Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của một số dẫn xuất 1 aryltetrazole và bis thiazolidin 4 on

đại học quốc gia hà nội
tr-ờng đại học khoa học tự nhiên

-----------------------------

Hong Th Lý

NGHIÊN CứU Tổng hợp và tính chất CA MT S DN
XUT 1-ARYLTETRAZOL V BIS-THIAZOLIDIN-4-ON

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
MÃ số: 62 44 27 01

tóm tắt Luận án tiến sĩ hoá học

Hà Nội - 2012

1


Công trình đ-ợc hoàn thành tại Khoa Hoá học, Tr-ờng Đại học Khoa
học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Néi.
Ng-êi h-íng dÉn khoa häc: gs. tskh. Nguyễn Đình Triệu
Ph¶n biƯn : GS.TS. Trần Mạnh Bình
Ph¶n biƯn : PGS.TS. Phạm Hu in
Phản biện : PGS.TS. Trn Thch Vn

Luận án sẽ đ-ợc bảo vệ tr-ớc hội đồng cấp nhà n-ớc chấm luận án tiến sĩ
họp tại Tr-ờng Đại học Khoa học Tự nhiên - ĐHQGHN
Vào hồi 9 giờ 00, ngày 15 tháng 03 năm 2012

Có thể tìm hiểu luận án tại :
- Th- viện Quốc gia Việt Nam
- Trung tâm Thông tin - Th- viện, Đại học Quốc gia Hà Nội
2


MỤC LỤC
Trang
1

MỞ ĐÀU
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ TETRAZOLE

2

1.1.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử

2

1.1.2. Tính chất của tetrazole

3

1.1.3. Phương pháp điều chế tetrazole

11

1.2. TỔNG QUAN VỀ AZO

19

1.2.1. Cấu tạo

19

1.2.2. Tổng hợp các hợp chất diazo thơm

20

1.2.3. Phản ứng ghép của muối diazoni

23

1.2.4. Phổ của các aminoazoaren

25

1.3. TỔNG QUAN VỀ AZOMETIN

26

1.3.1. Cấu tạo của các azometin

26

1.3.2. Một số phương pháp chính tổng hợp azometin

26

1.3.3. Tính chất phổ của các azometin

29

1.3.4. Tác dụng ức chế ăn mòn của azometin

30

1.4. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA THIAZOLIDIN-4-ON

31

1.4.1. Phương pháp tổng hợp thiazolidin-4-on

32

1.4.2. Phổ của các thiazolidin-4-on

36

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM

37

2.1. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU

37

2.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất aminoazoaren

37

2.1. 2. Tổng hợp các dẫn xuất aminoazometin

41

2.1.3. Tổng hợp các dẫn xuất bis -azometin

43

2.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYL TETRAZOL

46

2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole trực tiếp từ các amino thơm

46

2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole từ các dẫn xuất aminoazoaren

50

5


2.2.3. Tổng hợp các dẫn xuất tetrazole từ aminozometin

52

2.2.4. Tổng hợp các bis-tetrazol-1-yl

53

2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BIS-THIAZOLIDIN-4-ON

54

2.4. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC

58

2.5. THỬ ỨC CHẾ ĂN MỊN KIM LOẠI CỦA AZOMETIN

59

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU

60

3.1.1. Tổng hợp các aminoazoaren

60

3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất bis- azometin và dẫn xuất aminoazometin

69

3.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYL TETRAZOL

87

3.2.1. Đi từ các aminoaren

87

3.2.2. Đi từ các aminoazoaren

99

3.2.3. Từ các aminoazometin

111

3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BIS -TETRZOL-1-YL

113

3.3.1. Phổ hồng ngoại của bis-tetrazol-1-yl

114

3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của bis-tetrazol-1-yl

115

3.3.3. Phổ khối lượng của bis-tetrazol-1-yl

117

3.4. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIAZOLIDIN-4-ON

119

3.4.1. Phổ hồng ngoại của bis- thiazoliđin-4-on

120

3.4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của bis-thiazoliđin-4-on.

121

3.4.3. Phổ khối lượng của bis-thiazoliđin-4-on

124

3.5. KHẢO SÁT TÍNH ỨC CHẾ ĂN MỊN THÉP CT3 CỦA CÁC BIS- 125
AZOMETIN TRONG MÔI TRƯỜNG AXIT HCl 2M
3.6. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC

127

KẾT LUẬN CHUNG

132

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CƠNG BỐ

133

TÀI LIỆU THAM KHẢO

134

PHỤ LỤC

143

6


DANH SÁCH CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Một số băng phổ đặc trưng của tetrazole

4

Bảng 1. 2. Phổ tử ngoại của một số dẫn xuất tetrazole

5

Bảng 1.3. Phổ tử ngoại của các dẫn xuất bis-tetrazolylnbenzen

6

Bảng 1.4. Độ chuyển dịch hoá học của proton trong phổ 1H-NMR của một số tetrazole.

