Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4 nitroaxetophenon

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
KHOA HỐ HỌC


KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HỐ HỌC
Chun ngành Hố hữu cơ

ĐỀ TÀI:

Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến
Công
Người thực hiện

: Dương Minh Tú

Niên khố

: 2008 - 2012

TP. Hồ Chí Minh – tháng 5 năm 2012


LỜI CẢM ƠN
Hồn thành khố luận tốt nghiệp này, tơi xin chân thành cảm ơn:
Thầy Nguyễn Tiến Công luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động
viên và giúp đỡ em rất nhiều trong q trình thực hiện khố luận tốt
nghiệp.

Thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên và thầy Trương Quốc Phú

đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hồn thành đề tài.

Q thầy cơ khoa Hố học trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã dạy dỗ em
trong suốt thời gian học tập tại trường.

Cảm ơn ba mẹ và gia đình đã ni nấng, dạy dỗ, là chỗ dựa tinh thần vững
vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn và đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để
tơi hồn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này.
Cảm ơn anh Đỗ Hữu Đức, anh Lê Thiện Phước, chị Lê Thị Hồng Nhung, chị
Nguyễn Thị Chi, chị Lê Thị Thuỳ Dung, chị Phạm Trần Kim Ngân, chị
Nguyễn Thụy Minh Nguyên đã nhiệt tình giúp đỡ, truyền thụ những kinh
nghiệm quý báu cho em từ những ngày đầu thực hiện đề tài.
Cảm ơn bạn Phạm Xuân Phú, bạn Đặng Thuỳ Trinh, bạn Trần Thị Hạnh, bạn
Nguyễn Văn Lốc, bạn Trương Chí Hiền, bạn Trần Thị Dưỡng, bạn Nguyễn
Thị Hồng Thái – những người bạn thân yêu đã giúp đỡ, chia sẻ những buồn
vui cùng mình trong quá trình thực hiện đề tài.
Cảm ơn tất cả các bạn thực hiện khố luận ở phịng hợp chất thiên nhiên,
phịng phân tích hố lý, phịng hố lý, phịng nơng nghiệp đã giúp đỡ tơi trong
q trình thực hiện khố luận.
Trong q trình hồn thành đề tài do chưa có kinh nghiệm và do thời
gian có hạn nên khơng tránh khỏi những sai sót, mong thầy cơ và các bạn
thơng cảm. Đồng thời em cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ
thầy cô và các bạn. Sau cùng, em xin được gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến
tất cả mọi người.
Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012
Tác giả

Dương Minh Tú

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................2
MỤC LỤC .....................................................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU ...............................................................................................................6
CHƯƠNG I:TỔNG QUAN ........................................................................................7
I.

Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất ......................................8

II.

Các phương pháp tổng hợp ............................................................................11
1.

Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl ....11

2.

Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷

không no ..........................................................................................................18

III.

3.

Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất .................23

4.

Một số phương pháp tổng hợp khác ........................................................25

Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất ......................................28
1.

Dược tính và các ứng dụng trong y học ..................................................28

2.

Trong ngành dệt, phẩm nhuộm ...............................................................32

3.

Trong nông nghiệp ..................................................................................33

4.

Trong tổng hợp hữu cơ ............................................................................33

CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM ..............................................................................36
I.

Sơ đồ thực nghiệm .........................................................................................37

II.

Tổng hợp các chất ..........................................................................................37
1.

Tổng hợp dietyl oxalat ............................................................................37

2.

Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) .........................38

3.

Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) .........................................39

4.

Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3 a-f ) ...........................................39

5.

Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất

hidrazit N-thế (4 b-c ): ........................................................................................41
III.

Xác định tính chất và một số tính chất vật lý.................................................42
1.

Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................42


2.

Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................42

3.

Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ....................................................42

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.........................................................44
I.

II.

III.

IV.

V.

Tổng hợp dietyl oxalat ...................................................................................45
1.

Phương trình phản ứng ............................................................................45

2.

Cơ chế phản ứng......................................................................................45

Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) ................................46
1.

Phương trình phản ứng ............................................................................46

2.

Cơ chế phản ứng......................................................................................46

3.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................47

Tổng hợp hydrazit chứa dị vịng pyrazole (2) ...............................................48
1.

Phương trình phản ứng ............................................................................48

2.

Cơ chế phản ứng......................................................................................48

3.

Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng .............................................51

4.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................51

5.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR).....................................52

Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3 a-f ) ..................................................54

1.

Phương trình phản ứng ............................................................................54

2.

Cơ chế phản ứng......................................................................................54

3.

Phương pháp nâng cao hiệu suất .............................................................55

4.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................55

3.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR).....................................56

Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất

hidrazit N-thế (4 b-c ) .................................................................................................60
1.

Phương trình phản ứng ............................................................................60

2.

Cơ chế phản ứng......................................................................................60

3.

Phương pháp nâng cao hiệu suất .............................................................60

4.

Phân tích phổ hồng ngoại (IR) ................................................................61

5.

Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR).....................................62


CHƯƠNG IV:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT..............................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...........................................................................................68
PHỤ LỤC ....................................................................................................................72


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, khoa học kĩ thuật ngày càng phát triển
không ngừng, nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hoá học đã được thực
hiện. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng
đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như
trong đời sống. Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu
đã vượt quá xa số các hợp chất khơng vịng và vịng cacbon. Thực tế hàng năm
số cơng trình về các hợp chất dị vịng đã chiếm hơn nửa tổng số các cơng trình về
hóa hữu cơ nói chung được cơng bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới.
Các hợp chất dị vịng thơm như pyrazole, oxazole, isoxazole…có rất nhiều
ứng dụng trong các ngành như: hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật,

hóa sinh và nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó, dị
vịng pyrazole và các dẫn xuất là những hợp chất đáng quan tâm bởi dược tính
của chúng. Đó là những hợp chất có hoạt tính sinh hoạt cao, có ý nghĩa trong việc
điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzim. Một số dẫn xuất
khác có chứa dị vịng pyrazole có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế
hoạt động của các khối u…
Ý nghĩa và tầm quan trọng của việc nghiên cứu các hợp chất dị vòng
pyrazole và dẫn xuất đã thúc đẩy sự quan tâm của chúng tôi thực hiện đề tài:

“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG
PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENOL”
Chúng tơi thực hiện đề tài này với mục đích:
Từ 4-nitroaxetophenon tổng hợp các dẫn xuất este etyl 4-(4-nitrophenyl)2,4-dioxobutanoat và etyl 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacboxylat.
Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, các dẫn xuất hydrazit
N-thế và dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vịng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin.
Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thơng qua nhiệt độ
nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR.


CHƯƠNG I:
TỔNG QUAN


I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất
Hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ đơn giản nhất là pyrazole đơn
giản nhất là pyrazole (1,2-diazol). Pyrazole có cơng thức phân tử là C 3 H 4 N 2 ,
khối lượng phân tử M=68 đvC, có cấu tạo như sau [28]:
H

H

1
N

2
N

N

134,9

113,1o 104,1o

N
133,1

135,9

3

5

106,4o

137,3

111,9o
104,5o

141,6

4

Độ dài liên kết tính bằng pm (1𝐴̇=100pm)
Góc liên kết tính bằng độ

Momen lưỡng cực phân tử: 2,21 D
Theo thuyết obitan phân tử (MO), pyrazole có cấu tạo phẳng, các nguyên
cacbon và hai dị tố đều ở trạng thái lai hóa sp2.

Dị vịng pyrazole chứa hệ thống 6 electron 𝜋 (mỗi nguyên tử cacbon và dị

tố nitơ ở vị trí số 2 đóng góp 1electron 𝜋, cịn ngun tử nitơ cịn lại đóng góp 2

electron 𝜋, thỏa mãn quy tắc Huckel (4n + 2) nên pyrazole có tính thơm. Nhờ đó,

pyrazole có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác như isothiazole,
isoxazol, oxazole, pyridin. Ngoài ra, nguyên tử nitơ ở vị trí số 2 của vịng
pyrazole cịn một đơi electron tự do khơng tham gia vào sự ổn định hố vịng
thơm nhưng có khả năng thể hiện tính bazơ và tạo ra các liên kết mới [34].
Bằng phương pháp obitan phân tử (MO), người ta đã xác định được mật độ
electron ở các nguyên tử trên vòng pyrazole và thấy rằng nguyên tử C4 giàu mật
độ electron nhất và do đó, phản ứng thế với các tác nhân electrophin luôn xảy ra
ở vị trí này [28].


