Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7-dioxa-4,11-diazacyclotetradecine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

Nguyễn Tiến Đạt

TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC
DẪN XUẤT DỊ VÒNG DIBENZO-1,7-DIOXA4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – Năm 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
---------------------

Nguyễn Tiến Đạt

TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC
DẪN XUẤT DỊ VỊNG DIBENZO-1,7-DIOXA4,11-DIAZACYCLOTETRADECINE

Chun ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8440112.02

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS Lê Tuấn Anh

Hà Nội – Năm 2020


LỜI CẢM ƠN
Luận văn thạc sĩ này được thực hiện tại phịng thí nghiệm Hóa học Hữu cơ
2 – Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà
Nội.
Để có được những kết quả này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.
TS. Lê Tuấn Anh và PGS.TS. Trần Thị Thanh Vân, người đã giao đề tài, tận tình
hướng dẫn, chỉ bảo và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành bài báo cáo
Nghiên cứu khoa học của mình.
Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn các thầy cơ giáo trong bộ mơn Hóa Hữu cơ khoa Hóa học - trường Đại học Khoa học Tự Nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến
thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng tơi muốn gửi lời cảm ơn tới các bạn trong nhóm phịng Hóa Hữu
Cơ 2, những người ln nhiệt tình giúp đỡ em trong quá trình thực nghiệm.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2020.

Học viên

Nguyễn Tiến Đạt


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ............................................................................................................ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .............................................................................. 2

1.1 Khái niệm chung ......................................................................................... 2
1.1.1 Crown ethers ........................................................................................ 2
1.1.2 Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers............................. 3
1.1.3 Azacrown ether..................................................................................... 4
1.1.4 Crownophane ....................................................................................... 6
1.1.5 Podand.................................................................................................. 9
1.1.6 Thiapodands ....................................................................................... 10
1.2 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.................................................................. 11
1.2.1 Khái niệm chung ................................................................................ 11
1.2.2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân .................................................... 13
1.3 Sơ lược hóa học piperidone và một số dẫn xuất ......................................... 16
1.3.1 Piperidone .......................................................................................... 16
1.3.2 Một số dẫn xuất piperidone................................................................. 16
1.4 Hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất diazacrown ether ......................... 20
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ..................................................................... 23
2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ......................................... 25
2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5)............................ 25
2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ...................... 26
2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10) .......................... 27
2.5 Tổng hợp 11-tosyl-22,24-diphenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12a) ............. 28
2.6 Tổng hợp ethyl-23-oxo-11-tosyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
[19.3.1.02,7.015,20 ] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-22-carboxylate
(12b) .............................................................................................................. 29
2.7 Tổng hợp 11-tosyl-22-methyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
[19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12c)........ 30
2.8 Tổng hợp 11-tosyl-22-phenyl-8,14-dioxa-11,25-diaza-tetracyclo
[19.3.1.02,7.015,20] pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (12d) ....... 31

2.9 Tổng hợp 15-tosyl-30,32-diphenyl-12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo[27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-31-one
(13a)............................................................................................................... 32
2.10 Tổng hợp ethyl 31-oxo-15-tosyl -12,18-dioxa-15,33-diazahexacylo[27.3.1.02,11.03,8.022,27]-tritriaconta-2,4,6,8,10,19(20),21,23,25,27-decaen30- carboxylate (13b) ..................................................................................... 33
2.11 Tổng hợp 23,25-diphenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14a)............................................................ 34
2.12 Tổng hợp 23-methyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14b) ........................................................... 35
2.13 Tổng hợp 23-phenyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14c)............................................................ 36
2.14 Tổng hợp 23-isopropyl-7-oxa-4,10-dithia-2(2,6)-piperidina-1,3(1,2)dibenzenacyclodecaphan-24-one (14d2.) ........................................................ 37
2.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào trên một số dòng tế bào ung thư .......... 38
CHƯƠNG III. THẢO LUẬN KẾT QUẢ ....................................................... 40
3.1 Tổng hợp các dẫn xuất podand – tiền chất quan trọng trong tổng hợp các
crown ether mới. ............................................................................................ 42
3.2 Tổng hợp các dẫn xuất diazacrown ether trong điều kiện phản ứng đa tác
nhân Soldatenkov ........................................................................................... 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 64
DANH MỤC PHỔ ........................................................................................... 68


