Nghiên cứu bào chế thuốc dán Ketoprofen 30 mg

<span class='text_page_counter'>(1)</span><div class='page_container' data-page=1>

NGHIÊN CỨU BÀO CHÉ THUÓC DÁN KETOPROFEN 30 mg

DS. Lê Ngọc Thành Nhăn*; D S Nguyễn V iấ Trung*; D S Lại Thanh Duy*
H ư ớng dẫn: TS. Nguyễn Tài Chí*

TĨ M TẲ T

Thuốc dán Ketoprofen dùng cốt dính là Durotak để đưa ketoprofen thấm qua da kéo dài. Thuốc dán gồm nhiều lớp
chửa ketoprofen và Durotak được trải lên lóp lung và lớp dính được dán lên đa. Hỗn hợp menthol và Durotak 87­2852
được trộn đều tạo nên cốt thuốc dính kéo dài lên da nhưng có thể gỡ bỏ khi cần, mà khơng gây kích ứng hay làm đau.

Đổi tưọng và phương pháp nghiên cứu:

Nguyên liệu: Duro­Tak®87­2852, Menthol, Ketorofen và Butyĩated hydroxytoluene.

Phư ngpháp chế tạo thuốc dán k toprof n: dùng để chế tạo thuốc đán gồm Durotak và ketprofen. Ketoprofen được
phân tán và trộn đều trong đung mơi hữu cơ chứa Duro­Tak® 87­2852, Menthol và BHT. Hỗ họp sau khi loại các bọt
khí được trài iên lóp lưng khơng thấm bằng polyester. Lớp cốt thuốc được làm khô trong 10 phút ờ nhiệt độ phòng và 1
giờ ờ nhiệt độ dưới 50°c.

Địnhlượngktoprofn:

Ketoprofen trong thuốc đán được định lượng bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao. Lượng
ketoprofen chứa Irong thuốc dán được tính trên lượng chứa trong 1 đơn vi diện tích.

Thử độ hịa tan: Lượng keioprofen hòa tan được xác định bằng cách dùng bộ dụng cụ số 5, phép thử 3 của chuyên
luận thuốc dán Dược điển Hoa Kỳ. Lương ketoprofen hòa tan được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao.

Kết quả:

Chế tạo thuốc dán k toprof n: Đồng lượng Đurotak®87­2852 và Menthol đuợc bỏ vào i b nh. Hỗn hợp được trộn
đều trong 3 phút để tạo cốt thuốc đồng nhất. Kctoprofen được trộn đều trong cốt thuốc Đuro­Tak®87­2852. Butyl
hyđroxytolulene cũng được trộn đều trong cốt thuốc ketoprofen/ Durotak. cốt Ihuốc được trài lên lớp lưng khồng thấm
đạt khối lượng xấp xỉ 30 ± 3 mg/70 cm2sau khi sấy khô. Lá cốt thuốc ketoprofen / Duro­Tak® được cắt thành h nh

dạng và kích thước mong muốn. Đóng gói vào bao b (lá nhôm 61 m) chống thấm ẩm và không khí. Bảo qn ở nhiệt
độ khơng q 25°c

Định lượng k toprof n: mỗi lá thuốc đán chứa 30 ± 3 mg ketoprofen cho kích thuớc 70 cm2.
Thử độ hịa tan: lượng ketoprofen phóng thích từ thuốc dán Ketoprofen tuyến tính theo t Vi.
Kết luận:

Cốt dính Duro­Tak®87­2852 (thuộc ỉoại nhạy dính tự liên kết mạch) được dùng chế tạo thuốc dán ketoprofen. Đã
xác định được hàm lượng ketoprofen trong thuốc dán và tốc độ hòa tan. Lượng ketoprofen hòa tan tuyến tính theo tVz .

Chửng tị tốc độ hịa tan tn theo phương tr nh Higuchi, thuốc dán kiểm soát được tốc độ hịa tan.
* Từ khóa: Thuốc dán Ketoprofen.