-0,107

C

C

+0,051

+0,025

N -0,269

C
N +0,3
H

Điều này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc cộng hưởng của pyrazole:

N

N

N

N

N

N

N

N

H

H

H

H

Pyrazole có thể tham gia vào liên kết hydro. Dựa trên xác định chỉ số khúc
xạ phân tử gam, có thể chia các cấu trúc pyrazole liên kết hidro thành 2 nhóm:
-

Trime và cateme: pyrazole có các nhóm thế nhỏ gọn ở vị trí 3,5.

-

Dime và tetrame: những pyrazole có nhóm thế lớn, gây cản trở khơng
gian (ở vị trí tương ứng).

Đến tháng 5/2005, bằng nhiều phương pháp tính tốn hiện đại, Infantes
cùng các tác giả trên đã phân tích và thống kê có 5 dạng liên kết hidro có thể có
của pyrazole được mơ tả trong bảng 1 [32].


BẢNG 1: CÁC DẠNG N-H PYRAZOLE LIÊN KẾT HIDRO
N
N

H

N

N

H

N
H
M onome

N
Dime

N
N
H

H

N
N

N

N

N

H

H

H
N

N

N
N

H

N

N

H

N

Tetrame

Trime

H

N
H

N

N

H
N

N

N
N

H

N
H

H

N
N
H

N

N

N

N

N

H

H
N

N

N

H
N

H exame

N

C ateme

Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà hoá học khi nghiên
cứu các pyrazole (cũng như các dị vịng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng


tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến. Các dạng tautome này dễ dàng đồng phân hoá lẫn
nhau một cách nhanh chóng
4

3

5

H3C

do sự có mặt của liên kết hidro [35]. Thí dụ:
4

N2
N

1

5

H3C

N2
N

5

4

3

1

3

N

H3C

H

N

1

2

H

3-metylpyrazole

5-metylpyrazole

Như vậy các nguyên tử nitơ trong pyrazole thực tế có thể đóng vai trị như
nhau và trong sự thế khơng đối xứng có khả năng tồn tại hai cấu trúc tautome
hố. Chính vì thế chúng là hỗn hợp 2 đồng phân sinh ra trong các phản ứng hoá
học; đồng thời có thể coi 5-metylpyrazole và 3-metylpyrazole là một. Do đó, đối
với các trường hợp như vậy, người ta phải dùng cách đánh số kép trong tên gọi
của chúng. Vì thế hợp chất trên được gọi là 3(5)-metylpyrazole.

II. Các phương pháp tổng hợp
Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dị vòng pyrazole như sau:

1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl
Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là thực hiện phản ứng giữa
hydrazin (hoặc dẫn xuất như ankyl/aryl hydrazin, semicacbazit, amioguanidin)
với hợp chất 1,3-dicacbonyl. Sơ đồ chung của phương pháp này là:

O
NH2

O

-2H2O

N
N

HN
Trong phản ứng này, những hợp chất 1,3-dicacbonyl đối xứng chỉ sinh ra
một sản phẩm họ pyrazole duy nhất. Tuy nhiên, những hợp chất 1,3-dicacbonyl
bất đối xứng chứa những nhóm thế khác nhau có khả năng hình thành hai sản
phẩm pyrazole tương ứng [27].


R

R3
O
R NH NH2 +

N

O

R2

N

R1

R2

R1

N
+

R3

R1

(1)

R2

R N

R3

(2)

Theo cơng trình [21], tác giả đã tiến hành một số dẫn xuất dẫn xuất chứa dị
vịng pyrazole từ 1,3-dixeton và dẫn xuất hydrazin trong mơi trường axit
sunfuric. Hiệu suất của các phản ứng này thường cao hơn các phản ứng được
thực hiện trong các dung mơi hữu cơ. Đối với các 1,3-dixeton đối xứng thì chỉ
thu được 1 sản phẩm, nhưng đối với hợp chất 1,3-dixeton bất đối xứng tạo thành
2 sản phẩm là đồng phân của nhau:

R3

R3
R1

R2
H+
+ R3 NH NH2
O

O

N
N

N

R1

N

+

R2

R1

R2

(4g-4i)

(3a-3i)

STT

R1

R2

R3

Sản phẩm

Hiệu suất (%)

1

Me

Me

Ph

3a

86

2

Me

Me

p-MeC 6 H 4

3b

86

3

Me

Me

H

3c

96

4

But

But

H

3d

92

5

But

But

Ph

3e

74

6

COOEt

Me

H

3f

90

7

Me

COOEt

Ph

3g + 4g (1:1)

91

8

Me

Ph

Ph

3h + 4h (1:13)

94

9

Me

Ph

H

3i + 4i (1:11)

96

Phản ứng của dixeton bất đối xứng với các hydrazin có thể tạo thành hỗn
hợp đồng phân trong nhiều trường hợp người ta không thể tách riêng các đồng
phân này.