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether .............................................. 4
Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether .................................... 5
Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ) .................................. 6
Sơ đồ 1.4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane .......................................... 8
Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane ........................................... 8
Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane ................................................... 9
Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch ............................................................. 13
Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quang hóa của Hantzsch 1,4-dihydropyridines. ............................ 13
Sơ đồ 1.9 Phản ứng Petrenko-Kritschenko ................................................................... 14
Sơ đồ 1.10 Phản ứng Passerini..................................................................................... 14
Sơ đồ 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất norstatine mới. ....................................................... 15
Sơ đồ 1.12 Phản ứng Ugi ............................................................................................. 15

Sơ đồ 1.13 Phản ứng Ugi trong quá trình tổng hợp Ecteinascidin 743. ......................... 16
Sơ đồ 1.14 Con đường tổng hợp Fetanyl ...................................................................... 17
Sơ đồ 1.15 Sự chuyển hóa 1,3- Dimethi- 4- piperidone tạo thành prodin...................... 18
Sơ đồ 1.16 Phản ứng tổng hợp promedol từ 1,2,3- Trimethyl- 4-piperidone ................. 19
Sơ đồ 1.17 Phản ứng tổng hợp 2-(4-methylphenyl)-3-methyl-6-(4-chlorophenyl)piperidin-4-one ............................................................................................................ 20
Sơ đồ 1.18 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tổng hợp các dẫn xuất crown ether ............ 20
Sơ đồ 2.1 Tổng hợp dẫn xuất 1,5-dioxa-3-azapentane (3) ............................................ 25
Sơ đồ 2.2 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-phenoxy)-3-azapentane (5) ............................... 25
Sơ đồ 2.3 Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-azapentane (7) ....................... 26
Sơ đồ 2.4 Tổng hợp 1,5- bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10)............................. 27
Sơ đồ 2.5 Tổng hợp dibenzodiazacrown ether (12a) ................................................... 28
Sơ đồ 2.6 Tổng hợp diazacrown ether (12b) ............................................................... 29
Sơ đồ 2.7 Tổng hợp diaza crown ether (12c)............................................................... 30
Sơ đồ 2.8 Tổng hợp diazacrown ether (12d) ............................................................... 31
Sơ đồ 2.9 Tổng hợp diazacrown ether (13a) ............................................................... 32
Sơ đồ 2.10 Tổng hợp diazacrown ether (13b) ............................................................. 33
Sơ đồ 2.11 Tổng hợp diazarown ether (14a) ............................................................... 34
Sơ đồ 2.12 Tổng hợp diazacrown (14b) ...................................................................... 35
Sơ đồ 2.13 Tổng hợp diazacrown ether (14c) .............................................................. 35
Sơ đồ 2.14 Tổng hợp diazacrown ether (14d) ............................................................. 36
Sơ đồ 3.1 Con đường tổng hợp tiền chất podand (5) (7) ............................................... 42
Sơ đồ 3.2 Cơ chế tạo thành hợp chất trung gian 1,5-dioxa-3-azapentane ...................... 43
Sơ đồ 3.3 Cơ chế tạo thành các tiền chất podand (5) (7)............................................... 44
Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp podand (10) ......................................................................... 44
Sơ đồ 3.5 Cơ chế SNAr phản ứng tạo thành tiền chất podand (10) ............................... 45
Sơ đồ 3.6 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (12) (13) từ các tiền chất podand (5) (7) 47
Sơ đồ 3.7 Tổng hợp các dẫn xuất crown ether (14) ...................................................... 51
Sơ đồ 3.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp các dẫn xuất crown ether .................................... 53

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Kết quả thí nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ....................................... 21
Bảng 1.2 Giá trị IC50 của 4 mẫu dương tính qua thử sơ bộ ................................. 21
Bảng 3.1 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất
crown ether (12) (13) ......................................................................................... 49
Bảng 3.2 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (12) (13) .................... 51
Bảng 3.3 Liên kết Hydro của hợp chất 12a ........................................................ 53
Bảng 3.4 Đặc trưng các vùng chuyển dịch proton trên phổ 1H NMR của dẫn xuất
crown ether (14) ................................................................................................ 55
Bảng 3.5 Đặc trưng hóa lý của các dẫn xuất crown ether (14)............................ 56
Bảng 3.6 Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc tế bào của một số dẫn xuất tổng hợp
được .................................................................................................................. 59
Bảng 3.7 Kết quả IC50 test ................................................................................. 60