6

Bảng 1.5. Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong phổ 13C-NMR của một số tetrazole

7

Bảng 1.6. Momen lưỡng cực µ của tetrazole

8

Bảng 1.7. Các hằng số axit của một vài tetrazole

10

Bảng 1.8. Các hằng số bazơ của tetrazole

11

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các amino azoaren

61

Bảng 3.2. Phổ 1H-NMR của một số amino azoaren

64

Bảng 3.3. Phổ MS của các amino azoaren

67

Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất bis-azometin

70

Bảng 3.5. Phổ 1H-NMR và 13C-NMR của một số bis-azometin

74

Bảng 3.6. Phổ MS của một số bis-azometin

78

Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp các aminoazometin

80

Bảng 3.8. Phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất aminoazometin

83

Bảng 3.9. Số khối và cường độ các mảnh ion của các aminoazometin

84

Bảng 3.10. Kết quả tổng hợp, phổ IR và UV của 1-aryl tetrazole từ amin

88

Bảng 3.11. Dữ kiện phổ 1H – NMR của 1-ary ltetrazole từ amin sẵn có

93

Bảng 3.12. Phổ

13

C - NMR của một số 1-aryltetrazol từ amin sẵn có

95

Bảng 3.13. Phổ khối lượng của các dẫn xuất 1-aryltetrazole từ amin sẵn có

97

Bảng 3.14 Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazole từ aminoazoaren

99

Bảng 3.15. Phổ IR và UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazole aminoazoaren

102

Bảng 3.16. Phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất 1-aryltetrazole đi từ aminoazoaren 105
Bảng 3.17. Phổ

13

C- NMR (δppm, JHz) của một số dẫn xuất 1-aryltetrazole từ 107

aminoazoaren
Bảng 3.18. Phổ MS của các dẫn xuất 1-aryltetrazole đi từ aminoazoaren

7

109


Bảng 3.19. Kết quả Phổ H –NMR của các tetrazole từ aminoazometin

113

Bảng 3.20. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất bis-tetrazol-1-yl

114

Bảng 3.21. Dữ kiện phổ 1H – NRM của bis-tetrazol-1-yl

116

Bảng 3.22: Phổ khối lượng của một số dẫn xuất bis-tetrazol-1-yl

117

Bảng 3.23. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất bis-thiazolidin-4-on

119

Bảng 3.24. Phổ hồng ngoại của các dẫn xuất bis- thiazoliđin-4-on

120

Bảng 3.25. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các dẫn xuất bis-thiazoliđin-4-on. 122
Bảng 3.26. Kết quả khảo sát tính ức chế ăn mòn thép CT3 của các bis- azometin

126

Bảng 3.27. Kết quả thử hoạt tính sinh học tại viện 19-8

128

Bảng 3.28. Kết quả thử hoạt tính sinh học tại Khoa Sinh học trường ĐH Khoa 130

học Tự nhiên

8


DANH SÁCH CÁC HÌNH
Trang
Hình 3.1. Phổ IR của 4-amino-1-[(napht-2’-ylđiazenyl)naphtalen

63

Hình 3.2: Phổ UV của 4-amino-1-(naphtalen-1’-ylđiazenyl)naphtalen

64

Hình 3.3. Một phần phổ 1H-NMR của 4-amino-1- (napht-2’-ylđiazenyl) naphtalen 65
Hình 3.4: Phổ MS của 4-amino-1- (napht-1’-yl điazenyl)naphtalen

68

Hình 3.5. Phổ IR của bis-[(m-nitro benzyli den)-4,4’-điaminođiphenyl] ete (B4)

72

Hình 3.6: Phổ UV 4,4’- bis-( o- nitro benzyliđen)-điaminođiphenyl ete

72

Hình 3.7. Phổ UV của 4,4’- bis-(p- cloro benzyliđen)- điaminođiphenyl ete

72

Hình 3.8. Một phần phổ 1H -NMR của 4,4’- bis-( o- nitro benzyliđen)điamino
điphenyl ete

76

Hình 3.9. Phổ 13C- NMR của bis-(m-nitro benzyliđen)-4,4’-điaminođiphenyl ete

77

Hình 3.10. Phổ MS của bis-(m-nitro benzyliđen)-4,4’-điaminođiphenyl ete).

78

Hình 3.11. Phổ IR của 1- amino-4-(4’-nitro benzyliden) amino benzen

82

Hình 3.12. Một phần phổ 1H-NMR của 1-amino-4-(4’-nitro benzyliden amino
benzen

84

Hình 3.13. Phổ IR của 1-(p-nitro phenyl)tetrazole

90

Hình 3.14. Phổ tử ngoại của 1-(p. nitro phenyl)tetrazole

91

Hình 3.15. Phổ 1H – NMR của 1-(p. Nitro phenyl)tetrazole

95

Hình 3.16. Phổ

13

C – NMR của 1-(p-nitro phenyl)tetrazole

96

Hình 3.17. Phổ khối của 1-(p.nitro phenyl)tetrazole

98

Hình 3.18. Phổ IR của (4-amino phenyl)-[(napht-2’-yl)điazen (A4)

101

Hình 3.19. Phổ IR của 1-[4’-[(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazole

101

Hình 3.20. Phổ UV của 4-amino napht-1-yl (napht-1’-yl)điazen

104

Hình 3.21. Phổ UV của 1-[4’-(napht-1’’-yl điazenyl)napht-2’-yl]tetrazole

104

9


Hình 3.22. Một phần phổ 1H-NMR của 1-[4’-(phenylđiazenyl)phenyl]tetrazole

106

Hình 3.23 Phổ 13C-NMR của 4- (1-tetrazolyl)azobenzen

107

Hình 3.24. Phổ HMBC của 4- (1-tetrazolyl)azobenzen

108

Hình 3.25. Phổ MS của 1-[4’-(napht-2’’-ylđiazenyl)napht-1’-yl]tetrazole

110

Hình 3.26. Phổ IR của hợp chất 1- amino-4-(2’-nitro benzyliđen)amino benzen

111

Hình 3.27. Phổ 1H-NMR của 1- amino-4-(2’-nitro benzyliđen)aminobenzen

112

Hình 3.28. Phổ 1H-NMR của N- amino-2-(4’-đimetyl amino benzyliđen) aminobenzen 112
Hình 3.29. Phổ hồng ngoại của bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl ete

