Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3 acetyl 6 iodocoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa Hữu cơ

ĐỀ TÀI:

TRẦN THỊ DƯỠNG

TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH


KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

ĐỀ TÀI:

Giáo viên hướng dẫn:

TS. NGUYỄN TIẾN CƠNG

Sinh viên thực hiện:

TRẦN THỊ DƯỠNG

TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012


Lời cảm ơn
Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân
thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận
tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho em trong suốt quá trình hồn thành đề tài.
Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lịng biết ơn
đối với các thầy cơ đang cơng tác tại khoa Hóa, các thầy cơ
phụ trách phịng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư
phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn
thành luận văn được thuận lợi.
Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng
tổng hợp hữu cơ, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tơi trong
q trình học tập, nghiên cứu và hồn thiện đề tài.
Tơi xin trân trọng cảm ơn.


MỤC LỤC
CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU ....................................................................................................7
CHƯƠNG II:TỔNG QUAN ...........................................................................................7
II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO.........................................................................................9
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN ...............................10
II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin ...........................10
II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann ....................................10
II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig ..........................................11
II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE .......................14

II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch ......................................................14
II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron ....................................................................15
II.4.2. Phương pháp 3 .........................................................................................15
II.4.4. Phương pháp 4 .......................................................................................15
II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA
KHUNG COUMARIN ..................................................................................................16
CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM....................................................................................20
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ............................................................................................20
III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) ....................................................21
III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) ..............................................22
II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) .................................23
II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) ..................24
II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6iodo-2H-chromen-2-one (D 1 ) ........................................................................................25
II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D 2 ) ......................................................................................................27
II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2Hchromen-2-one (D 3 ) ......................................................................................................28
II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2Hchromen-2-one (D 4 ) ......................................................................................................29
II.9. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………….............................31
CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...............................................................33
IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) ....................................................33
IV.1.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................33


IV.1.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................33
IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................35
IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại...................................................................................35
IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR ......................................................................................36
IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) ..........................................37
IV.2.1. Phương trình phản ứng ..........................................................................37
IV.2.2. Cơ chế phản ứng: ..................................................................................37
IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................38

IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại....................................................................................38
IV.2.3.2. Phổ 1H-NMR .......................................................................................39
III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) ..........................40
IV.3.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................40
IV.3.2. Cơ chế phản ứng.....................................................................................40
IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................42
IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại...................................................................................42
IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR .....................................................................................43
IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) ...........44
IV.4.1. Phương trình phản ứng: .........................................................................44
IV.4.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................44
IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................45
IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại.....................................................................................45
IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR ........................................................................................46
IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone……………………………...48
IV.5.1. Phương trình phản ứng...........................................................................48
IV.5.2. Cơ chế phản ứng………………………………………………………48
IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin
với các dẫn xuất của semicarbazone ..........................................................................48
IV.6.1. Phương trình phản ứng ...........................................................................48
IV.6.2. Cơ chế phản ứng: ...................................................................................48
IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc ...............................................................................49
IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại.....................................................................................49
IV.6.3.2. Phổ 1H-NMR .......................................................................................51
CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................................60


TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................61

CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU
Trong những thập kỷ gần đây ngành hóa học, đặc biệt là hố học hữu cơ đã có
những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được
tổng hợp và nghiên cứu. Trong các q trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương
pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được
thành tựu to lớn về các ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Trong những hướng phát
triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả
năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con
người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu trong cuộc sống. Các dị
vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ
khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, do chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích
nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết
với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt là dị
vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu
của nhiều tác giả bởi chúng mang những dược tính có khả năng ứng dụng trong ngành
dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ và chống dị ứng.
Ngồi ra một số dẫn xuất chứa dị vịng thiazole gắn với khung cumarin cũng được
thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn
chặn sự chuyển đổi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ảnh hưởng tới động mạch
vành… [1- 3]; các dẫn xuất này cũng cịn được thấy có những ứng dụng khác trong đời
sống và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo... [1].
Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu
thêm về cấu tạo và hoạt tính của dị vịng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết
định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6iodocoumarin”.


Nhiệm vụ của đề tài là:
Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5iodobenzaldehyde. Tiếp tục vịng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó tổng hợp nên các hợp chất chứa dị
vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với
thioure hoặc các thiosemicarbazone.

Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được thông qua
việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ
proton.