Benzoylaxeton tạo cả 1,3-dimetyl-5-phenylpyrazole và 1,5-dimetyl-3phenylpyrazole khi cho tác dụng với metylhydrazin, nhưng chỉ cho ra 3-metyl1,5-diphenyl khi phản ứng với phenylhydrazin. Điều này được giải thích là do
nguyên tử 𝑁𝛽 của C 6 H 5 NHNH 2 có tính bazơ mạnh hơn và sự axyl hố ln xảy

ra ở đó; trong khi đó tính bazơ của ngun tử 𝑁 𝛼 của CH 3 NHNH 2 chỉ hơn mạnh

hơn một chút so với 𝑁𝛽 , nên sự axyl hoá tạo ra hỗn hợp sản phẩm [24] .

Tác giả Ismail [10] và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của quinolin qua

phản ứng của etyl 4-(1-etyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-2,4dioxobutyrat với hydrazin. Tuỳ thuộc vào lượng hydrazin là đủ hay dư mà sản
phẩm tạo thành có thể là (5) hay (6). Cả hai hợp chất này đều được thấy có ảnh
hưởng đến hoạt tính của cellobiase.
OH

O

OH
OC2H5

O

O

OC2H5

(COOC2H5)2/Na
O

N

O

N

C2H5

O

C2H5
N2H4

N2H4 (1:1)

OH

HN

N

OH

HN

N
NHNH2

OC2H5
O

O
N
C2H5

O
(5)

N
C2H5

O
(6)

Phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-dixeton và arylhydrazin ở nhiệt độ phịng trong
dung mơi N,N-dimetylaxetamit có sự chọn lọc cao tạo thành sản phẩm chính là
hợp chất (7) với hiệu suất cao [7].


Me

Ar

+
O

N

Ar

Me
R C6H4NHNH2

O

Ar

N

HCl 10N
DMAc, 24h

N

Me

N

+

R

R

(7)

(8)

(7): (8) = 93:7
Ar = Ph, R = SO 2 NH 2 , 77%; Br, 98%; H, 83%
Ar = 4-MeOC 6 H 4 , R = SO 2 NH 2 91%; Br, 91%; H, 87%
Phản ứng của các hidrazit với các hợp chất 1,3-dixeton là phương pháp có
hiệu quả để tổng hợp các N-axylpyrazole. Các tác giả Zhong-Xia Wang và HuaLi Qin [21] đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazole theo phương pháp
này:
Me
Me

Me
+
O

N

Me

R C-NHNH2

N

O

O

R

O
(9)

R = CH 3 , C 6 H 5
Các tác giả ở tài liệu [25], đã tổng hợp hợp chất (10) theo phương pháp
tương tự:
CH3

CH3

O

+ CH3COCH2COCH3
O

O

OCH2CONHNH2

O

C
O

N
N

OCH2

(10)

H3C

Xuất phát từ các hợp chất phenol, tác giả [26] đã tổng hợp được 7 hợp chất
1-(aryloxyaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole. Kết quả thăm dị hoạt tính kháng khuẩn
kháng nấm của các hợp chất cho thấy ở nồng độ 100µg/ml, hợp chất 1-

CH3


(iodothymyloxiaxetyl)-3,5-dimetylpyrazole (12 g ) có hoạt tính kháng B. subtillis
với mức độ mạnh.

ArOH

1) ClCH2COOC2H5
2) N2H4

ArOCH2 C NHNH2
O
(11)
CH3COCH2COCH3

O
ArOCH2 C

N

N

H3C

CH3
(12a-g)

STT

Ar

Sản phẩm

Hiệu suất (%)

1

p-bromophenyl

12a

74

2

p-clorophenyl

12b

64

3

o-tolyl

12c

51

4

m-tolyl

12d

76

5

p-tolyl

12e

80

6

Thymyl

12f

65

7

p-iodothymyl

12g

78

Theo cơng trình [14], các tác giả đã xuất phát từ dẫn xuất hydrazit của 7hydroxy-4-metylcoumarin tác dụng với các 3-(arylazo)-2,4-pentandion đã tổng
hợp thành công nhiều hợp chất chứa dị vịng 1,3-dimetylpyrazole có hoạt tính
oxy hố, dùng điều trị khối u ngoài cơ thể.