Preparation fo r transdermaỉ patches containing 30 m g o f Ketoprofen

Summary

Ketoprofen transderma patch using Duro­Tak® adhesives was developed to deliver precise quantities of ketoprofen
to the skin for a prolonged period of time. Duro­Tak ®87­2852 was mixed with menthol in order to make an adhesive
which is highly suitable for long­term wear on human skin but also can be removed without causing irritation or
damage to the skin.

Materials and method:

Mat rials: Duro­Tak®87­2852, Menthol, Ketoprofen and Butylated hydroxytoluene.

Pr paration of K toprof n patch: Ketoprofen was dispersed and evenly mixed with organic solvents contained
Duro­Tak® 87­2852, Menthol and Butylated hydroxytoluene. After removing air bubbles, the mixture was casted on a
piece of impermeable polyester backing film. The film was dried for 10 minutes at room temperature and 1 hour at
under 50°c.

</div>
<span class='text_page_counter'>(2)</span><div class='page_container' data-page=2>

D t rmination of k toprof n cont nt: The Ketoprofen patch was analyzed by high performance liquid
, chromatographic method. The total amount of nicotine divided by the area of the ketoprofen content per unit area.

ỉn vitro r l as studi s: The ketoprofen released from the patch was determined by using the ƯSP Dissolution
Apparatus 5, the stainless steel disk assembly being replaced with a watch glass (The Drug Release Test 3 of ƯSP
Transdermal System). The amount of ketoprofen was analyzed by HPLC method as previously described.

Results:

Pr paration of K toprof n patch :A 50/50 blend (w/w by solids) mixture of Duro­Tak® 87­2852 and Mentholwas poured
into the samejar. The wet blend was mixed with the laboratory propeller mixer for 3 minutes to create a uniform mixture.

Ketoprofen was homogeneously blended throughout the mixture of Duro­Tak® 87­2852. Butyl hydroxytohilene was
then mixed together with the ketoprofen/ Duratak adhesive matrix. The wet blend was coated onto an impermeable
polyester backing layer to achieve approximately 30 ± 3 mg/70 cm2dry coat weight.

The laminiatcd ketoprofen / Duro­Tak® sheet may then be cut into any desired shapes and sizes, packaged into
moisture and oxygen impermeable packing material (aluminium foil) and kept at not more than 25°c in a refrigerator.

D t rmination of nicotin cont nt: Each Ketoprofen patch contains 30 ± 3 mg of ketoprofen with the size of 70 cm2.
In vitro r l as studi s: die amount of ketoprofen released from Ketoprofen patches shows a straight line.

Conclusion:

A medical grade adhesive comprises an acrylatevinylacetate self­curing pressure sensitive adhesive (Duro­Tak®87­
2852) was used lo made Ketoprofen patches.

The Ketoprofen patches were evaluated for their content, ketoprofen release. The amount of ketoprofen released
from Ketoprofen patches shows a straight line. It indicates that the release pattern is appropriate for Higuchi's kinetics

and Ketoprofen patches control the drug release.

* Key words: Ketoprofen transdermal patch.

I. ĐẶTVẤNĐ

Thuốc dán ketoprofen được phân phối trên thị trường Mỹ, châu Âu và châu Á do các nhà sản xuất Đức,
Nhật, Hàn Quốc được FDA cơng nhận có tác dụng kháng viêm giảm đau mạnh, cung cấp nồng độ thuốc cao
và ổn định kéo dài từ một đến nhiều ngày ở nơi điều trị (cơ, khớp, dịch bao, sụn, mô hoạt dịch...) đồng thời
làm giảm nồng độ của ketoprofen trong hệ thống tuần hoàn (nên làm giảm các tác đụng phụ ở bao tử và
thận). Các nghiên cứu về thành phần công thức, kỹ thuật chế tạo và tác dụng dược lực của thuốc dán
ketoprofen đã được công bố qua các patent bản quyền của Hoa Kỳ.