115

Hình 3.30: Phổ 1H - NMR của bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl metan

115

Hình 3.31: Phổ 13C – NMR của bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl metan

115

Hình 3.32: Phổ HMBC của bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl metan

116

Hình 3.33. Phổ khối của bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl ete

118

Hình 3.34. Phổ IR của 1,4- bis-(p-cloro benzyliđen)phenylenđiamin

121

Hình 3.35. Phổ IR 4,4’- bis-(p- cloro benzyliđen)điaminođiphenyl ete

121

Hình 3. 36. Phổ 1H-NMR của 4,4’- bis – [5- (p-cloro phenyl) thiazoliđin - 4- on -3-yl] điphenyl ete

123

Hình 3.37. Phổ 13C-NMR của 4,4’- bis – [5- (p.cloro phenyl) thiazoliđin - 4- on -3-yl] điphenyl ete

124

Hình 3..38. Phổ MS của 1,4-bis-[5-piriđin thiazoliđin-4-on-3-yl]benzen

124

10


DANH SÁCH CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ phản ứng chung

38

Sơ đồ 3.1. Sơ đồ phân mảnh của 4-amino phenyl-( 3’-nitro phenyl)điazen và 4-

68

amino phenyl-( 4’-nitro phenyl)điazen
Sơ đồ 3.2. Sơ đồ phân mảnh của bis-(m-nitro benzyliđen)-4,4’-điaminođiphenyl ete

79

Sơ đồ 3.3. Sơ đồ phân mảnh của AZ1-AZ9

86

Sơ đồ 3.4. Cơ chế của phản ứng tổng hợp tetrazole.

90

Sơ đồ 3.5. Sơ đồ phá vỡ phân tử 1-aryltetrazole

97

Sơ đồ 3.6 Sơ đồ phá vỡ bis-(tetrazol-1-yl)-4,4’-điphenyl ete

98

Sơ đồ 3.7. Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]

110

tetrazole
Sơ đồ 3.8 Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1,4-bis-[5(piriđin)-thiazoliđin-4-on-3-yl]benzen

11

118


DANH MỤC NHỮNG KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DÙNG
TRONG LUẬN ÁN
- Các phƣơng pháp sắc ký
CC :

Column Chromatography (Sắc ký cột)

DCC:

Droplet Countercurrent Chromatography (Sắc ký giọt ngược dòng)

GC:

Gas Chromatography (Sắc ký khí)

GC-MS:

Gas Chromatography- Mass Spectrometry (Sắc ký khí khối phổ)

TLC:

Thin-layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng)

- Các phƣơng pháp phổ

MS :
EI:

Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
Electron Impact (Va chạm electron)

IR:

Infrared Spectrometry (Phổ hồng ngoại)

UV:

Ultraviolet Spectrometry (Phổ tử ngoại)

NMR:

Nuclear Magnetic Resonance Spectrometry (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

2D-NMR :

Two-Dimensional Nuclear Magnetic Resonance Spectrometry (Phổ cộng

hưởng từ hạt nhân hai chiều)
1

H-NMR:

13

C-NMR:

Proton Magnetic Resonance Spectrometry (Phổ cộng hưởng từ proton)
Carbon -13 Nuclear Magnetic Resonance Spectrometry (Phổ cộng hưởng

từ hạt nhân cacbon-13).
DEPT:

Distortionless Enhancement by Polarisation Tranfer

COSY :

CO relation SpectroCop Y

HMQC:

Heteronuclear Multiple Quantum Coherence

HMBC:

Heteronuclear Multiple Bond Coherence

δ (ppm) :

Độ chuyển dịch hóa học

J (Hz):

Hằng số tương tác spin-spin

s: singlet

bs: singlet tù

d: doublet

q: quartet

t: triplet

m: multiplet

- Các phƣơng pháp thử hoạt tính sinh học
12


IC50 :

50% Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế 50% )

MIC:

Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

VSVKĐ:

Vi sinh vật kiểm định

- Các dung môi
DMSO:

di metyl sunfoxit

EtOAc :

Etyl axetat

EtOH :

Etanol

MeOH:

Metanol

(EtO)3CH:

Trietyl othorformat

- Các ký hiệu khác
K.H. Ký hiệu
Si gel:

Silicagel

Tonc : Nhiệt độ nóng chảy

13


MỞ ĐẦU

Hóa học các hợp chất chất dị vịng là một trong những lĩnh vực rất phát triển của
Hóa học Hữu cơ, chúng không những phong phú về số lượng, đa dạng về cấu trúc mà
các tính chất cũng có nhiều điều rất lý thú. Bởi vậy, hóa học các hợp chất dị vịng ln
là tâm điểm của các nhà khoa học trong và ngoài nước chú ý quan tâm nghiên cứu.
Trong hóa học dị vịng, các hợp chất chứa vòng tetrazol và thiazolidin đã và đang
được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất này
có rất nhiều ứng dụng đi vào thực tế cuộc sống như trong Công nghiệp, Nông nghiệp...
Đặc biệt trong lĩnh vực y học, các hợp chất này đã và đang được nghiên cứu làm
thuố c như thuốc kháng sinh , thuốc chữa bệnh tiểu đường, thuốc tim mạch…Nhiều hợp
chất chứa dị vòng thiazoliđin-4-on đã được biết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa
dạng và quý giá như gây mê, gây tê, chống lao, chống nhiễm khuẩn, chống co giật,
kháng amip, tẩy giun và diệt nấm [35,41, 52]. Ngồi ra, nhiều dẫn xuất của chúng cịn
được ứng dụng trong các lĩnh vực khác như chất bảo vệ màu của polivinyl clorua, chất
chống ăn mòn trên bề mặt kim loại, chất khơi mào cho hỗn hợp nổ, các muối tetrazole
có thể bị khử thành chất màu fomazan để làm phẩm nhuộm [15,18,20, 85-88]...
Chính vì thế tổng hợp và nghiên cứu về các hợp chất mới có chứa hệ vịng
aryltetrazole và thiazoliđin-4-on vẫn ln được nhiều người quan tâm và giữ vị trí quan
trọng trong lĩnh vực nghiên cứu về các hợp chất dị vòng [7, 21, 110,47].
Căn cứ vào những thành tựu nói trên, từ nguyên liệu đầu là các amin thơm,
andehit thơm sẵn có và axit thioglycolic, chúng tôi đã chọn đề tài “Nghiên cứu tổng
hợp và tính chất của một số dẫn xuất 1-aryltetrazole và bis- thiazolidin-4-on ”.
Những nội dung chính của luận án:
1. Tổng hợp các dẫn xuất aminoazoaren, dẫn xuất aminoazometin và bis- azometin.
2. Tổng hợp có định hướng các hợp chất hữu cơ dự kiến có hoạt tính sinh học như
các dẫn xuất 1-aryltetrazole, bis-tetrazol-1-yl và bis-thiazolidin-4-on.
3. Xác định cấu trúc của các hợp chất đã nghiên cứu bằng các phương pháp phổ,
nhằm cung cấp những dữ liệu về phổ của các chất này, đồng thời tìm hiểu mối quan hệ
giữa cấu trúc phân tử và tính chất phổ.
4. Thăm dị hoạt tính sinh học và khả năng ức chế ăn mòn kim loại của một số hợp chất đã
tổng hợp được nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
14


1.1. TỔNG QUAN VỀ TETRAZOLE
1.1.1. Cấu trúc và các liên kết trong phân tử
Tetrazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh khơng bão hịa với một ngun tử cacbon và
4 nguyên tử nitơ [6, 40, 58, 116-118]. Công thức chung và cách đánh số được chỉ ra
như ở dưới đây:
R-C5

R C

N1H

N4
N

3

NH

N

N2

H

N

N
5- Arylterazole

C

N-R

N

N

N
1- Aryltetrazole

R= H, NH2, CN, COOC2H5, CON (C2H5)2 , Br,C6H5...
Đối với đồng phân tetrazole thế vị trí 5 có hai dạng tautome hóa I và II.
R-C

NH

N

R-C

N

N

N

NH

N

N

1H- Tetrazole
(I)

2H- Tetrazole
(II)

Tetrazole tồn tại 3 dãy dẫn xuất mono thế và hai dãy dẫn xuất 2 lần thế:
- Các tetrazole mono thế:
H-C

N - C 2 H5

N

H-C

N

N

N

N

Cl - C

N - C6H5

N

N

1- Etyl tetrazole

NH
N
N

2- Phenyl tetrazole

5- Clo tetrazole

- Các dẫn xuất tetrazole hai lần thế:
H2N - C

N - CH2-C6H5

N

HOOC - C
N

N

N - CH3
N

N
1- Benzyl-5- amino tetrazole

N

Axit-2- metyl tetrazol -5- cacboxylic

15

N

N
N

N
Tetrazolo piridin


Ngồi ra tetrazole cịn tồn tại ở dạng ngưng tụ 1,5-hai lần thế, điển hình như
tetrazolo piridin. Các muối tetrazoli và tetrazolin có các nhóm thế ở hai nguyên tử nitơ
được biết với các nhóm thế ở vị trí 2,3-; 1,4- như sau:
H3C

C

N

N

N

Cl

H3C C

N

C6H5

H3C

N

N

N
C6H5
2,3- Diphenyl-5-metyltetrazoli clorua

N

CH3

I

1,4,5-Trimetyltetrazoli iotdua

Thực tế, đa số các tetrazolin được nghiên cứu có nhóm thế ở vị trí 1,4 hay 1, 3của vịng như sau:
NH
C6H5CH2

C

N

N

N

O

CH3

N

1-Metyl-4-benzyl-5-iminotetrazole

C

N

N

N

CH3

N
CH3
1,3-Dimetyltetrazolin-5-on

1.1.2. Tính chất của tetrazole
1.1.2.1. Tính chất chung
Đa số các tetrazole là các chất rắn dạng tinh thể, trừ một số ít dẫn xuất tetrazole ở
dạng đơn vòng tồn tại ở thể lỏng. Nhiệt độ sơi và nhiệt độ nóng chảy của các tetrazole
một lần thế ở vị trí 2 thường thấp hơn so với các dẫn xuất tetrazole một lần thế ở vị trí 1
tương ứng. Các tetrazole một lần thế ở vị trí 5 nóng chảy ở nhiệt độ cao hơn so với các
đồng phân ở vị trí 1 và vị trí 2 [18-20,33,53-55, 60, 82, 112].
Tetrazole có nhiệt độ nóng chảy ở 156oC, dễ dàng tan trong nước và rượu nhưng
khó tan trong ete và benzen. Phổ hồng ngoại của tetrazole ở trạng thái rắn và trong dung
môi không phân cực đã chỉ ra sự có mặt của các nguyên tử trong phân tử [19, 33, 40, 77, 107].
Bằng phương pháp phân tích Rơnghen [41] có thể xác định được cấu trúc tinh thể,
cấu trúc phân tử của muối 1,3-đimetyl-5-iminotetrazolin, một vài dẫn xuất 5aminotetrazole và dạng monohydrat của muối natri của tetrazole. Đối với các dãy khác
của tetrazole cũng đã nhận được phổ Rơnghen dạng bột, hai phân đoạn và đây cũng
chính là cơ sở có lợi để nhận ra các hợp chất này.