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1. Ví dụ về crown ether ............................................................................ 2
Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether ....................................................................... 5
Hình 1.3. Crownopyridinophanes ........................................................................ 8
Hình 1.4. Ví dụ về các podand ............................................................................. 9
Hình 1.5. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand ........................................ 10
Hình 1.6. Hằng số liên kết log K của cation K+ với các crown ether và podand . 10
Hình 1.7. Một số ví dụ về Thiapodand ............................................................... 11
Hình 1.8. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và phản ứng từng bước thơng thường 12
Hình 3.1. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 43
Hình 3.2. Phổ 1H NMR của podand (5) ............................................................. 44
Hình 3.3 Cấu tạo phân tử của hợp chất 12a........................................................ 46
Hình 3.4 Liên hết hydro và cấu tạo của dimer hợp chất 12a............................... 47

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DMF

Dimethylformamide

DMSO

Dimethyl sulfoxide

FL

Ung thư tử cung

Hep-G2

Ung thư gan

IR

Phổ hồng ngoại

MCF7

Ung thư vú

MCRs

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân

HRMS

Phổ khối lượng hiệu năng cao

Rf

Hệ số lưu

THF

Tetrahydrofuran

TLC

Sắc kí lớp mỏng

TMS

Tetramethylsilane

Tonc

Nhiệt độ nóng chảy

TsCl

4-Toluenesulfonyl chloride

RD

Ung thư cơ vân tim

PC3

Ung thư tuyến tiền liệt

Lu1

Ung thư phổi


MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về hợp chất crown ether đã thu
hút được sự quan tâm chú ý của các nhà hóa học, vật lý kỹ thuật,.... Các kết quả
nghiên cứu bước đầu cho thấy các hợp chất crown ether chứa đồng thời các tiểu dị
vòng có nitrogen như: piperidone, pyridine, triazine,... có khả năng thể hiện hoạt
tính gây độc tế bào tốt trên các dịng tế bào ung thư như: dòng ung thư gan HepG2, ung thư phổi LU1, ung thư cơ vân tim RD, ung thư biểu mô vú MCF-7, ung
thư cổ tử cung FL, ung thư tiền liệt tuyến PC3,…
Trong hóa học tổng hợp, phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (MCRs) được áp
dụng rất phổ biến bởi những ưu điểm của chúng như dễ dàng thực hiện, hiệu suất
phản ứng cao hay có thể áp dụng linh hoạt cho tổng hợp đa dạng các dẫn xuất.
Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân rất hữu ích đối với tổng hợp các dị vịng, là công
cụ quan trọng đối với tổng hợp và phát triển thuốc. Chúng dần đóng vai trị quan
trọng đối với hóa học tổ hợp, là cơng cụ mạnh góp phần tạo ra sự đa dạng các hợp
chất hóa học.
Chính vì vậy, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất azacrown ether mớichứa dị vòng nitrogen được rất nhiều các nhà nghiên cứu khoa học trên thế giới
quan tâm. Chúng tôi đã áp dụng phản ứng ngưng tụ đa tác nhân vào tổng hợp các
hợp chất mới có chưa vịng azacrown ether và dị vòng piperidone với mong muốn
thu được sản phẩm có hoạt tính sinh học cao.
Với những cơ sở nhận định trên, chúng tôi lựa chọn đề tài luận văn thạc sĩ là
“Tổng hợp và hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất dị vòng dibenzo-1,7dioxa- 4,11-diazacyclotetradecine” với mục tiêu nghiên cứu phương pháp tổng

hợp mới và khảo sát hoạt tính sinh học của sản phẩm thu được…

1


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1
Khái niệm chung
1.1.1 Crown ether
Crown ether là những hợp chất vòng hữu cơ, được coi như là các đại dị
vịng đơn giản, hữu ích (đóng vai trị làm phối tử trong hóa học phức chất) và rất
phổ biến trong hóa học siêu phân tử như là một chất tạo phức với cả cation kim
loại và hữu cơ. Chúng có cấu trúc là một polyether tuần hồn, sản phẩm oligomer
hóa của ethylene glycol (-OCH2CH2O-)n [28].
Danh pháp được gọi theo thứ tự:
-