Ở Việt Nam, số người mắc bệnh về viêm xương khớp khá phổ biến (0,5 ­ 3%) dân số, đặc biệt ở người
lớn tuổi và phụ nữ nên nhu cầu điều trị giảm đau bằng thuốc đán ketoprofen là rất lớn. Mục tiêu của đề tài là:
Xây dụng tiễu chuẩn kỹ thuật và quy trình chế tạo thuốc dán và đánh giá sinh khả dụng về độ ph ng
thích dược chầt.

II. ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHI N c ứ u

2.1. Nguyên liệu ­ hóa chất: Ketoprofen (Hoa Kỳ), 1­Menthol (Merck), Eudragit EỈOO(Rohm)
Durotak87 ­ 2852 (National ­ Starch), Butyĩated hydroxytoluene (Merck), Chất chuẩn ketoprofen (Hoa Kỳ)
thuôc đán Pacific Ketoprfen làm thuốc đối chiếu.

2.2. Thiết bị: Máy đo DSC (Netzsch­ DSC 204 ­ Đức), Máy đo DTA (Netzsch ­ STA 409 ­ Đức), Kính hiển vi
điện tử quét (JSM 6480 V ­ JEOL ­ Nhật), Máy đo nhiễu xạ tia X (D8 Advance Bruker Axs ­ Đức), Máy sắc
ký lỏng hiệu năng cao (Perkinelmer ­ series 240 ­ Nhật), Máy thử độ hòa tan (Pharmatest Type PTW S3C ­ Nhạt).

2.3. Phưong pháp nghiên cửu

2.3.1.Phương pháp nghiên cốu tương tác giữa keioprofen và tá dược

­ Nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen vả menthol bằng đo nhiệt quét vi sai (DSC).

</div>
<span class='text_page_counter'>(3)</span><div class='page_container' data-page=3>

­ Xác định tương tác của hoạt chất ketoprofen, Durotak 87­2852 và menthol bằng phổ hồng ngoại biến
đổi Fourier (FTIR).

­ Xác định dạng vô định h nh của ketoprofen trong cốt thuốc Durotak 87­2852 bằng nhiễu xạ tia X (XRD).
­ Xác định h nh thái bề mặt của thuốc dán bằng kính hiển vi điện tử quét (SEM).

2.3.2. Phương pháp chế tạo thuốc dán Ketoprofen

Hỗn hợp ketoprofen, menthol, Durotak 87­2852, BHT được trộn đều rối cán trải lên lóp lưng là vải không
dệt. Cốt thuốc phải chứa lượng ketoprofen ổn định, đồng nhất.

2.3.3. Các phương pháp kiểm nghiệm thuốc dán
­ Phương pháp định lượng ketoprofen bằng HPLC.

­ Phương pháp xác định độ phóng thích ketoprofen: theo phương pháp cánh khuấy mái chèo trên đĩa của

USP 30.

­ Phương pháp xác định độ kích ứng của thuốc dán: theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế ban hành theo quyết định
số 3113/1999/QD­BYT ngày 11­ Ỉ0 ­ 1999.

i n . KẾT QUẢ

3.1. Kết quả nghiên cứu tương tác giữa ketoprofen và các tá dược

­ Kết quả tương tác giữa ketoprofen và menthol bằng đo nhiệt quét vi sai (DSC): đỉnh thu nhiệt của

ketoprofen là 96,5°c, của hỗn hợp ketoprofen­menthol theo các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:3 tưcmg ứng là 45,5°c,

45,9 c và 43Í4°C.

D S C AnVVEAng

H nh 1. Giản đồ DSC của ketoprofen và hỗn họp ketoprofen ­ menthol

Kết quả xác định dạng vô định h nh của hỗn hợp ketoprofen và Durotak 87 ­ 2852 bằng phân tích nhiệt
vi sai (DTA): Đ nh thu nhiệt của ketoprofen ở

96°c.