O

CH3

O
R

N

O

O

N

N

N
H3C

(13)

CH3
H3C

R

O

N N

O
H3C

O
O

H2N HN

O

O

CH3

Một cách tương tự, phản ứng của 1-phenylbutan-1,3-dion với axylhydrazin

tạo ra dẫn xuất 4,5-dihydro-5-hydroxypyrazole [21].
O

R
O

+ R C-NHNH2

O

N

O
Ph

N

Ph

H
N

H+

N

Ph

o
OH 120 C

Me

Me

Me
(14)

(15)

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của pyrazole có khả năng hình thành hỗn hợp
sản phẩm có 2 đồng phân khi sử dụng hợp chất 1,3-dicacbonyl khơng đối xứng,
vì thế đã có một số nghiên cứu nhằm tăng độ chọn lọc cho phản ứng. Một trong
những biện pháp đó là bảo vệ 1 nhóm cacbonyl dưới dạng diaxetat. Nhóm
cacbonyl này sẽ được giải phóng trở lại trong q trình ngưng tụ đóng vịng với
dẫn xuất của hyrazin. Phản ứng giữa 4,4-dimetoxybutan-1-on với metyl hydrazin
và sau đó là giai đoạn đóng vịng có mặt HCl sẽ hình thành dẫn xuất của pyrazole
chứa các nhóm thế tương ứng [28].


Me
OMe

O

OMe

N-NHMe

+ MeNHNH2

MeO

N

HCl

N

- H2O

MeO

(17)

(16)

Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrazole, đã được cải tiến trong quá trình
tổng hợp từ muối natri enolat của hợp chất 1,3-dixeton và dẫn xuất axyl hydrazin
trong mơi trường axit. Phản ứng hình thành sản phẩm (18) với hiệu suất cao, tuy
nhiên có mặt khoảng 5% sản phẩm phụ là các hợp chất (19), (20). Khi thay đổi
điều kiện phản ứng như dung môi, nồng độ, nhiệt độ, lượng axit sử dụng, phản
ứng tổng hợp sản phẩm (18) có thể đạt hiệu suất 98% [28].
SO2NH2
ONa

O
HCl, EtOH/H2O

+

F3C

65oC

NH-NH2.HCl
SO2NH2

SO2NH2

SO2NH2

N
N
N

N

CF3

N

CF3
OH

N
F3C
(18)

(19)

(20)

Tương tự, quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrazole dùng trong ngành sản xuất
dược phẩm cũng được thực hiện giữa muối natri của dạng enolat từ hợp chất 1,3dixeton với aryl hydrazin hydroclorat với sự có mặt của axit axetic:


Cl

ONa
NH-NH2.HCl

Cl

O
AcOH

EtO

+

Cl
Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl
N

N
N

1) KOH
2) SOCl2
3) Amin

Et
O

(21)

N
N

H
N
O

(22)

2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷không no

 Từ hợp chất cacbonyl 𝜶, 𝜷-etilenic

Phản ứng của các hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-etilenic với các hydrazit sẽ tạo

hydrazon, sau đó xảy ra sự đóng vịng nội phân tử để tạo ra pyrazolin hoặc hỗn
hợp của nó với pyrazole. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản
ứng có thể tạo ngay ra pyrazole. Khi một hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽 khơng no có 1
nhóm xuất tốt ở vị trí 𝛼 hay 𝛽, phản ứng với một hydrazin thường tạo thành

pyrazole. Chẳng hạn phản ứng tạo thành 1,3-diphenyl-5-metylpyrazole (26) dưới
đây đã được ghi nhận [24]:


C2H5OOC
C6H5CH

C

C2H5OOC

OH

H3C

C CH3

N
H3C

N

C6H5

(23)

C6
H5

NH
N

H

NH-NH-C6H5

C2H5OOC

C6H5

C6H5

(24)

(25)

C6H5NHNH2

OHC
6
H

COOC2H5
C6H5CH

C

5

CH3

C

N
H3C

O

N
C6H5

(26)
Một dãy dẫn xuất 4-ankyl-1,3,5-triarylpyrazole đã được tổng hợp từ các
arylhydrazin và diarylenon tạo thành dẫn xuất pyrazolin (27), (28). Tiếp tục oxi
hoá sản phẩm đã tạo thành dẫn xuất pyrazole (29) [12].
Ar3