Số lượng và loại vòng polyether

-

Tổng số nguyên tử trong vòng polyether

-

Crown

-

Số lượng oxy các nguyên tử trong vịng và vĩ tố: ether

12-crown-4-ether

Dibenzo-12-crown-4-ether

Hình 1.1. Ví dụ về crown ether

Việc phát hiện ra crown ether vào năm 1967 đã mang lại giải thưởng
Nobel Hóa học năm 1987 cho Charles Pedersen, một nhà hóa học làm việc tại
cơng ty du Pont de Nemours của Mỹ. Tuy nhiên, thật may mắn, quá trình tổng
hợp ban đầu của Pedersen về crown ether, dibenzo-18-crown-6 là tình cờ khi
cố gắng thực hiện tổng hợp diol mạch thẳng [28].
Hóa học crown ether đã có nhiều năm nghiên cứu phát triển và ứng dụng
trong khoa học kỹ thuật, cơng nghệ và đời sống – góp phần vào sự hình thành và
phát triển chun ngành hóa học mới là hóa học các hợp chất crown ether (thuộc
hóa học các hợp chất đại dị vòng macroheterocycle) – với hàng nghìn cơng trình
2


nghiên cứu, sách tham khảo và sáng chế về các phương pháp tổng hợp, tính chất
và ứng dụng của crown ether [26].
Khả năng tạo phức cao với các ion kim loại kiềm, kiềm thổ và kim loại
chuyển tiếp (có trong thành phần của nhiều muối vô cơ, KF, KCl, CuCl, CoBr2,…)
giúp tăng khả năng hòa tan và chuyển các ion kim loại này vào trong các dung môi
không phân cực, một phần vai trò như các chất xúc tác chuyển pha và vận chuyển
ion.
Ngoài ra, crown ether cũng thể hiện hoạt tính hữu ích như kháng nấm, kháng
khuẩn, ức chế sự phát triển các tế bào ung thư,... [9, 17, 32, 34].
1.1.2 Một số phương pháp căn bản tổng hợp crown ethers
Pedersen đã mô tả tổng cộng sáu phương pháp tổng hợp crown ether trong

cơng trình nghiên cứu của mình, những điều này chính là cơ sở cho các phản ứng
tạo crown ether hiện nay (sơ đồ 1.1).
Hầu hết các crown ether mới được điều chế bằng phương pháp (a) hoặc
(b). Tất cả các phương pháp được trình bày trong sơ đồ là các ví dụ về tổng hợp
ether Williamson, mặc dù nó là một ví dụ về phương pháp (c) dẫn đến việc điều
chế ban đầu của dibenzo-20-crown-6. Phương pháp (e) (chu trình trong phân tử)
khơng phải là một phương pháp đặc biệt khả thi về mặt tổng thể vì ngun liệu ban
đầu khơng có sẵn và thường là hiệu suất thấp. Ví dụ, 20-crown-6 có thể được điều
chế bằng phương pháp này với hiệu suất 1,8%, mặc dù đã thu được với hiệu suất
tuyệt vời đối với các chu trình oligoethylenglycol [HO(CH2CH2O)nH] bằng cách
thêm chậm p-toluenesulfonyl chloride vào huyền phù của hiđroxit kim loại kiềm
đóng vai trị là base. Nói chung, việc sử dụng ngày càng nhiều chức năng của
tosylate (p-toluenesulfonate, MeC6H4SO2, Ts) như một nhóm rời thay vì chloride
thường dẫn đến hiệu suất ngày càng tốt hơn [28].

3


Sơ đồ 1.1 Các phương pháp cơ bản tổng hợp crown ether
1.1.3 Azacrown ether
Nếu thay thế một hay nhiều nguyên tử oxygen trong vòng crown bằng
nguyên tử nitrogen (N) sẽ thu được nhóm các hợp chất azacrown ether:

4


Aza-12-crown-4-ether

Triaza-12-crown-4-ether

Hình 1.2. Ví dụ về azacrown ether
Việc tổng hợp các azacrown ether cũng dựa trên cơ sở các phương pháp
tổng hợp nên crown ether. Có rất nhiều con đường, phương pháp và các vật liệu
khác nhau để có thể tổng hợp tạo thành các đại dị vòng azacrown ether.