16


1.1.2.2. Phổ hồng ngoại
Các tetrazole, các tetrazole -5 thế và tetrazole-1,5 hai lần thế hấp thụ trong vùng
hồng ngoại từ 1110  1000cm-1, sự hấp thụ trong vùng 1298-1265cm-1 đặc trưng cho
dao động của nhóm azit -N-N=N- trong vịng tetrazole. Các muối tetrazole có đặc trưng
hấp thụ mạnh ở 1200  1220 và 1320cm-1 [19  20]. Cấu trúc trion của các tetrazolithion
thế ở vị trí 1 được xác định trên cơ sở sự hấp thụ trong vùng từ 1183÷1232cm-1 đặc trưng
cho liên kết C=S và sự vắng mặt hấp thụ được gây ra bởi nhóm thion .

C

N

HN

N

S

CH2C6H5

O

N

C

N

HN

N

C6H5

N

Đồng thời phổ hồng ngoại của 1-aryltetrazolinon đã khẳng định cấu trúc ở dạng 5xeto mà không phải là dạng đồng phân 5-hydroxi. Các vạch hấp thụ ở 493 và 956cm-1
thuộc về nhóm amino và imino tương ứng được tìm thấy trong phổ hồng ngoại của 5aminotetrazole và 1-etyl-5-metylamino tetrazole[17÷20,42,47].

Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900÷1300 cm-1 là vùng hồng ngoại của 1-aryltetrazole
với 4 pic đặc trưng: 1210, 1090, 1000 và 960cm-1. Đây chính là cơ sở quan trọng để
chứng minh sự có mặt của vịng tetrazole [17, 42, 80, 98, 107] .
Bảng 1.1. Một số băng phổ đặc trưng của tetrazole (cm-1)

N
Ar N

R

Ar

NH2

NH2

Vòng tetrazole

3370,3175

1240,1120

3370,3165

1240,1135

-----

1150,1080

----

1220, 1120

----

1220, 1120

S

NH2

N
H

C6H5O

C6H5p-Br-C6H4N
H

17

N
C
R

N


1.1.2.3. Phổ tử ngoại

Phổ tử ngoại của tetrazole và ankyl tetrazole hấp thụ yếu trong vùng 200  220 nm
[33, 41,78, 85, 115]. Sự thế ở vị trí 5 bao gồm cả sự cộng hợp trực tiếp vào nguyên tử
cacbon ở vị trí 5 bởi các nguyên tử N, S hay O đều dẫn tới sự chuyển dịch cực đại hấp
thụ ở vùng cao hơn. Các nhóm thế phenyl ở các vị trí khác nhau trong vịng tetrazole
cũng đã gây ra sự chuyển dịch bathochrom và đây là cơ sở để phân biệt giữa các đồng
phân với nhau, như được chỉ ra ở bảng sau:
Bảng.1. 2. Phổ tử ngoại của một số dẫn xuất tetrazole
Chất

λmax (nm)

1-Allyl-5-amino tetrazole

222

2-Allyl-5-amino tetrazole

244

5-Nitro amino tetrazole

277

1-Metyl tetrazolin-5-on

218,5

1-Phenyl tetrazole

236

2-Phenyl tetrazole

250

5-Phenyl tetrazole

241

Sự hấp thụ cực đại trong các dị vịng 5 cạnh có chứa nhóm thế aryl, kể cả các
aryltetrazole đều có sự liên hệ với vị trí của nhóm aryl trong các dị vịng liên hợp [111].
Sự liên hợp thẳng với nhóm thế aryl của vịng tetrazole với mạch phân tử tương ứng với
sự hấp thụ 270÷290 nm, trong trường hợp khi nhóm aryl liên kết với nguyên tử N ở vị
trí 2 của hệ liên hợp thì sự hấp thụ quan sát thấy ở độ dài của sóng nằm trong vùng thấp
hơn. Qui luật này đã được mô tả một cách chi tiết bởi phổ tử ngoại (UV) của các dẫn
xuất 2,3-diphenyl-5-hexyltetrazoli clorua liên hợp theo mạch thẳng (IV) và 2-metyl-5phenyltetrazole (V).
p-C6H13

C

N

N

N

C6H5

N

C

Cl

C6H5

N

N

N

N

C6 H 5
IV  max =270 nm

V

CH3

 max =240 nm

Với cực đại hấp thụ ở 232nm của 1-metyl -5-phenyltetrazole đã cho sự đóng góp
đáng kể trong việc xác định dạng lưỡng cực không liên hợp thẳng của các tetrazole.

18


Sự hấp thụ ở vùng 258 nm của 2-metylaminotetrazole cũng đã góp phần chứng

minh cho sự tồn tại của cấu trúc meso [34,47].