Đỉnh thu nhiệt của Durotak 87 ­ 2852 ở

56,7°c, 67°c

và

95,6°c.

Đỉnh thu nhiệt hỗn hợp Durtotak­menthol ở

96°c

và 1

17,8°c.

Đỉnh thu nhiệt của thuốc dán Ketovina

Ở48,4°c

và102

°c.

</div>
<span class='text_page_counter'>(4)</span><div class='page_container' data-page=4>

Kết quả xác định tương tác giữa ketoprofen, menthol và Durotak 87 ­ 2852 bằng phổ hồng ngoại biến đổi
Fourier (FTIR): đã chứng minh nhóm carboxyl của ketoprofen tương tác với nhóm hydroxyl của 1­menthol
tạo nên phức ketoprofen­menthol.

4000 9 9 0 0 9 0 0 0 aữO O 9 0 0 0 1 9 0 0 lO O Q a o o

H nh 3. Phổ FTIR của hỗn hợp ketoproen ­ menthol tỷ ỉệ 1: 3 sau 3 giờ sấy ở

80°c

H nh 4. Phổ FTIR ghép của ketoprofen ( ®), Durotak 87 “ 2852 ( ),
hỗn hợp Durotak ­ menthol ( • ) , thuốc đán Ketopfrofen (H)

Kêt quà nghiên cứu dạng vô định h nh của ketoprofen trong Durotak 87 ­ 2852 bằng nhiễu xạ tia X
(XRD): hỗn hợp ketoprofen­Durotak có cường độ nhiễu xạ thấp, khơng có đỉnh đặt trưng của kef )profen do
ketoprofen ờ trạng thái vơ định h nh, có sự tương tác giữa ketopren và Đurotak 87 ­ 2852.

</div>
<span class='text_page_counter'>(5)</span><div class='page_container' data-page=5>

(a) (b)
H nh 6. H nh SEM thuốc dán ketoprofen dày 100 (a) và dày 25 (b)

3.2.2. Kết quả xây dựng thành ph n công thức chế tạo thuốc dán Ketovỉna

Đã nghiên cứu sàng lọc chế tạo được 3 loại thuốc dán k toprof n:

­ Loại 1 lớp với độ dày thay đổi từ 25 ­ 150Ị im chứa 30 mg ketoprofen (cùng hàm lượng ketoprofen của

thuốc dán Pacific Ketoprfen do Pacicfic Pharma Co., bán ở chấu Á).

­ Loại 1 lớp với độ dày 100 um chứa 100 mg ketoprofen (cùng hàm lượng ketoprofen của thuốc dán
Ketoprofen Patch do Labtec Co, bán ở Mỹ và châu Âu).

­ Loại 3 lớp với độ dày 105 fim chứa 100 mg ketoprofen, với nồng độ ketoprofen tăng dần theo gradient.
­ Cốt thuốc Durotak 87 ­ 2852 có độ đính rất tốt nên khơng cần tráng thêm lớp dính polyisobutylen như ở
cốt thuốc Euđragit E. 100.

Đ ã xây dựng quy trình sản xuất thuoc dán k toprof n với thành phầnt r n h bày ở bảng 1.

Bảng 1. Thành phần cơng íhức thuốc dán ketoprofen ­ Durotak 87­ 2852

Thành phàn công thức Khối iưọng (mg) Vai trò

Ketoprofen 30 Dược chất

“Mentho 36 Chất tăng thấm

Ethanol 14 Dung môi, tăng thấm

Hỗn hợp dung môi 48 Dung môi

Durotak 87 ­ 2852 Vừa đủ 7Ọ0 mg Tá dược đính

Vói cỡ lô 350 g, sản xuất được 500 lá thuốc dán, có kích thước 7X10 cm chứa 30 mg ketoprofen, độ dày

cốt thuốc 100 um. Quy tr nh sản xuất gồm các giai đoạn:

Giai đoạn 1: Cân chính xác lần lượt các nguyên liệu trong thành phần công thức gồm Durotak 87 ­ 2852,
ketoprofen, 1­menthol, hồn hợp dung môi, ethanol.

