=C cùng với chọn lọc cấu
hình E của các aldehyde vịng thơm ở phản ứng ngưng tụ Stobbe sẽ tạo ra nhiều
thuận lợi cho việc ghép vòng ở bước tiếp theo dưới tác động của hỗn hợp Ac2O và
AcONa (Sơ đồ 1.11). Phương pháp này đã được áp dụng rộng rãi để tổng hợp các
sản phẩm chứa vòng naphthalene so với các phản ứng khác như Diels–Alder, Hauser
annulation,...
COOEt

COOEt

NaOAc, Ac2O

R

R

COOH

O
O

O

COOEt
COOEt

R
R

COOEt
R

O
O

O

OH

Sơ đồ 1.11 Ghép vịng sản phẩm ngưng tụ Stobbe.
1.3.4 Một số cơng trình nghiên cứu sử dụng phản ứng Stobbe
Năm 1993, Jame L. Bloomer và các cộng sự tổng hợp các anthraquinone với
giai đoạn đầu là phản ứng ngưng tụ Stobbe. [17] Sơ đồ tổng hợp như sau:
OCH3
+

X

OCH3 R1

CO2Et

COR1
R2

CO2Et

(a)

CO2Et

X

OCH3
33

32

R2
OCH3
34

COOH

(b)
O

R1

O
CO2Et

X

R2
O

OH

R1
CO2Et

(d)
or (e)

X

R2
O

OCH3R1
CO2Et

(c)
X

OAc
36

37

R2

OCH3OAc
35

Với: X=H, Cl; R1, R2= H, CH3
Tác chất và điều kiện phản ứng: a) NaH, EtOH, toluene, 40°C, 1h, HCl, 25°C, 1h; b)
Ac2O, AcONa, 140°C, 3h; c) CAN, CH3CN, 25°C, 1h; d) HCl, acetone, 95°C, 2,5h; e) AlCl3,
CH2Cl2, 25°C, 1h.

Sơ đồ 1.12 Sơ đồ tổng hợp các anthraquinone.
11