luận văn HCMUP tổng hợp một số dẫn xuất mới chứa dị vòng thiazolidine từ hợp chất 2 mercapto 3 phenylquinazolin4(3h) one

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM
KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP MỘT SỐ
HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VỊNG
THIAZOLIDINE TỪ
2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE
Chun ngành: HĨA HỮU CƠ

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG
Sinh viên thực hiện: ĐÀO HUỲNH PHÚC

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019


TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM
KHOA HÓA HỌC
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI
CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ
HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE

Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ

XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
(Ký tên và ghi rõ họ và tên)

PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP. HCM, tháng 5 năm 2019


LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy –
PGS.TS Nguyễn Tiến Công, người luôn quan tâm theo sát, giúp đỡ, hướng dẫn tận
tình trong suốt quá trình để em hồn thành khóa luận tốt nghiệp một cách tốt nhất.
Xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô và các bạn đã động viên, giúp đỡ, tạo mọi
điều kiện tốt nhất có thể trong suốt thời gian em thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại
Phịng Tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hoá học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ
Chí Minh.
Em xin gửi lời biết ơn đến quý Thầy, Cơ là giảng viên Khoa Hố học, Trường
Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh, những người đã truyền đạt kiến thức
khoa học quý báu và những bài học hữu ích cho em.
Cảm ơn bạn Nguyễn Lê Thuận và tất cả các bạn sinh viên khóa 41, Khoa Hố
học, Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã ln gắn bó, chia sẻ, hỗ
trợ tơi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, những người đã ln
ln tin tưởng con trong mọi hồn cảnh.
Chân thành cảm ơn!
TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019
Sinh viên thực hiện đề tài

Đào Huỳnh Phúc

i

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN........................................................................................................................................ i
MỤC LỤC............................................................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................................................ v
DANH MỤC CÁC HÌNH................................................................................................................ vi
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT............................................................................................. vii
LỜI MỞ ĐẦU........................................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.......................................................................................................... 2
1.1.

Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các
phương pháp tổng hợp.......................................................................................................... 2

1.2.

Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vịng 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-

one................................................................................................................................................. 5
1.3.

Giới thiệu về dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one............................................. 15

1.4.

Phương pháp tổng hợp dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one.......................... 16

1.5.

Một số phản ứng chuyển hóa của dị 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one................17

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM................................................................................................. 22
2.1.

Sơ đồ tổng hợp....................................................................................................................... 22

2.2.

Tổng hợp các chất................................................................................................................. 22

2.2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q)................................... 22
2.2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetate
(QE)............................................................................................................................................ 23
2.2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-yl)thio)acetohydrazide
(QH)........................................................................................................................................... 24
2.2.4. Tổng

hợp

N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-

dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT)............................................................. 24
2.2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-4OH,

QT-

4Cl, QT-2O và QT-3N)....................................................................................................... 25

2.3.

ii

Xác định tính chất và một số tính chất vật lý .................


2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy.........................................................................
2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) .......................................................................................
2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .............................................................
2.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ..............................................................................
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................
3.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) ..............................
3.1.1. Cơ chế phản ứng ............................................................................................
3.1.2. Nghiên cứu cấu trúc ......................................................................................
3.1.2.1.

Phổ hồng ngoại ........................

3.1.2.2.
3.2.

Phổ H-NMR ...........................
hợ

1

Tổng
(QE)

....

3.2.1. Cơ chế phản ứng
3.2.2. Nghiên cứu cấu trúc ......................................................................................

3.2.2.1.

Phổ hồng ngoại ........................
1

Phổ H-NMR

3.2.2.2.
3.3. Tổng

acetohydrazide (QH) ......................................................
3.3.1. Cơ chế phản ứng
3.3.2. Nghiên cứu cấu trúc ......................................................................................
3.3.2.1.

Phổ hồng ngoại ........................
1

Phổ H-NMR

3.3.2.2.
3.4. Tổng

dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) .................
3.4.1. Cơ chế phản ứng
3.4.2. Nghiên cứu cấu trúc ......................................................................................
3.4.2.1.

Phổ hồng ngoại ........................

3.4.2.2.
3.4.2.3.

Phổ H-NMR
Phổ HR-MS .............................

1

iii


3.5.