O
N

Ar3NHNH2
Ar1

N

Ar2 DMF, argon
Ar1
61-74%

Ar2

1. LDA
2. RI
36-97%

(27)
Ar3

Ar3
N

N

N

N

MnO2
Ar2

Ar1

66-88%

Ar2

Ar1

R
(28)

R
(29)

Ar 1 = 4-MeOC 6 H 4 ; Ar 2 = Ph, 4-OTBDPS
Ar 1 = Ph; Ar 2 = 4-MeOC 6 H 4
Ar 3 = Ph, 4-MeOC 6 H 4 ; R = Me, Et, n-Pr
Theo cách tương tự, tác giả [6] đã tổng hợp được hợp chất (30):


Ph
Ph

N

N
NC

N
Ph

N

N

+

NHNH2

Ph

N

N

N

OC2H5

NC

CN
(30)

NH2

Trong cơng trình [2], khi tác giả thực hiện phản ứng giữa hydrazit với hợp
chất cacbonyl 𝛼, 𝛽 không no trước tiên tác giả thu được dẫn xuất pyrazolin (31).

Sau khi oxi hoá các chất này, sản phẩm nhận được là các dị vịng pyrazole (32)
với hoạt tính kháng viêm.
HO
+

CONHNH2

HO

NH-CO-CH=CH-Ar

HO

Ar

HO
CO

HO

N
N

HO

NH

(31)
Br2/H2O
Ar

HO
CO

HO

N
N

HO

NH

(32)

Ar = C 6 H 5 ; 4-MeOC 6 H 4 ; 2-NO 2 C 6 H 4 ; 3-NO 2 C 6 H 4 ; 2-ClC 6 H 4 ; 4-ClC 6 H 4 ;
2-OHC 6 H 4 ; 3-OHC 6 H 4 ; 4-N(CH 3 ) 2 C 6 H 4 ; 3,4,6-(OCH 3 ) 3 C 6 H 2
Tác giả Katrizky đã tổng hợp dẫn xuất 1-metyl(aryl)-3-phenyl-5ankyl(aryl)pyrazole qua phản ứng của 𝛼-benzotriazolyl-𝛼, 𝛽-xeton không no với
metyl và phenylhydrazin [11].


Ph

Bt

O

R1

Ph

Ph

Bt

NaOEt/EtOH

RNHNH2
NaOEt/EtOH

N

R1

R1

N

N
N
R

R
(33)

(34)

Bt = Benzotriazolyl
R = Me, R 1 = Ph 90%; 4-MeC 6 H 4 86%; i-Pr 50%
R = Ph, R 1 = 4-MeC 6 H 4 81%; 3-pyridyl 94%; i-Pr 60%
Trong cơng trình [3], tác giả đã tổng hợp các dẫn xuất 3,5-diphenypyrazole
từ các chalcone. Phản ứng xảy ra giữa hydrazin hydrat với chalcon-epoxit, sau đó
là q trình dehydrat hố.
O

O
R6

R1

H2O2/OH-

O

0o C

R2

R2

R5
R4

R3

R5
R3

N
R6

R1
OH

R2

R5
R3

(36)

R4

(35)

NH

N
NH2NH2

R6

R1

R4

NH
R6

R1
R2

R5
R3

(37)

R4

R 1 = H, -OCH 3 ; R 2 = H, -OCH 3 ; R 3 = H, -OCH 3
R 4 = H, -OCH 3 ; R 5 = H, -OCH 3 , -F, R 6 = H, -OCH 3

 Từ hợp chất cacbony 𝜶, 𝜷-axetilenic

Tổng hợp pyrazole từ các hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-axetilenic kém thông

dụng hơn từ hợp chất cacbonyl 𝛼, 𝛽-etilenic vì chúng ít có sẵn và khó điều chế.