Giai đoạn 2: Cho Durotak 87 ­ 2852 vào máy khuấy có tốc độ cao; tiếp tục cho ketoprofen đã hòa tan trong
hỗn hợp dung mơi vào; cho 1­menthol đã hịa tan trong ethanòl vào. Khuấy trong 1 giờ để làm tan hết hoạt
chất và tá được. Vừa khuấy vừa hút chân khơng để loại hết bọt khí. Kiểm tra điều kiện khuấy bằng thiết bị
kiểm tra điện tử của máy. Đem siêu âm thêm 15 phút (nếu cần) để thu được dung dịch cốt thuốc trong suốt.

Giai đoạn 3: Dung dịch cốt thuốc được trải mỏng bằng dao gạt lên giấy chống dính tráng Silicon, lớp cốt
thuốc lỏng đày 290 |xm. Kiểm tra quy tr nh trải bằng cách quan sát lóp thuốc đã trải đều trên điện tích quy
định. Chấp nhận một ít bọt khí nếu có sau khi trải.

Giai đoạn 4: Đem sấy ở điều kiện 1 giờ ở

40°c

và 50 phứt ở

80°c.

Kiểm tra điều kiện sấy bàng nhiệt kế ờ
tủ sấy. Thu đứợc cốt thuốc khô dày 100 ^m.

</div>
<span class='text_page_counter'>(6)</span><div class='page_container' data-page=6>

Giai đoạn 6: Đóng thành nl ững gói chứa 6 lá. Kiểm tra thành phẩm

Sản phẩm có thể chất trong suốt, khơng màu, khơng có bọt khí, có mùi menthol, bề mặt láng mịn và dính
tốt trên da. Với hàm lượng ketoprofen phải đạt là 429 + 4,29 ng/cm2.

3.3. Kết quả định lượng ketoprofen trong thuổc dán

Thòi gian lưu của ketoprofen chuẩn là 12,457 phút, thời gian lưu của ketoprofen thử là 12,507 phót. Kết
quả định tính ketoprofen: đúng. '

;iỊ|ỊllpliỊỊịII||lÌIÌ^

H nh 7. Sắc ký đồ HPLC của ketoprofen

Định lượng: Hàm lượng chất chuẩn trên chất khan là 99,84%. Hàm lượng ketoprofen trong thuốc đán
ketoprofen đạt trung b nh 30,68 mg/70 cm2tương ứng 436,57 jig/1 cm2.

3.4. Kết quả độ phống thích ketoprofen

Độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen được thực hiện theo Dược điển Hoa Kỳ và định
lượng ketoprofen bằng HPLC.

So sánh độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen (ỉô Ketovina 08) và Pacific Ketoprofen
(thuốc đối chiếu)

Bảng 2. Độ phóng thích, % phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen trong
120 phut