CHƯƠNG II: TỔNG QUAN

II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO
Thiazole là tên gọi của dị vịng 5 cạnh trong phân tử có chứa 1 nguyên tử nitơ
và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chất thiazole có đồng phân
isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau).
N3
N

2

S1

S1

isothiazole

thiazole

Theo tài liệu [4] dị vịng thiazole có cấu tạo phẳng chứa 6 electron π liên hợp,
bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2 electron π của liên kết C=N và cặp electron p
của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc của
dị vịng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một dãy các cấu trúc giới
hạn như sau:
N

S

S

S

S

S

N

N

N

N

Dưới đây đưa ra các dữ kiện về sự phân bố mật độ electron và độ dài liên kết trong
phân tử thiazole [4].
0.569
0.756

N

0.697
-0.070

0.590

-0.328

-0.103

N

S

0.589

Độ dài liên kết

+0.478

+0.023

S

Mật độ electron

Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dị tố nitơ của vòng cịn một cặp electron
tự do khơng tham gia vào sự ổn định hóa vịng thơm. Chính cặp electron tự do này làm
cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới.


Như đã trình bày ở phần mở đầu, trong khn khổ của đề tài này chúng tôi sẽ
tiến hành tổng hợp các hợp chất của dị vịng thiazole có nhóm thế chứa khung cumarin
ở vị trí số 4.
II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN

II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin
Cumarin có thể được tổng hợp bằng phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit
axetic với xúc tác là natri axetat. Đây là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để
tổng hợp cumarin [5].
CHO

CH3COONa

(CH3CO)2O

CH3COOH

toC

O

OH

O

Phản ứng của anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5].
CHO

COOC2H5

+

COOC2H5

OH

COOC2H5

piperidine axetat

- C2H5OH, toC

O

O

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của anđehit salixylic và
etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành
dẫn xuất cumarin [6].
CHO

R3

+
R1

OH
R2

R3

COOC2H5

piperidine
R1

O

O

R2

II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann
Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc
este chứa nhóm β-cacbonyl, thơng thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới
tác dụng của axit sunfuric [5].


CH3
OH
COCH3

H2SO4

C2H5OH

o

COOC2H5

100 C
O

O

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu
tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có
khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5].
CH3
COCH3

H2SO4

C2H5COOH

20oC, 24 h
HO

COOC2H5

OH

HO

O

O

( 85%)

II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig
Hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương
pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phản ứng với
Ph 3 P=C(R 1 )(R 2 ) [7]:
R3

CO2R1

CHO

CO2R1

R3

Ph3P
OH

R2
R2

OH

R3

R2

O

O

R1 = CH3, C2H5
R2 = CH3, H
R3 = Cl, NO2, H

Theo tài liệu tham khảo [8] các tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke và

Venkatesh KB đã tổng hợp một số dẫn xuất của cumarin theo sơ đồ sau:


O
CHO

Piperidin, MeOH

COOEt

OEt

COOEt

OH

1

O

2

O

3
NH2NH2, MeOH
refluxed f or 4 hr
R

O

O
R

N

NH2

CHO

N
H

N
H
O

O

O

EtOH

O

4

5a-e

SHCH2COOH

ZnCl2 / DMF
O
O
N

S

R = H (a), -OCH3 (b), -Cl (c), -OH (d), -CH3 (e)

N
H
O

O
R

6a-e

Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e
Giới hạn ảnh hưởng (mm)
Hợp chất

Gram (+)

Gram (-)

S.aureus

B.subtilis

K.pneumoniaes

E.coli

6a

16

20

13

14

6b

14

12

11

09

6c

12

13

16

11

6d

07

05

09

06

6e

11

09

17

12

< 8 mm: không tác động; 8-12 mm: tác động yếu; 13-15 mm: tác động vừa phải; >16
mm: tác động mạnh.


Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính
diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9].

O

CH2
Cl
CH2Br

CH2Br

O

O

O

O

NO2

3-(3-bromoprop-1-en-2-yl)6-chloro-2H -chromen-2-one

3-(2-bromoacetyl)-8-nitro2H -chromen-2-one

Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM và Venugopala KN đã tổng hợp, xác định
tính chất và hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin và dẫn xuất
của chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10].
S

N
N
N

Br

N
Ar
O

O

Ar = C6H5, 3-Br C6H4, 4-Br C6H4, 2-OH C6H4, 2-Cl C6H4

Hansch C tổng hợp thành công dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ
giun sán [11].
CH3
Cl
OC2H5
S

P
O

O

OC2H5

O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H -chromen-7yl)methylphosphonothioate

Kumar VP và Rao VR đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung
coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9].