C
C

C
O

+
NH-NH2

N

- H2O

N

Phản ứng của semicacbazit với andehit hay xeton axetilenic (trong một số ít

trường hợp) đã được nghiên cứu. Andehit phenylpropiolic cho hỗn hợp
semicacbazon khơng chuyển hố thành pyrazole được. Cịn từ andehit tetrolic
(hoặc các axetal của nó), Moureu và Delange (1904) đã tổng hợp ra 5metylpyrazole-1-cacboxamit (40) bằng cách lắc semicacbazon tương ứng với
kiềm trong 2 ngày [24].
H3C

C

C

CHO

NH2CONHNH2

H3C

C

C

(38)

H3C

CH
NH-N-CONH2

N
N
CONH2

(39)

H3C

N

CONH2

N
(40)

Baldwin và cộng sự [4] đã tổng hợp được hợp chất 3(5)-ankyl-5(3)etoxycacbonylpyrazole (42) từ diaxetylenic xetoeste (41). Khi sử dụng
phenylhydrazin thì sản phẩm của quá trình trên tạo thành hỗn hợp sản phẩm (42)
(43) với tỉ lệ từ 2:1 đến 3:2.


R2

O

N
TMS

R1

OEt

N

R2-NHNH2

OEt

H

EtOH

O

O
(41)

(42)

R1

N

R2

N
OEt
O

R1

(43)

R 2 = H, R 1 = Ph 49%; n-Pr 51%; n-Bu 52%; COOEt 35%
R 2 = Ph, R 1 = Ph 48% ; n-Pr 60% ; n-Bu 60%

3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất
Phương pháp này ít được sử dụng nhất. Thí dụ đơn giản nhất của phương
pháp này là phản ứng của axetilen với diazometan tạo ra pyrazole.
CH

CH + CH2N2

N
N
H

Đây là một phương pháp hữu ích trong tổng hợp các dị vịng cơ bản. Điều
kiện phản ứng phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế của các dẫn xuất tham
gia phản ứng.
Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3 lưỡng cực của các diazo ankan vào axetilen mà
liên kết ba của nó được hoạt hố bởi sự có mặt các nhóm rút electron bên cạnh
cũng dẫn đến sự tạo thành các dẫn xuất pyrazole [35].
CHO
CH

ete
C-CHO + CH2N2

CHO

N

OoC

N
H
(44)

NH
N
(45)

Một số phản ứng tương tự cũng đã được khảo sát. Ví dụ [24]:


C6H5
100oC

C6H5 C C-CHO + N2CHCOOCH3

N
N
H

H3COOC

(46)
COC6H5
C6H5OC C C-CHO + CH2N2

N
N
H
(47)

Metyldiazoaxetat phản ứng rất mãnh liệt với metyl axetilen dicacboxylat
trong ete thậm chí ở 0oC; trong khi nhiệt độ cao hơn (khoảng 80-90oC) cần thiết
cho phản ứng của metyl phenylpropiolat. Phản ứng có thể cho hỗn hợp sản phẩm
(48) và (49).
C6H5
C6H5 C C-COOCH3

COOCH3

+ N2CHCOOCH3
N
H3COOC

N
H
(48)
+

H3COOC

C6H5
N
N
H

H3COOC

(49)

Ngồi ra các hợp chất diazo cịn tạo ra pyrazole khi tác dụng với các dẫn
xuất olephin [29].
H

C6H5

CN
H
C6H5 C CHCN + CH2N2

C6H5
N
N
H
(50)

-HCN

N
N
H
(51)


H

C6H5

NO2
H

+ CH2N2
C C

CH3

C6H5
N

CH3

NO2 H+/OH-

N
N
H
(53)

N
(52)
H

H
C6H5 C C NO2 + (C6H5)2N2
H

H

H3C
C6H5
C6H5

CH3

C6H5

CH3

C6H5
NO2 H+/OH-

N

N
N
H

C6H5

N
(54)

(55)

4. Một số phương pháp tổng hợp khác

 Phương pháp của F. Xie, G. Cheng và Y. Hu, 2006
Phản ứng giữa các iodochromone và phenyl boronic dưới xúc tác Pd(PPh 3 ) 4
và K 2 CO 3 , sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng pyrazole với hydrazin
hydrat [22].
O

N
I

R

+ ArB(OH)2
O

1) Pb(PPh3)4 2%
K2CO3, THF-H2O

R

2) NH2-NH2

R = H: Ar = 4-MeOC 6 H 4 , 82%; 4-CF 3 C 6 H 4 , 73%;
3-MeOC 6 H 4 , 84%; 3-CF 3 C 6 H 4 , 80%
Ar = Ph: R = 6-Me, 92%; 6-MeO, 95%; 6-Cl, 90%; 6-NO 2 , 48%

Ar
(56)

NH