Sơ đồ 1.2 Một trong số các con đường tổng hợp azacrown ether
Một số hợp chất ether vịng đã tìm thấy trong tự nhiên có chứa oxygen hoặc
nitrogen trong vịng có khả năng tạo phức với ion kim loại, đóng vai trị chuyển tải
các ion qua màng sinh hoá [2, 3].
Trong những năm đây, các nghiên cứu về azacrown ether đang được tiến
hành rộng rãi vì ứng dụng của chúng trong nhiều lĩnh vực sản xuất và công nghệ.
Azacrown ether được biết đến với tính ái lực cao và tính chọn lọc của chúng để
5


liên kết các kim loại chuyển tiếp. Chúng được sử dụng rất nhiều trong các lĩnh vực
xúc tác, cảm biến và làm thụ thể trong hóa học. Một số ví dụ điển hình, chất xúc
tác nano từ tính mới và hiệu quả đã được chế tạo bằng cách ghép cộng hóa trị của
phức hợp azacrown ether Cu(II) với sự góp mặt của oxit sắt được phủ silica. [8]

Sơ đồ 1.3 Quy trình điều chế Fe3O4 SiO2 / aza-Crown ete-Cu (ІІ)
Sự có mặt của các nguyên tử nitrogen giúp các azacrown ether hình thành
tương tác tốt hơn với cả kim loại kiềm và kim loại chuyển tiếp, do đó có một số
đặc tính thú vị. Chúng có thể được ứng dụng để sản xuất thấu kính nhãn khoa, vật
liệu trong suốt, màng nhựa, vật liệu hứa hẹn cho việc lưu trữ và hình ảnh thơng tin,
v.v.
1.1.4 Crownophane
Crownophane là các phân tử bao gồm một gốc crown ether linh hoạt làm
đơn vị cầu nối và một khung chứa các nhân thơm [31]. Tên gọi crownophane được
đặt ra từ crown ether và nhân thơm, là một nhóm bao gồm nhiều vật liệu được liệt

6


kê trong hóa học siêu phân tử. Do đó, các crownophane được định nghĩa là “các
crown ether có chứa các nhân thơm” [16].
Nhiều hợp chất crown ether cổ điển đã được mô tả trong tài liệu với sự tạo
phức của chúng với các cation kim loại. Các hợp chất có chứa nhân thơm hiện nay
đang rất được ưa chuộng trong hóa học siêu phân tử, là do các khả năng đặc biệt
liên quan đến cấu trúc của chúng. Ví dụ, những thay đổi về cấu trúc của 2,11-dithia
(3,3) metacyclophane đã được nghiên cứu kỹ.
Các hợp chất crownophane được sử dụng rộng rãi làm chất xúc tác, chất
mang phân tử ion và trung tính, chất cảm hóa trị, và các thành phần của cấu trúc
siêu phân tử như rotaxane và catenane, sau này là cấu trúc cơ bản trong thiết kế
các thiết bị điện tử nano. Crownophane kết hợp thành công các đặc tính của crown
ether cổ điển chứa nhân thơm [24].
So sánh với crown ether, khi phân tử này được biến đổi bằng cách thêm các
nhân thơm, chúng sẽ trở nên kỵ nước hơn, không gian trong phân tử trở nên hẹp
hơn do hiệu ứng đẩy của các nhân thơm và hiệu quả của phân tử sẽ được nâng cao
so với crown ether ban đầu bởi vì các nhân thơm cung cấp rất nhiều điều kiện để
cho các nhóm chức tối ưu hóa các đặc tính siêu phân tử ví dụ như lariats để điều
chế các crownophane, hai chiến lược chính thường được thực hiện: một là phương
pháp từ các tiền chất tuyến tính sử dụng (2 + 2) photocycloadition hoặc sắp xếp lại
ngưng tụ Claisen và phương pháp còn lại là bổ sung các tether oligo-oxyethylen
vào các nhân thơm được tổ chức sẵn như dưới dạng paracyclophane, 1,8naphthalene, v.v. Tất nhiên, hầu hết tất cả các phương pháp hình thành liên kết
thông thường đều được áp dụng cho mục đích này, đặc biệt là các phản ứng hình
thành liên kết dị nguyên tử-carbon dễ dàng (hình 1.3).

7

Hình 1.3. Crownopyridinophanes
Một số phản ứng ghép cặp hay chuyển hóa đơi khi cũng được sử dụng để
tổng hợp crownophane (sơ đồ 1.4-1.6) [24].