S

S

N

N

N

N

N

R

N

N

N
R2

O

R2
O

O

O

R1

R1

R = H, Cl, Br
R1 = H, OCH3, Cl, NO2
R2 = -CH2-SH, HS-CH-CH3, -CH2-CH2-SH

II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE
II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch
Đây là phương pháp đơn giản, hữu ích và tồn diện để tổng hợp thiazole, trong
phương pháp này phản ứng giữa một α-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương
pháp này đóng vai trị quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa
vịng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4].
H3C

H

O

NH
H3C

C
H2C

Cl

N

C6H6

C

toC , -H2O
CH3

S

CH3

S

Khi dùng thioure thay cho thioamide (R= NH 2 ) phản ứng đóng vịng xảy ra
nhanh và thu được 2-aminothiazole có nhóm thế ở vị trí 4 và 5 với hiệu suất tốt cả
trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững.
Theo tài liệu tham khảo [12] các tác giả đã điều chế được 2-aminothiazol với
hiệu suất tốt mà không cần sử dụng α-halogen cacbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton
và thioure với một chất oxi hóa bất kỳ để đưa halogen vào ( I 2 hay SO 2 Cl 2 ).
R
S

S

I2
R

COCH3

H2N

C

NH2
H2N

R= Ph, p-Cl-Ph, p-OCH3-Ph

N


II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron
Phản ứng xảy ra giữa α-aminonitril với carbon disulfide tạo thành 5-amino-2mercaptothiazole [13].
NH2

R

S

CS2
N
NH2

R

HS

N

II.4.2. Phương pháp 3
Phản ứng xảy ra giữa α-halogenoceton với thiocyanat kim loại (Na, K, Ba) tạo
ra α-thiocyanatceton là sản phẩm trung gian. Phản ứng đóng vịng nội phân tử hợp
chất trung gian này cho 2-aminothiazole trong điều kiện có NH 4 OAc và Al 2 O 3 làm
xúc tác trong benzen ở 80oC [13].
O

O

S

Br

Benzen, 80oC

R

N

KSCN/ SiO2
R

NH4OAc/ Al2O3

Benzen, 80oC
S
NH2

R= 4-OCH3, 3-OCH3, 2-OCH3, 4-Cl

N
R

II.4.4. Phương pháp 4
Đóng vịng hóa các hợp chất 1,4-đicacbonyl mà giữa 2 nhóm đó là dị tố S. Về
nguyên tắc phương pháp này tương tự tổng hợp các đơn dị vòng 5 cạnh 1 dị tố theo
phương pháp Paal-Knorr [4].
HN

H3C

CH2

O

O

N

P2S5
CH3

CHCl3 , toC

H3C

S

CH3


II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE
CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN
Theo tài liệu [2] hai tác giả Deepthi Kini và Man Junath Ghate đã tổng hợp
thành công và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarin cho thấy chúng có tác dụng giảm mỡ. Cơng
trình nghiên cứu của hai tác giả trên được thực hiện theo sơ đồ sau:
O

O
Br

Br2

CH3

R

C
H

CH3COOH
O

O

O

N

N
H

S
C

NH2

Ethanol

O

R

HC

R

N

N

HN

HN

SH
N
S

OH

H3C

O

N
S

O

S

CH3

ZnCl2 / Dioxan
O

O

O

O

R = 4-Cl , 4-OH , 4-F, 4-NO2

Theo tài liệu tham khảo [14] ba tác giả người Ấn Độ là Nadeem Siddiqui,
M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan tiến hành tổng hợp một số hợp chất mới của vịng
cumarin kết hợp với thiazolyl semicarbazones có hoạt tính chống co giật. Việc tổng

hợp các chất trong cơng trình nghiên cứu này được thực hiện theo như sơ đồ sau:


O
CHO

piperidine

COCH3

ethanol

COOC2H5

OH

CH3
O

O

1

Br2 /CHCl3
NH2

S
O

N

Br

S

H2N

NH2
O

O
O

O

2

3

NaCNO
NHCONH2

NHCONHNH2

N

N
S

S

NH2-NH2 / H2O

O

O

t oC

O

O

5

4

aromatic /
heteromatic aldehydes
and ketones
R1
NHCONHN
R2
N
S

a : R1 = C6H5 ,
R2 = CH3
b : R1 = 4-Cl.C6H4 , R2 = CH3
c : R1 = 2,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3
d : R1 = 3,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3