Tổng hợp các hợp chất N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide) (QT-2O, QT-3N,
QT-4OH và QT-4Cl)............................................................................................................ 40

3.5.1. Cơ chế phản ứng.................................................................................................................... 40
3.5.2. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl
thông qua phổ hồng ngoại FT-IR.................................................................................... 40
3.5.3. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl
1

thông qua phổ hồng ngoại H-NMR............................................................................. 42
3.5.4. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl
13

thông qua phổ C-NMR................................................................................................... 45
3.5.5. Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất QT-3N, QT-2O, QT-4OH, QT-4Cl
thông qua phổ HR-MS........................................................................................................ 47
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN............................................................................................................ 50

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................................ 51
PHỤ LỤC

iv


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã cơng bố và các nhóm thế trên vịng.......................................... 4
Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm...................................... 9
Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm........................... 12
Bảng 1.4: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm........................... 15
Bảng 2.1: Kết quả tổng hợp một số tính chất vật lý của các dẫn xuất N-(5-aryliden-4oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2yl)thio)acetamide)......................................................................................................................................... 26
Bảng 3.1: Các tín hiệu trên phổ FT-IR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH...............42
1

Bảng 3.2: Các tín hiệu trên phổ H-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH.........44
13

Bảng 3.3: Các tín hiệu trên phổ C-NMR của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH.......46
Bảng 3.4: Các tín hiệu trên phổ HR-MS của QT-2O, QT-4Cl, QT-3N và QT-4OH...........48

v


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1: Phổ FT-IR của hợp chất Q.................................................................................... 28
1

Hình 3.2: Phổ H-NMR của hợp chất Q.............................................................................. 29
Hình 3.3: Phổ FT-IR của hợp chất QE................................................................................. 31

1

Hình 3.4: Phổ H-NMR của hợp chất QE........................................................................... 32
Hình 3.5: Phổ FT-IR của hợp chất QH................................................................................. 34
Hình 3.6: Phổ 1H-NMR của hợp chất QH......................................................................... 35
Hình 3.7: Phổ FT-IR của hợp chất QT................................................................................. 37
1

Hình 3.8: Phổ H-NMR của hợp chất QT........................................................................... 38
Hình 3.9: Phổ HR-MS của hợp chất QT............................................................................. 39
Hình 3.10: Phổ FT-IR của hợp chất QT-4Cl...................................................................... 41
1

Hình 3.11: Phổ H-NMR của hợp chất QT-4Cl................................................................ 43
Hình 3.12: Phổ

13

C-NMR của hợp chất QT-2O............................................................... 45

Hình 3.13: Phổ HR-MS của hợp chất QT-3N................................................................... 47

vi


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
13

C–NMR: phổ cộng hưởng từ carbon–13

1

H–NMR: phổ cộng hưởng từ proton
FT-IR: phổ hồng ngoại
HR-MS: phổ khối lượng phân giải cao
DMSO: dimethyl sulfoxide
Py: pyridine
DMF: Dimethyl formamide

vii


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật,
ngành hoá học nói chung và tổng hợp hữu cơ nói riêng cũng được tạo điều kiện để
phát triển. Với sự hỗ trợ của các thiết bị hiện đại, những hợp chất hữu cơ mới, mang
nhiều hoạt tính sinh học mạnh khơng ngừng được tạo ra với hiệu suất cao và một
nhánh của ngành tổng hợp hữu cơ này chính là việc tổng hợp các hợp chất chứa dị
vòng.
Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy dị vịng quinazoline có một số hoạt tính
sinh học như: chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, …[1-3]. Bên cạnh đó, dị
vịng thiazolidine và đặc biệt là dẫn xuất 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one có những
hoạt tính nổi trội như: chống các loại ung thư, virus và các loại vi khuẩn [18-22].
Với mong muốn tìm ra được những chất mới thừa hưởng được những hoạt
tính sinh học quý báu của hai dị vịng quinazoline và thiazolidine. Chúng tơi đã thực
hiện đề tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG
THIAZOLIDINE

TỪ

HỢP

CHẤT

2-MERCAPTO-3-

PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE.
Nhiệm vụ của đề tài:
Tổng hợp một số dẫn xuất của N-(5-aryliden-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide)
từ
acid
anthranilic và phenylisothiocyanate.
➢

➢ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp bằng các phương pháp vật
lí hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, phổ khối lượng.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Giới thiệu về hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one và các
phương pháp tổng hợp
Dị vòng quinazoline (1,3-benzodiazine) là một lớp trong các hợp chất hữu cơ

dị vòng thơm sáu cạnh và có chứa hai ngun tử N ở vị trí 1,3.

Hầu hết chúng đều có những hoạt tính sinh học cao với các hoạt tính như

chống co giật, kháng khuẩn, kháng ung thư, chống sốt rét [1-3], … Chính vì thế
chúng được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu cả về tổng hợp cũng như về
hoạt tính sinh học.
Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu dẫn xuất của 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one (Q), hợp chất có cơng thức cấu tạo như sau:

Cấu trúc khung sườn của quinazolin-4(3H)-one đã được các nhà khoa học tổng
hợp theo một số hướng chính dưới đây:
Hướng 1: Đi từ amine thơm
➢ Năm 2014 V. Alagarsamy và P. Parthiban đã thiết kế quy trình tổng hợp 3-(phenyl)-2-