Phút Ketovina 08 a

436,57J ig /c m 2

Pacific Ketoprofen b
428,57 Mg/cm2

Độ phóng thích (|xg) % phóng thích Độ phóng thích (ng) % phóng thích

10 52,86 ± 3,66 12,14 ±0,84 127,49 ±11,03 29,75 ±2,57

20 72,10 ±4,72 Ỉ6»5Ỉ ± 1,08 169,97 ±11,92 39,66 ± 2,78

30 86,87 ±4,39 19,88 ±1,01 200,29 ± ỉ 2,59 46,73 ± 2,94

40 99,19 ±4,14 22,72 ± ỉ ,01 225,53 ± 12,66 52,62 ±2,95

50 111,13 ±4,51 25,46 ± 1,03 244,98 ±14,18 57,16 + 3,31

60 122,71 ±3,00 28,11 ±0,69 262,43 ± 15,00 6 ỉ,23 ±3,50

70 131,91 ±4,99 30,22 ±1,14 278,95 ±17,61 65,09 ±4,11

80 140,72 ±4,93 32,23 à 1,13 290,90 ±20,31 67,88 ±4,74

90 149,20 ±5,52 34,18 ±1,26 302,00 ±19,90 70,47 ±4,64

1 0 0 158,41 ±5,39 36,28 ± 1,23 310,50 + 19,99 72,45 ±4,66

1 2 0 173,41 ±6,50 39,72 + 1,49 324,19 ±16,29 75,64 ± 3,80

</div>
<span class='text_page_counter'>(7)</span><div class='page_container' data-page=7>

H nh 8. Độ phóng thích ketoprofen của thuốc đán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen

H nh 9. Phần trăm ketoprofen phóng thích cùa thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen

Độ phóng thích ketoprofen của thuốc dán Ketoprofen và Pacific Ketoprofen trong 120 phút tuyến tính
theo thời gian (gần như đạt bậc 0). Đây là độ phóng thích ý tưởng cho thuốc có tác dụng kéo dài. Trong đó
Ketovina 08 (hệ số tương quan r2 = 0,9807) có độ phóng thích tuyến tính theo thời gian tương'đương với
Pacific Ketoprofen (r2= 0,9264).

3.5. Kết quả th độ kích ứng

Bảng 3. Kết quà thử độ kích ứng của thuốc dán Ketoprofen.

Chĩ tiêu đánh giá Thỏ 1 (giờ) Thở 2 (giờ) Thỏ 3 (giờ)

24 48 72 24 48 72 24 48 72

Sự tạo vẩy và ban đỏ X X X X X X X X X

Gây phù nề X X X X X X X X X

Điểm đánh giá 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Tổng điểm (k) 0

Yêu cầu 0 ­0 ,5

Kết luận Khơng kích ứng (k = 0)

Sau khi íhử liên tiếp 3 ngày trên đa bụng thỏ, vùng da chứng và vùng đa dán Ketoprofen đều cho kết qủa
âm tính. Kết luận thuốc dán Ketovina 08 khơng gây kích ứng đa, kết quả phù hợp với chỉ tiêu không gây kích
ứng của tá dược dính Durotak 87 ­ 2852 đo nhà sản xuất công bố.

IV. KẾT LUẬN

­ Đã phân tích bằng DSC, DTA, phổ FTIR và đánh giá các tính chất lý hố của thuốc dán.

­ Đã nghiên cứu sàng ỉọc chế tạo các thuốc dán gồm 1 lớp hay nhiều lóp cốt thuốc có độ dày thay đổi từ

25 ­1 2 5 ^m. Đã xác đ ị n h được công thức phù họp nhất: thuốc dán chứa 30 mg ketoprofen trên điện tích 70

</div>
<span class='text_page_counter'>(8)</span><div class='page_container' data-page=8>

­ Đã chọn được công thức tổt nhất gồm ketoprofen, Durotak 87 ­ 2852 và 1­mentol. Trong đó, tỷ lệ phối
hợp ketoprofen, 1­menthol là 1:1 có sự tương tác tốt nhất nên được giữ ổn định thuốc dan, độ hoa tan
ketoprofen tốt nhất.

­ Đã xây dựng quy tr nh chế tạo thuốc đán ketoprofen ổn định bằng phương pháp dung môi hữu cơ, loại 1
lớp trong suốt. Khối lượng, hàm lượng ketoprofen và I­menthol đều đạt trong giới hạn 90 ­ 110% so với hàm
lượng gh trên nhãn.

­ Đã xây dựng được phương pháp định tính và định ĩượng ketoprofen bằng HPLC.