O

6 a-d

O


Bảng 1.2: Kết quả thử hoạt tính chống co giật của các hợp chất 6a-d
MES

Hợp

scPTZ

Neurotoxicity
%Mortality

chất

0.5h

4h

0.5h

4h

0.5h

4h

6a

100

(-)

100

(-)

300

(-)

33

6b

(-)

(-)

X

X

X

X

X

6c

100

300

300

(-)

100

300

66

6d

30

300

100

(-)

(-)

(-)

33

Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất của dị vịng thiazole có chứa
khung cumarin. Các hợp chất này đã được thử hoạt tính sinh học và cho kết quả về khả
năng diệt vi khuẩn và diệt nấm mốc cao [9].
S
S
N

CH3
CH3

N
O

O
O

O

NO2

3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro2H -chromen-2-one

3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H -chromen-2-one

S

S
Br
N
O

CH3

N
O

O

CH3

8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl)
-2H -chromen-2-one

CH3

O

Br

6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl)
-2H -chromen-2-one

Venugopala KN và Jayashree BS tổng hợp thành công các bazơ Schiff dùng
làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy là dẫn xuất của aminothiazolyl

bromocumarin [15].


R

R1

S
Br
N
O

N C
H

R2

R3

O

R = R1 = R2 = R3 = H, Cl, NO2, OCH3, N(CH3)2

Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl
semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16].
O
S
N
N
O

N
H

R2

N
H
R1

O

R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4
R2 = CH3

Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole
ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc biệt là trong nghành dược
phẩm. Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vịng thiazole và những
nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của
chúng, chúng tơi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ
3-acetyl-6-iodocoumarin.


CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM
III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG
Các hợp chất của dị vịng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó
được chúng tơi tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau
CHO

OH

O

1.KI, NaClO
2.HCl

I

CHO

0-50C

Ethyl acetoacetate
piperidine

I
CH3

OH

O

O

(B)

(A)

Br2 / Dioxan

NH2

O

S

N
S

I

I
H2N

Br

NH2
O

O
O

O

(C)

( D)

S
X

C
H

N

N
H

H
C
HN

N
X

N
S

I

O

O

(D1)X = o-OH, m-Br
(D2) X = o-NO2

(D3) X = p-Cl
(D4) X = p-OCH3

C

NH2


III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A)
Hợp chất (A) được tổng hợp dựa theo quy trình mơ tả trong tài liệu [17].
Phương trình phản ứng:
CHO

I

+

KI

CHO

+ NaClO

+

0-50C
OH

KOH

+

NaCl

OH

2-hydroxybenzaldehyde

2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde

Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất

Khối lượng phân tử

Khối lượng

Mol

1

Salicyladehyde

122 (d= 1.17 g/cm3)

14 ml

0.134 mol

2

KI

166

22.24 g

0.134 mol

3

NaClO

74.5

90ml

4

HCl 2N

36.5

400 ml

5

CH 3 OH tuyệt đối

32

365 ml

6

NaOH 5N

40

10 ml

7

Na 2 S 2 O 3 10%

158

180 ml

Cách tiến hành
Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH 3 OH, sau đó
cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp
phản ứng vào thau (đá + muối) và đặt trên máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho
hỗn hợp xuống 0-5oC. Sau đó vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen vào đến
khi khơng thấy có sự chuyển màu của dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm nếu
cho tiếp nước Javel vào mà dd không mất màu vàng rơm thì dừng lại). Nếu lâu mất
màu có thể cho thêm từng lượng nhỏ NaOH 5N vào. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng
thêm 1 giờ nữa.
Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0-5oC. Loại bỏ NaClO dư
bằng Na 2 S 2 O 3 10% (khoảng 180ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến
mơi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu được chất rắn. Kết tinh lại trong hỗn
hợp rượu: nước thu được 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có to nc = 98.2oC (Theo [18]
to nc = 98-100oC). Hiệu suất 45%.

Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc

Vàng nhạt

Cơng thức phân tử

C 7 H 5 IO 2

Khối lượng phân tử

248

Nhiệt độ nóng chảy

98.2oC

Khối lượng thực tế

14.95 g

Khối lượng lý thuyết

33,23 g

Hiệu suất

45%

Dung môi kết tinh

Rượu : nước

III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B)
Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19].
Phương trình phản ứng
O
I

CHO

+
OH

COCH3

I
CH3

piperidine

+ C2H5OH + H2O

COOC2H5

O

O

3-acetyl-6-iodo-2H -chromen-2-one

Hóa chất sử dụng
Khối lượng phân tử

Khối lượng

Mol

248

6.2 g

0.025 mol

2 Ethyl acetoacetate

130 (d= 1.02g/cm3)

3.19 ml

0.025 mol

3 Piperidine

85 (d= 0.862g/cm3)

2.47ml

0.025 mol

Tên hóa chất
1 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde

Cách tiến hành
Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl
acetoacetate, lắc đều hỗn hợp. Sau đó cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn
hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan ra sau đó đặc lại và chuyển sang màu đỏ cam. Cho
cốc vào lị vi sóng 450W cơng suất máy 50% trong vòng 90 giây.


Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 6.2g sản phẩm màu vàng nâu
có to nc = 203.2oC. Hiệu suất 78.98%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc

Vàng nâu

Công thức phân tử

C 11 H 7 IO 3

Khối lượng phân tử

314

Nhiệt độ nóng chảy

203.2oC

Khối lượng thực tế

6.2 g

Khối lượng lý thuyết

7.85 g

Hiệu suất

78.98%

Dung môi kết tinh

Dioxan : nước

II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C)
Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3-(2bromacetyl)coumarin được mơ tả trong tài liệu [2].
Phương trình phản ứng:
O

O

I

I

Br

CH3

Br2
O

HBr

O

O

O

3-(2-bromoacetyl)-6-iodo-2H -chromen-2-one

Hóa chất sử dụng
Khối lượng phân tử

Khối lượng

Mol

1 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2one

314

3.14g

0.01mol

2 Brom

160

1.6g

0.01mol

3 Dioxan

88

45 ml

Tên hóa chất


Cách tiến hành
Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun
hồi lưu đến khi chất trong bình được hịa tan hồn tồn sau đó để nguội. Cho 10 ml
dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào đó 1.6 g brom vào lắc cho tan. Cho
từ từ từng lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, vừa
cho vừa lắc bình cầu đến khi dung dịch brom nhạt màu. Thực hiện như trên đến khi hết
dung dịch brom trong bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu trong vài phút. Đậy kĩ bình
cầu để yên qua đêm. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 1.82g sản
phẩm màu vàng rơm có to nc = 189.4oC. Hiệu suất 46.32%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc

Vàng rơm

Công thức phân tử

C 11 H 6 IO 3 Br

Khối lượng phân tử

393

Nhiệt độ nóng chảy

189.4oC

Khối lượng thực tế

1.82 g

Khối lượng lý thuyết

3.93 g

Hiệu suất

46,32%

Dung môi kết tinh

Dioxan : nước

II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D)

Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vịng
thiazole được mơ tả trong tài liệu [2].
Phương trình phản ứng:
S
O
I

Br
H2N
O

O

NH2

I

S

N

H2O

NH2
O

HBr

O

3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H -chromen-2-one


Hóa chất sử dụng
Tên hóa chất

Khối lượng phân tử

Khối lượng

Mol

1

3-(2-bromacetyl)-6-iodo2H-chromen-2-one

393

0.393 g

0.001 mol

2

Thioure

76

0.076g

0.001 mol

3

Natri acetate

82

0.082 g

0.001 mol

4

Dioxan

30 ml

Cách tiến hành
Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri
acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi
lưu đến khi chất trong bình được hịa tan hồn tồn (natri acetate không tan). Cân
0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun
nhẹ cho thioure tan hồn tồn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch thioure vào
bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1
giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có
to nc = 183.4oC. Hiệu suất 37.83%.
Bảng tính chất vật lý của sản phẩm:
Màu sắc

Vàng rơm

Công thức phân tử

C 12 H 7 IN 2 O 2 S

Khối lượng phân tử

370

Nhiệt độ nóng chảy

183.4oC

Khối lượng thực tế

0.14 g

Khối lượng lý thuyết

0.37 g

Hiệu suất

37.83%

Dung môi kết tinh

Rượu : nước

II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1)
Quy trình tổng hợp chất (D 1 ) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vịng
thiazole được mơ tả trong tài liệu [2].