(3-substituted propylthio)-quinazolin-4-(3H)-one trên khung sườn quinazolin-4(3H)-one từ
aniline qua phản ứng với CS2, NaOH trong dung mơi DMSO

sau đó lần lượt tác dụng với (CH3)2SO4 và methyl 2-aminobenzoate [4]. Quá trình
phản ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.1 dưới đây:

2


Sơ đồ 1.1
➢ Cũng từ amine và CS 2, năm 2016 Dinesh R Godhani cùng các cộng sự đã tổng hợp
được hợp chất 3-(4-methoxyphenyl)-2-sulfanylquinazolin-4-one [5] theo Sơ đồ

1.2:

Sơ đồ 1.2
➢ Gần đây (10/2018) Mina Saeedi, Maryam Mohammadi-Khanaposhtani cùng các cộng
sự đã thiết kế quy trình tổng hợp như trong Sơ đồ 1.3 dưới đây [6]:

Sơ đồ 1.3

3


Hướng 2: Ngoài phương pháp đi từ amine thơm, CS 2 và các dẫn xuất khác
nhau của acid anthranilic (acid, ester, anhydride) ở trên, phương pháp tổng hợp
khung sườn 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ dẫn xuất của anthranilic
acid và các hợp chất isothiocyanate thế cũng được rất nhiều nhà khoa học quan tâm
và nghiên cứu [7-10]. Một số cơng trình tiêu biểu liên quan đến việc tổng hợp theo
hướng này được mô tả dưới đây:

Bảng 1.1: Danh sách tác giả đã công bố và các nhóm thế trên vịng

Hiệu suất của phản ứng tổng hợp này khá cao (từ 80-90%) và thời gian phản
ứng được giảm từ 8 giờ xuống 4 giờ khi sử dụng Et3N làm xúc tác. Sau khi tổng hợp
thành công hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one, các nhà khoa học
tiếp tục thực hiện các phản ứng chuyển hóa nhằm thu được các hợp chất có hoạt
tính sinh học cao.
1.2.

Một số phản ứng chuyển hóa trên dị vịng 2-mercapto-3-arylquinazolin4(3H)-one


4


Các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one có nhóm SH có thể đóng
vai trò tác nhân nucleophile trong các phản ứng hữu cơ. Nhiều tác giả đã thực hiện
chuyển hóa theo hướng này nhằm tạo các dẫn xuất mới theo hướng gia tăng hoạt
tính sinh học.

➢ Sản phẩm 2-mercapto-3-arylquinazolin-4(3H)-one (Sơ đồ 1.1) được cho tác dụng với

chất nền là Br(CH2)3Br. Sản phẩm S-thế tạo thành tiếp tục được chuyển hóa thành các amine
bậc 2 qua phản ứng với các amine bậc nhất RNH2 tương ứng như trong Sơ đồ 1.1a [4].

Sơ đồ 1.1a
Tiến hành khảo sát hoạt tính kháng histamin của các sản phẩm 3-12, các tác
giả thu được kết quả như sau: các dẫn xuất 2-(3-substituted propylthio)-3-(phenyl)
quinazolin-4-(3H)-one này có thể ức chế 66-73% hoạt động của histamin trong đó
nổi trội nhất là 7 ức chế được 73,23%.
➢ Theo tài liệu [5], hợp chất 1 được chuyển hoá thành ester khi cho tác dụng với
ClCH2COOC2H5, sau đó cho tác dụng với hydrazine tạo hợp chất hydrazide và sau

đó được tiếp tục chuyển hóa qua hai bước để tạo ra các dẫn xuất chứa dị vịng
thiazolidine như mơ tả trong Sơ đồ 1.2a.

5


Sơ đồ 1.2a
Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chất từ 16a đến 16j trên các chủng vi khuẩn
như E.coli, P.aeruginosa, S.aureus và S.pyogenus đều cho các kết quả rất khả quan. Ví
dụ như với chủng khuẩn E.coli thì nồng độ ức chế tối thiểu của các hợp chất 16a, 16c,
16d và 16i dao động từ 62,5-125 g/mL, trong khi đó hợp chất 16e lại thể hiện hoạt tính
kháng khuẩn S.aureus, S.pyogenus ở nồng độ lần lượt là 125 và 100 g/mL, những chất
còn lại cần nồng độ ức chế tối thiểu dao động từ 200-500 g/mL.
➢ Sau khi thu được hợp chất 2 tác giả [6] thực hiện phản ứng thế với halogeno alkyne CH

C-CH2Br, sau đó ngưng tụ với hợp chất azide để tạo thành dị vòng 1,2,3-triazole như trong Sơ
đồ 1.3.