Sơ đồ 1.4 Phản ứng thế nucleophile, tổng hợp crownophane

Sơ đồ 1.5 Phản ứng rearrangement, tổng hợp crownophane

8


Sơ đồ 1.6 Phản ứng ghép cặp, tổng hợp crownophane
1.1.5 Podand
Các podand đơn giản chỉ là đơn vị cấu tạo nên vòng crown ether, chúng
được coi như là các hợp chất tương tự, crown ether mạch hở với cấu trúc chưa
polyether và có thể đối xứng hai bên. [14]

Hình 1.4. Ví dụ về các podand
Các podand cũng có thể có khả năng tạo phức khi gặp các cation kim loại
phù hợp (hình 1.4)

9


Hình 1.5. Cấu trúc X- Ray của europium(III) podand
Thuật ngữ ‘‘podand’’ được đặt ra bởi Vögtle và Weber vào năm 1979 mà
cơng trình ban đầu của họ liên quan đến các podand bị khử quinoline, có thể tạo
thành các hợp chất tinh thể ổn định với nhiều loại muối kim loại kiềm cũng như
các kim loại chuyển tiếp và thậm chí cả uranyl nitrate , UO2(NO3)2.6H2O. Là một

phần trong cơng việc của họ về podand, các nhà nghiên cứu này đã tổng hợp các
podand với các nhóm chức cuối mạch khác nhau nhằm đánh giá sự ảnh hưởng và
khả năng liên kết của chúng [30]. Cùng với đó là nghiên cứu khả năng tạo phức
của chúng khi so sánh với các crown ether tương ứng, chúng thường có sự tạo
phức yếu hơn các crown ether tương ứng.

Hình 1.6. Hằng số liên kết log K của cation K+ với các crown ether và podand
1.1.6 Thiapodand
Các podand hiện nay đang nhận được sự quan tâm rất lớn bởi các nhóm
nghiên cứu do chi phí sản xuất thấp, giảm thiểu số phản ứng khi không phải tạo

10


thành vịng nhưng vẫn có khả năng trở thành một ligand cho các phản ứng tạo phức
[20]. Một số lượng lớn các podand với các nhóm cuối mạch khác nhau hay sự góp
mặt của các dị tố đã được tổng hợp và các đặc tính tạo phức của chũng cũng được
nghiên cứu. Một số podand chứa các dị vòng khác nhau cũng được chứng minh là
có các hoạt tính sinh học đáng chú ý [12,10].
Khi thay thế nguyên tử O của các podand bằng dị tố S cho ta các dẫn xuất
podand chứa S và được gọi là các thiapodand.

Hình 1.7. Một số ví dụ về Thiapodand
Nhiều nghiên cứu cho thấy các thiapodand có khả năng tạo phức tốt với các
ion kim loại Ag+, Cu+, Cd2+, Hg+, Zn2+ và Pb2+ [21, 29]. Với khả năng tạo phức tốt
của chúng, các thiapodand đang được sự quan tâm rất lớn bởi các nhà khoa học,
hứa hẹn sẽ có những tiềm năng phát triển trong những năm tới đây.
1.2 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
1.2.1 Khái niệm chung
Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân (Multicomponent Condensation ReactionsMCRs) là phản ứng ngưng tụ, trong đó có ba hoặc nhiều hơn các vật liệu ban đầu

phản ứng để tạo thành một sản phẩm, trong đó về cơ bản tất cả hoặc hầu hết các
nguyên tử đóng góp cho sản phẩm mới được hình thành [33]

11


Hình 1.8. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và phản ứng từng bước thông thường
Theo hướng diễn biến của quá trình tạo thành chất mới, phản ứng ngưng tụ đa
tác nhân có thể được phân loại như sau:
Dạng thứ 1: Tất cả các phản ứng thành phần đều là thuận nghịch.
Chất ban đầu

sản phẩm phản ứng

[chất trung gian]

Chất tham gia của dạng phản ứng này thường là amine, hợp chất carbonyl
hoặc acid yếu… Do các quá trình phản ứng là thuận nghịch nên độ tinh khiết cũng
như hiệu suất sản phẩm khơng được cao.
Dạng thứ 2: Phản ứng chính là q trình thuận nghịch nhưng sản phẩm chính là
khơng thuận nghịch.
Chất ban đầu

[chất trung gian]

sản phẩm phản ứng

Ở dạng phản ứng thứ nhất, nếu một trong các chất đầu thuộc dạng lưỡng chức
thì sau đó, q trình tạo sản phẩm chính sẽ chuyển từ thuận nghịch sang bất thuận
nghịch. Do đó mà hiệu suất sản phẩm sẽ được đẩy lên cao.