­ Đã xây dựng điều kiện thử nghiệm phóng thích ketoprofen từ thuốc đán dựa theo các quỳ định chung
của ƯSP 30. Tốc độ phóng thích của thuốc đán ketoprofen (độ đày 100 |xm, chứa 30 mg ketoprofen/70 cm2)
là 22,06 |ig/cm2/giờ với hệ số tương quan 0,98. Hệ số khuếch tán 32,58. 10‘10cm2/giây.

­ Đẵ xác định thuốc dán Ketoprofen không gây kích ứng.

TÀ I LIỆU THAM KHẢO

1. Bộ Y Tế (2002), Các văn bản quản lý nhà nước trong lĩnh vực Dược, NXB Y học Hà Nội, tr.360­363.
2. Arone s (1989), “Long­term study of ketoprofcn SR in elderly patients”, Scand J Rh umatol Suppl; 83: 15­19.
3. Balỉerini R, Casini A, Chinoi M, Manuchi c, Giaccai L (1986), “Study on the absorption of ketoprofen topically
administered in man: comparison between tissue and plasma levels”, IntJ Clin Pharmacol R s-, 6: 69­72.

4. Bernard Mazieres (2005), “Topical Ketoprofen Patch (100 mg) for the Treatment of Ankle Sprain, Th Am rican
Journal ofSports M dicin 33:515­523.

5. Dvorak J, Hajkova R, Matysova L, Novakova L, Koupparis MA, Solich PS (2004),"Simultaneous HPLC
determination of ketoprofen and its degradation products in the presence of preservatives in pharmaceuticals” J Pharm

Biom d Anal; 36: 625­629.

6. Gunter Cordes, Uỉrike Vollmer (2005), “Method of making keioprofen patch delivery system”, Unit d Stat s
Pat nt 20050118247.

7. HsuTsung­Min; Luo Eric c (2003), “Transdermal administration of nonsteroidal anti­drag using hydroxide­
releasing agents as permeation enhancers”, Unit d Stat s Pat nt 6645520.

8. KantorTG (1986),” Ketoprofen: a review of its pharmacologic and clinical properties”, Pharmacoth rapy; 6:93­103.
9. Kim J ung J., Lee Woo Y.(1996 ), “Medicinal adhesive for percutaneous administration”, Unit d Stat s Pat nt
5505956.

10. Kitazono, Eiichi; Minematsu, Hiroyoshi (2004 ), “Pressure­sensitive adhesive compostion and moisture­permeable
pressure­sensitive adhesive tape, pressure­sensitive adhesive drug composition, and pressure­sensitive adhesive tape
preparation each containing the composition”, Unit d Stat s Pat nt 6797280.

n . Maestrelli F, Gonzalez­Rodriguez ML, Rabasco AM, Mura p (2006),"Effect of preparation technique on the
properties of liposomes encapsulating ketoprofen­cyclodextrin complexes aimed for transdermal delivery” IntJPharrn'
312:53­60.

12. Maria Teresa Junqueira Garcia,al et ( 2006), “Transđermaỉ delivery of ketoprofen: the influence of Drug ­
Dioleyphosphatidylcholine interaction”,pharmac utical r s arch; 23:1776­ 1783.

13. Mazieres B (2005),’’Topical ketoprofen patch”, Drugs R D; 6: 337­344.

14. McHugh SL, Kirkman SK, Knowles JA. (1980),” Macro­ and micro­methods for high­performance liquid
chromatographic analysis of oxaprozin in plasma”, J Pharm Sci; 69: 794­796.

15. Rolf c , Engstrom B, Beauchard c, Jacobs LD, Liboux AL (1999),” Intra­arEicuiar absorption and distribution of
ketoprofen after topical plaster application and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy”.

Rh umatology;38: 564­567.

16. Sung­Koun Heo, Jeiwon Cho (2008), “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ketoprofen piasters”.
Biopharm. Drug Dispos; 29: 37­44.

</div>

<!--links-->