Với các dẫn xuất bis-tetrazolylbenzen có cực đại hấp thụ nằm trong vùng thấp
hơn, có lẽ do ảnh hưởng của vòng tetrazole đến hiệu ứng dịch chuyển này. Vị trí của
vịng tetrazole gắn với nhân phenyl có ảnh hưởng đến sự chuyển dịch cực đại hấp thụ
[29, 63, 118], đồng thời sự có mặt của nhóm thế cũng gây nên sự chuyển dịch cực đại
hấp thụ về vùng thấp hơn điều này được chỉ ra ở bảng sau:
Bảng 1.3. Phổ tử ngoại của các dẫn xuất bis-tetrazolylbenzen

R
N N

N

N

C

N
N

N N

R

Hợp chất

max ( nm)

εmax

H

1,2-

207

29400

H

1,3-

229

32900

H

1,4-

262

21000

’

1,2-

205

34700

2 -t-but

R

1.1.2.4. Phổ cộng hƣởng từ 1H-NMR và 13C- NMR
Trên phổ 1H – NMR của các aryltetrazole cho thấy đều xuất hiện tín hiệu singlet
của proton nhóm -HC=N- nằm ở vùng 8,51 10,81ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của
các proton trong phân tử với cường độ và số lượng nguyên tử phù hợp [19,43,111,113,115].
Bảng 1.4: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong phổ 1H – NMR của một số tetrazole.
Công thức
3'
4'

H-5

H-2’ H-3’(H-4’)

CCl4

9,14

7,79

7,52

0,27

N

CDCl3

9,02

7,61

7,46

0,15

N

(CD3)2CO

9,67

7,9

7,6

0,3

CF3COOH

9,72

7,6

7,47

0,13

5

2'
1'

1

N
N

∆(H2’- H3’/4’)

Dung môi

19


3'

5

2'
1'

4'

N BF4
CH3
N
+

1

N
N

3'

2'

4'

N

2

1'

5

N

N

N

3'

2'
2

1'

4'

N

5

N

+

BF4

-

N

N

C2H5

CDCl3

10,74

7,81

7,56

0,25

(CD3)2CO

11,3

8,02

7,76

0,26

CH3NO2

10,81

7,93

7,79

0,14

CF3COOH

10,51

7,7

7,56

0,14

85%D2SO4

10,39

7,76

7,7

0

CCl4
CDCl3

8,51
8,63

8,15
8,13

7,50
7,52

0,65

0,61

(CD3)2CO
CF3COOH

8,92
8,72

8,14
7,78

7,64
7,28

0,50
0,50

(CD3)2CO
CH3NO2

10,26
9,79

8,26
8,25

7,81
7,79

0,45

0,48

CF3COOH
85%D2SO4

9,52
9,57

8,03
8,20

7,58
7,74

0,45
0,46

(CD3)2CO

9,18

-

-

-

N
N

H

N

N

Phổ 13C-NMR của các aryltetrazole đều cho tín hiệu đặc trưng của nguyên tử
cacbon ở nhóm -HC=N- của các dẫn xuất nằm trong khoảng 138,4÷152,5 ppm [115],
đồng thời có mặt đầy đủ tín hiệu của các nguyên tử cacbon trong phân tử.
Bảng 1.5: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong phổ 13C-NMR một số tetrazole
Công thức
3'
4'

5

2'
1'

N

N
N

3'
4'

5

2'

1'

+

N

N
N

N

N

C 2 H5
BF4-

N
N
N

N
N
N

N

BF4N+

C2 H5

Dung môi

C5

C 1’

C 2’

C 3’

C 4’

CDCl3

140.3

133.4

120.8

129.8

129.6

(CD3)2SO

149.8

132.8

120.0

128.9

128.5

85% H2SO4

138.4

-

130.6

132.7

CDCl3

151.8

131.4

118.7

128.5

128.5

-

152.3

135.3

118.8

128.7

128.7

85% H2SO4

147.5

-

121.1

130.6

133.8

(CD3)2CO

148.3

121.5

130.3

133.1

20

121.4


Dioxan

143.3

----

----

----

----

(CD3)2CO

143.3

----

-----

----

----

(CD3)2SO

142.1

----

----

----

----

N
H

N
N

N

1.1.2.5. Phổ khối lƣợng
Phổ khối lượng của các tetrazole cho pic ion phân tử với cường độ yếu, chứng tỏ
phân tử tetrazole không bền nhiệt và dễ dàng bị phân mảnh trong q trình ion hóa [23,
34,57,81,89,114].
Robert R. Fraser và cộng sự [89] cho rằng phổ khối lượng của các aryltetrazole
trong quá trình phân mảnh tạo ra ion đồng vị N15 chiếm 47,5%. Trong q trình ion hóa
vịng tetrazole kém bền hơn vịng aren vì vịng tetrazole bị vỡ trước tiên . Phổ khối của
các hơ ̣p chất 1-aryltetrazole cho thấy vịng tetrazole trong q trình ion hóa , thường cắ t
các nhóm -N=N-; -H; -H=CN-, CH2N2 hoặc CH2N, -N=N-N=CH-, sau đó mới xảy ra

sự phá vỡ vịng thơm.
1.1.2.6. Momen lƣỡng cực
Các tetrazole -1 và 5-mono thế và 1, 5 hai lần thế có momen lưỡng cực cao hơn
các dị vòng năm cạnh chứa nitơ khác [39,87], điều này được chỉ ra ở bảng sau:
Bảng 1.6. Momen lưỡng cực µ của tetrazole
Chất

µ (D)

Pirol

1,80

Pirazol

1,57

Imidazol

3,84

1,2,3-Triazol

1,77

1,2,4- Triazol

3,17

Tetrazole

5,11

5-Amino tetrazole

5,71

1-Metyl 5- (p.nitro phenyl)tetrazole

3,87

1-Etyl tetrazole

5,46

2-Etyl tetrazole

2,65

21


Giá trị momen lưỡng cực lớn của tetrazole có liên quan trực tiếp đến hiệu ứng
phân cực của cặp electron khơng chia của ngun tử nitơ ở vị trí 3. Giản đồ sự phân bố
mật độ điện tử của phân tử tetrazole được thể hiện như sau:
+ 0,181 N