Dạng thứ 3: Tất cả các bước đều là bất thuận nghich.
Chất ban đầu

[chất trung gian]

sản phẩm phản ứng

Dạng phản ứng thứ 3 ít thấy xuất hiện trong hóa học tổng hợp. Tuy nhiên,
trong tự nhiên, phần lớn các lớp chất sinh hóa đều được tổng hợp theo dạng này.

12


Ưu điểm của các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân so với phương pháp truyền
thống là tiết kiệm thời gian, hóa chất, cho hiệu suất phản ứng cao hơn, độ chọn
lọc của phản ứng tăng lên, không cần thiết phải tách hay phân lập các hợp chất
trung gian [7].
1.2.2 Các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân
Phản ứng Hantzsch

Sơ đồ 1.7 Sơ đồ tổng quát phản ứng Hantzsch
Sự tổng hợp Hantzsch dihydropyridine được A. R. Hantzsch báo cáo vào
năm 1881, và là phản ứng ngưng tụ ba thành phần nổi tiếng nhất, tạo ra các dẫn
xuất 1,4-dihydropyridine sử dụng β-keto ester, aldehyde và ammonia.
Quá trình tổng hợp Hantzsch 1,4-dihydropyridine thân thiện với môi
trường hiệu quả cao dưới ánh sáng nhìn thấy trong ethanol, nước đã đạt được năng
suất tuyệt vời thông qua phản ứng ngưng tụ đa tác nhân của các loại aldehyde béo
và thơm với ethyl acetoacetate và dung dịch ammonium hydroxide [13].

Sơ đồ 1.8 Tổng hợp quang hóa của Hantzsch 1,4-dihydropyridines.

Phản ứng Petrenko-Kritschenko
Phản ứng Petrenko-Kritschenko là một phản ứng ngưng tụ đa tác nhân để
tổng hợp vòng dị sắc 4-piperidone bằng sự kết hợp của dietyl-α-ketoglurate,
ammonia và benzaldehyde [25].

13


Sơ đồ 1.9 Phản ứng Petrenko-Kritschenko
Phản ứng này yêu cầu các aldehyde đơn giản như benzaldehyde để tạo vòng
4-piperidone. Nhờ bộ khung của các dẫn xuất diazacrownophane, sự kết hợp của
podand có chứa nhóm chức pyridine và dialdehyde có thể tạo ra azacrown ether,
có thể hứa hẹn hoạt tính sinh học cao trong điều trị ung thư và ứng dụng rộng rãi
trong phối hợp hóa học.
Phản ứng Passerini
Năm 1921, một nhà hóa học người Ý, M. Passerini et al. đã báo cáo phản
ứng ba thành phần sử dụng carboxylic acid, aldehyde và isonitrile, tạo ra
α-acyloxy amides [19].

Sơ đồ 1.10 Phản ứng Passerini
Phản ứng Passerini cũng đã được áp dụng vào nghiên cứu dược phẩm, ví
dụ, Hulme et al. đã báo cáo thư viện tổng hợp các dẫn xuất mới mang thành phần
benzimidazole.

14


Sơ đồ 1.11 Tổng hợp các dẫn xuất norstatine mới.
Phản ứng Ugi
Phản ứng này là phản ứng ngưng tụ bốn thành phần được báo cáo bởi I. K.

Ugi et al. lần đầu tiên vào năm 1962, cho phép ngưng tụ một nồi gồm 4 thành phần
(aldehyde, amine, isonitrile và carboxylic acid), do đó, có thể nói rằng phản ứng
Ugi là phản ứng linh hoạt nhất trong số các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân [15].

Sơ đồ 1.12 Phản ứng Ugi
Đối với một ví dụ về các ứng dụng sử dụng phản ứng này, Fukuyama et al.
đã báo cáo về sự tổng hợp của một loại hợp chất mới, Ecteinascidin 743, có độ
nhạy kháng u cực kỳ mạnh, sử dụng phản ứng Ugi như một bước quan trọng.

15


Sơ đồ 1.13 Phản ứng Ugi trong quá trình tổng hợp Ecteinascidin 743.
1.3

Tổng quan hóa học piperidone và một số dẫn xuất

1.3.1 Piperidone
Piperidone là một dẫn xuất quan trọng của piperidine với công thức phân tử
C4H9NO. Piperidone được sử dụng như một chất trung gian trong sản xuất hóa chất
và dược phẩm.

1.3.2 Một số dẫn xuất piperidone
N- Benzyl-4-piperidone

16