6


Sơ đồ 1.3
Về hoạt tính sinh học, ngồi tác dụng của dị vòng quinazoline, các hợp chất
mới tạo thành được mong muốn có thêm hoạt tính ức chế enzyme α-glucosidase
(mục đích làm giảm lượng đường trong máu, ngăn chặn bệnh tiểu đường) từ dị vòng
1,2,3-triazole. Kết quả thử nghiệm cho thấy tất cả các hợp chất đều cho thấy hoạt
tính kháng α-glucosidase vượt trội so với Acarbose; riêng hợp chất 18g là hợp chất
hoạt động mạnh nhất gấp 6 lần so với Acarbose.
Các cơng trình nghiên cứu ở trên cho thấy phản ứng chuyển hóa ở liên kết S-H
rất đa dạng và phong phú, mở ra nhiều hướng đi trong tổng hợp dị vịng có hoạt tính
sinh học; trong đó chúng tôi quan tâm tới hướng chuyển qua hợp chất hydrazide –
chất trung gian để tạo thành các dị vòng mới từ khung sườn 2-mercapto-3phenylquinazolin-4(3H)-one:

7


Sự chuyển hóa nhóm hydrazide đã được một số tác giả thực hiện như sau:
➢ Ashraf A. Khalil và cộng sự đã chuyển hóa hydrazide thành các dị vịng: 1,3,4-

dioxazole, thiazolidine-4-one, pyrrolidine-2,5-dione, … như ở Sơ đồ 1.4 dưới đây
[11]:

8


Sơ đồ 1.4
Các hoạt tính nổi trội của một số hợp chất từ 19-37 được mô tả dưới bảng sau:

Bảng 1.2: Hoạt tính sinh học của một số hợp chất được kiểm nghiệm

Hợp chất

9
20
22
24
27
29
32


9


33

✓

35

✓

36
37
Chú thích:
I: Bệnh bạch cầu (máu trắng), II: Ung thư phổi, III: Ung thư đại tràng, IV: Ung thư
thần kinh trung ương, V: U ác tính, VI: Ung thu buồng trứng, VII: Ung thư thận, VIII:

Ung thư tuyến tiền liệt, IX: Các dòng tế bào ung thư vú.
Kết quả thử nghiệm cho thấy các nhóm hợp chất tổng hợp được có hoạt tính gây
độc tế bào ung thư trên nhiều dòng tế bào được thử nghiệm, cụ thể là hợp chất 24 và
35 có tác dụng gây độc tốt với 9 loại tế bào ung thư; ngoài ra các hợp chất như 22,

27, 29, 32, 33 và 37 có tác dụng gây độc đối với 7/9 loại tế bào ung thư được thử
nghiệm.
➢ Một dãy các dị vòng đã được Mahmoud. R. Mahmoud và cộng sự tổng hợp theo Sơ
đồ chuyển hóa 1.5 như sau [12]:

10


Sơ đồ 1.5
➢ Suaad M.H. Al-Majidi và cộng sự đã tổng hợp các chất dị vòng theo Sơ đồ
1.6 dưới đây [8]:

11


Sơ đồ 1.6
Qua đó, nhóm tác giả đã tổng hợp thành công 15 hợp chất chứa đồng thời 2 dị vịng từ
2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one. Kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy
hợp chất 40e kháng khuẩn tốt nhất (3/4 loại) ở mức mạnh và trung bình và 38, 39b, 39d
kháng 1-2 loại khuẩn ở mức trung bình. Kết quả được biểu thị ở bảng 1.3 sau:

Bảng 1.3: Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất được kiểm nghiệm
Hợp chất
38
39b

39d
40e
41b
Dung mơi: DMSO; [C]: 800 µg/mL; Khả năng ức chế: (-) khơng có khả năng ức
chế; (3-6) yếu; (7-10) trung bình; (11-15) mạnh.
➢ Adnan A. Kadi và cộng sự đã chuyển hóa 43 với nhiều tác nhân khác nhau và

thu được các hợp chất tương ứng được mô tả trong Sơ đồ 1.7: [13]

12


Sơ đồ 1.7
Trong q trình chuyển hóa, nhóm tác giả đã tổng hợp được 5 hợp chất (44,
45, 47, 48, 50) chứa đồng thời hai dị vòng và cả 5 hợp chất này đều có khả năng
chống co giật và có khả năng khống chế ung thư thần kinh trung ương.
Cùng với việc sử dụng hydrazine để chuyển hóa ester thành hydrazide, Mohammed
G. A Al-Khuzaie và cộng sự đã thay bằng các hợp chất như thiosemicarbazide,

phenylsemicarbazide, semicarbazide để chuyển hóa thành các dẫn xuất tương ứng;

13


sau đó tiếp tục chuyển hóa các chất này thành các dị vịng 1,2,4-triazole trong các
điều kiện phản ứng thích hợp. Sơ đồ chuyển hóa như sau [14]

Sơ đồ 1.8

14