N - 0,075

+0,167 C

N - 0,027
NH
+ 0,116

Điểm cuối điện tích dương của lưỡng cực được phân bố ở gần nguyên tử cacbon
của vịng tetrazole cịn điểm cuối điện tích âm ở giữa các nguyên tử nitơ ở vị trí 2 và 3.
Đồng thời, điện tích dương nhỏ của nhóm NH ở vị trí 1 cho biết sự thiếu hụt electron do
sự tham gia tạo ra hệ thống electron vòng thơm bằng liên kết electron σ của nhóm –NH.
Cịn giá trị điện tích dương lớn hơn ở nguyên tử cacbon của vòng tetrazole thể hiện hiệu
ứng cảm ứng của nguyên tử nitơ N4, dọc theo liên kết phân cực C-N. Điện tích âm nhỏ
ở các nguyên tử nitơ N2 và N3 thể hiện sự chuyển dịch electron của hệ thống electron π
trong vòng. Từ các giá trị này cho thấy các tác nhân ái điện tử khi tấn cơng vào vịng
tetrazole chỉ tập trung ở các ngun tử nitơ trong vịng.
Các nhóm thế aryl hút electron trong các phenyl tetrazole thế đã làm giảm momen
lưỡng cực, gây ra sự tương tác ngược lại với tác dụng của vòng tetrazole (Xem bảng
1.6). Đối với các đồng phân tetrazole thế ở vị trí 2, có momen lưỡng cực thấp hơn nhiều
so với tetrazole (5,11D) [116].
Dựa trên sự tính tốn momen lưỡng cực của đồng phân tautome (I), (II) và đối với
phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR người ta có thể chứng minh rằng tetrazole tồn tại ở
dạng tautome (I).
R-C

NH

N

R-C

N

N
N

N

NH
N

1H-tetrazole
(I)

2H- tetrazole
(II)

Mặt khác, momen lưỡng cực của 1,3- dimetyl-5-iminotetrazolin (μ = 4,02 D) thấp
hơn so với nhiều tetrazole. Sự phân biệt của hệ thống vòng tetrazolin và tetrazole được
biểu hiện ở sự giảm đáng kể giá trị momen lưỡng cực (Ví dụ: 1,4-dimetyltetrazolin có μ =
1,14D cịn 1,4-dimetyl-5-iminotetrazolin có μ = 1,65D).
22


1.1.2.7. Tính chất nhiệt
Đa số các tetrazole nhiệt tạo thành được xác định là 56,66 kcal/mol, với sự hấp
thụ năng lượng [83]. Giá trị năng lượng cộng hưởng của tetrazole dao động trong
khoảng 55,2÷61,2 kcal/mol [100], cao hơn so với các dị vịng đơn vịng khơng có nhóm
thế khác, điều này đã chứng minh đặc tính thơm của vịng tetrazole. Sự tồn tại gốc tự do
trong diphenyl-(2-metyl-5-tetrazolyl)metyl (XI), đã xác nhận bổ sung cho năng lượng
thơm hóa trong các hệ vịng tetrazole.
C6H5

CH3

N

C

C

N

N

C6H5

N
XI

1.1.2.8. Tính axit, tính bazơ của các muối và phức chất tetrazole
Vịng tetrazole thể hiện tính chất của một axit, lực axit gần với axit axetic (pKa
=4,76), có thể tạo muối với kim loại kiềm. Với các muối kim loại kiềm của các
tetrazole thế vị trí 5, tan tốt trong nước trừ muối của terazole với bạc không tan. Tính
axit của các dẫn xuất tetrazole thế 5-mono, tùy thuộc vào đặc tính của nhóm thế ở vị trí
5 [24,31,61,91, 99]. Tính axit tăng lên trong trường hợp nhóm thế hút electron và giảm
khi nhóm thế đẩy electron (Xem bảng 1.7).
Bảng 1.7. Các hằng số axit của một vài tetrazole
Nhóm thế ở vị trí 5

pKa (trong nƣớc)

CF3

1,14

Cl

2,07

C2H5S

4,28

C6H5

4,54

H

4,89

CH3

5,56

NH2

5,93

C2H5NH

6,12

(C2H5)2N

6,33

23


Tính axit của 5-azidotetrazole tương tự các axit vơ cơ mạnh có lẽ do năng lượng
cộng hưởng lớn của sự tổ hợp nhóm azit và vịng tetrazole dẫn đến sự ổn định của anion
này, đồng thời làm tăng tính axit của nguyên tử hydro amit [105].
Để xác định hằng số bazơ người ta đã sử dụng các hằng số thủy phân của 1 và 2metyltetrazole, 1-và 2-etyletrazole, khi nghiên cứu ảnh hưởng của các clohidrat của
chúng đến sự thủy phân của metyl axetat.
Bảng 1.8: Các hằng số bazơ của tetrazole
Tetrazole

pKb

1-Metyl tetrazole

9,7

1-Etyl tetrazole

10,1

2-Metyltetrazole

10,4

2-Etyl tetrazole

10,7

5-Amino tetrazole

12,18

1-Phenyl -5-amino tetrazole

12,88

Tính bazơ của một vài 5-aminotetrazole được xác định bằng sự chuẩn độ của axit
clohydric trong dung dịch axit axetic băng. Các tetrazole có hằng số bazơ yếu hơn so
với anilin (pKb của anilin bằng 9,3); đồng thời khi kích thước các nhóm thế gắn vào vịng
tetrazole càng lớn thì hằng số bazơ càng yếu (Bảng 1.8).
Các phổ cộng hưởng từ proton đã xác nhận rằng trong dung dịch của anhydrit
sunfuric thì 5-metyltetrazole tồn tại ở dạng dime do tạo liên kết hydro [48].
1.1.3. Phƣơng pháp điều chế tetrazole
Phần lớn các tetrazole được điều chế bằng phản ứng cộng hợp HN3 vào các hợp
chất chứa liên kết khơng bão hịa của nitơ và cacbon chẳng hạn như nitrin [27, 32, 36,
42, 65], isonitrin xianat [83], trioxianat và xianamit...
1.1.3.1. Phản ứng cộng hợp
a. Phản ứng cộng hợp axit hidroazit vào hợp chất nitrin [92]
Một trong các phương pháp phổ biến tổng hợp tetrazole (3) là phản ứng của nitrin
với các axit hiđroazit (1). Đây là phương pháp chủ yếu dùng để điều chế các tetrazole
thế vị trí 5, phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là imiđazit (2):

24

RC NH

RC = NH

RCN + HN3

N

(1)

N

N3

N

(2)

(3)

Sự tồn tại của các dạng imiđazit (2) và tetrazole (3) được chứng minh bằng phổ
hồng ngoại IR và phổ 1H-NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của tetrazole ở
vùng 1110 ÷ 1000cm-1, cịn của azit ở 2151 ÷ 2128cm-1 [60]. Phổ tử ngoại của các azit
khơng chứa nhóm chưa bão hịa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm cịn của tetrazole tương ứng thì
khơng có hấp thụ.
Isopropionitrin (4) phản ứng với axit hiđrazoic cho 5- isopropyltetrazole (5) với
hiệu suất 87% [91]:
(CH 3)2CH

(CH 3)2CHCN + HN 3

C

NH

N

N
N

(5)

(4)

Phản ứng có thể thực hiện trực tiếp với natri azit và axit axetic băng trong
isopropanol hay butanol [48] như điều chế 5-(p-metoxiphenyl)tetrazole (7) từ p(metoxiphenyl)nitrin (6) dưới đây:
p- CH 3OC6H4CN + NaN3 + CH 3COOH

p- CH 3OC6H4

C

NH

N

N
N

(7)

(6)

Phản ứng của phenylnitrin với natri azit trong đimetylfomamit không có mơi
trường axit tạo ra natri 5-phenyltetrazole (8), rồi axit hóa cho tetrazole (9) [39, 102,
107, 112].
C6H5CN + NaN3

DMF

C6H5 - C

N Na(+)
(-)
N
N
N
(8)

25

H+

C6H5

C

NH

N

N
N

(9)


Daniela và các cộng sự [37] đã tiến hành phản ứng đóng vịng (p-hydroxiphenyl)
nitrin (10) với natri azit trong amoni clorua hoặc đimetylfomamit thu được 5-(4hydroxiphenyl)tetrazole (12) với hiệu suất 79%.
CN + NaN3

HO

NH4Cl/ DMF

N
HO

(11)

C

N
N

N

(12)

D. Cantillo và cộng sự [38] đã tiến hành tổng hợp các dẫn xuất 1H-1,2,3,4tetrazole đi từ hợp chất nitrin hữu cơ và natri azit và trimethylsilylclorua (TMSCl), ở
nhiệt độ 220oC, thời gian 15-25 phút.

Zsuzsa Hadady [105] cùng đồng sự đã nhận được 5-(2’,3’,4’,6’ - tetra-O- axetyl  D-glucopyranosyl) tetrazole (14) từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-2,3,4,6-tetraxetyl  -Dglucopyranosyl xianic (13) với natri azit trong amoni clorua hoặc đimetylfomamit ở
nhiệt độ 80oC trong thời gian 3 giờ, hiệu suất đạt 55%.
AcO
AcO
AcO

O
AcO

CN

N

AcO
+ NaN3

NH4Cl/ DMF AcO

AcO

(13)

O
AcO

C

N

N
N

(14)

Isonitrin [71], isoxianat [34], isothioxianat [43], phản ứng với hiđroazit cũng cho
tetrazole (15) như sau:

Imido clorua (16) phản ứng với natri azit cho dẫn xuất azit (17) rồi chuyển thành
tetrazole (18) [72, 79]:

26


R = C6H5-, p- NO2 - C6H4- , CH3COR’ = C6H5- , C6H11-

5- Aryltetrazole (21) nhận được từ 2-brom-2-phenoxiaxetophenon (19) và natri
azit qua sản phẩm trung gian (20) [32, 80].

H. S. Yathirajan và cộng sự [58] đã tổng hợp 5-(4’-metyl-1,1’-bis-phenyl-2-yl)-1Htetrazole từ 4’-metyl-1,1’- bis- phenyl-2-yl cacbonitrin, hiệu suất đạt 85% .
CH3

CH3

CN

(CH3)3SnN3

N

N

N

NH

James C. Kauer [60] đã tổng hợp dẫn xuất 1-aryl-5-clotetrazole bằng phản ứng
của natri azit với N-aryldicloazometin trong dung môi dimetoxiglycol.
N
Ar- N = C Cl2 + NaN3

Glyme

Ar

N

N
NH
C
Cl

1.1.3.2. Phản ứng của aminoguaniđin với axit hiđrazoic
Tác dụng của axit hiđrazoic lên các aminoguaniđin là phương pháp quan trọng để
tổng hợp tetrazole [85-87,90]. Lần đầu tiên 5-aminotetrazole (23) đã được Thile tổng
hợp qua phản ứng của aminoguaniđin (22) với axit nitrơ:

27