Nghiên cứu chế tạo hạt nano kim loại và bước đầu thử nghiệm ứng dụng trong y sinh học

ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI
TR Ư Ờ N G ĐẠI HỌC KHOA HỌC T ự NHIÊN
•

•

•

•

TÊN ĐÈ TÀI:

NGHIÊN CỨU CHÉ TẠO HẠT NANO KIM LOẠI
VÀ BƯỚC ĐẦU THỦ NGHIỆM ỨNG DỤNG
TRONG Y-SINH HỌC
•
MÃ SỐ: QGTĐ.08.05

CHỦ TRÌ ĐÈ TÀI: GS.TSKH. NGUYỄN HOẢNG LƯONG

HÀ N Ộ I -2010


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
T R Ư Ờ N G ĐẠI
HỌC
KHOA H Ọ• C T ự• NHIÊN
•
•
XẲXXítXXẲX

TÊN ĐÈ TÀI:

NGHIÊN CỨU CHÉ TẠO HẠT NANO KIM LOẠI
VÀ BƯỚC ĐẦU THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG
TRONG Y-SINH HỌC
•

MẢ SĨ: QGTĐ.08.05

CHỦ TRÌ ĐÈ TÀI: GS.TSKH. Nguyễn Hoàng Lương
CÁC CẢN B ộ T H A M GIA:
PGS.TS. Nguyễn Ngọc Long
PGS.TS. Le Văn Vũ
PGS.TS. Nguyễn Hoàng Hải
PGS.TS. Phan Tuấn Nghĩa
TS. Nguyễn Thị Vân Anh
CN. Lưu Mạnh Quỳnh

HÀ N Ộ I -2010


MỤC LỤC
Trang
Báo cáo tóm tắt kết quả thực hiện đề tài

1

Summary report

-+

Báo cáo tổng kết đề tài

6

Mở đầu

6

Chương 1. Tông quan

6

1.1. Vật liệu nano

8

1.2. Hạt nano kim loại

9

1.3. Tổng quan về ung thư vú

11

1.3.1. Tình hình phát triển bệnh ung thư vú trên thế giới và Việt Nam

11

1.3.2. Thụ thể HER2 và Herceptin. hướng điều trị ung thư vú bang

liệu pháp sinh học

12

1.3.2.1. Thụ thể HER2 và sự liên quan đến ung thư vú

12

1.3.2.2. Herceptin và sử dụng Herceptin trons liệu pháp sinh học

15

1.3.3. ứ n e dụng của cône nghệ nano trone chân đoán và điêu trị bệnh
uns thư vú

ỉ6

1.3.3.1. Xác định các chì thị sinh học

16

1.3.3.2. Hình ảnh khối u in vivo

18

1.3.3.3. Phân tích hình ảnh và liệu pháp đích

18

1.3.3.4. Điều trị ung thư vú

19

1.4.

Tính câp thict đáp ứng nhu câu phát íriẻĩì kinh tơ - xã hội

Chương 2: Nghiên cứu cơng nghệ chế tạo và tính chất cùa hạt
nano kim loại

_

11

11

2.1. Nghiên cứu chế tạo hạt nano kim loại
2.1.1. Chế tạo hạt nano vàng (Au) hình cầu bane phương pháp hóa
khử
2.1.2. Chế tạo hạt nano kim loại vàng (Au) bằns phương pháp quans
hóa

23

2.1.3. Chê tạo thanh nano kim loại vàng (Au) băns phương pháp nuôi
mâm

24

2.1.4. Chế tạo thanh nano vàng (Au) từ vàng kim loại bàng phương
pháp điện hóa siêu âm

26

2.1.5. Chế tạo hạt nano bạc (Ag) hàng phươna pháp điện hóa siêu âm

28

2.1.6. Chế tạo hạt nano từ tính FePt bằng phương pháp điện hóa siêu
âm

28

2.1.7. Chế tạo hạt nano từ tính FePt bằng phương pháp điện hóa

29

2.1.8. Chế tạo hạt nano từ tính CoPt bàna phươns pháp điện hóa

30

2.2. Nghiên cứu tính chất của hạt nano kim loại

31

2.2.1. Các hạt nano vàng chế tạo bàne phương pháp hóa khử

31

2.2.2. Hạt nano vànR chế tạo bằng phươns pháp quang hóa

33

2.2.3. Thanh nano vàng chế tạo bằne phương pháp nuôi mầm

34

2.2.4. Thanh nano vàng chế tạo từ vàng kim loại bàns phươne pháp
điện hóa siêu âm

35

2.2.5. Chế tạo hạt nano bạc (Ag) bàna, phươne pháp điện hóa siêu âm

36

2.2.6. Hạt nano từ tính FePt chế tạo bàna phương pháp điện hóa siêu
âm

38

2.2.7. Hạt nano từ tính FePt chế tạo bans nhương pháp điện hóa

39

2.2.8. Hạt nano từ tính CoPt chế tạo bằna phươne pháp điện hóa

42

2.3. Nghiên círu chức năng hóa bề mặt hạt nano kim loại

43

2.3.1. Chức năng hóa bề mặt hạt nano vàng

43

2.3.2. Chức năns hóa bề mặt hạt nano FePt

44

Chương 3: Nghiên cứu ứng dụng hạt nano vàng írong chẩn đốn

48

uu in i ag

iĩĩu

V7 iì i1

3.1. Nghiên cứu tạo phức hệ hạt nano-kháng thể

48

3.1.1. Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị nshiên cửu

48

3.1.2. Gắn kháne thê Herceptin với nano vàng đê tạo phức hệ nano
vàng-Herceptin

48

3.1.3. Tạo phức hệ hạt nano vàng - Herceptin thông qua

liên kết

ion

3.1.4. Tạo phức hệ hạt nano vàng - Herceptin thơng qua
hố trị

liên kết

cộng 52

3.2. Tìm hiêu khả năna săn kêt đặc hiệu của phức hệ hạt nano-khánơ

50

54


thế với tế bào ung thư vú
3.2.1. Gắn phức hệ vàne-Herceptin lên tế bào unơ thư vú

54

3.2.2. Chuân bị tiêu bản và chụp ảnh tế bào dưới kính hiên vi trường
tối

55

3.2.3. Phân tích mẫu tế bào bằne phơ tán sắc năng lượng tia X

55

3.2.4. Nghiên cứu sự ẹắn kết của phức hệ GNps - Herceptin-FITC lẻn
tế bao KPL4

55

3.2.5. Phổ phát xạ tia X của tế bào une: thư vú khi gắn với phức hệ
GNps - Herceptin

60

3.3. Tìm hiêu khả năng chân đoán une thư vú sư dụna phức hệ hạt
nano-kháne thể

65

3.3.1. Tính gắn đặc hiệu của phức hệ B H 4*G N ps - Herceptin với tê
bào ung thư vú

66

3.3.2. Tính gắn đặc hiệu của phức hệ Ci*GNps - Herceptin lên tế bào

una thư vú

67

3.3.3. Tính ean đặc hiệu của phức hệ E D C*G N ps - Herceptin lên tế
hào unR thư vú

69

Kết luận

71

Tài liêu tham khảo

72

Phụ lục

75

Danh mục cône trinh khoa học côna bố trons khuôn khổ đề tài
Ket quả đào tạo
Đe cươna đề tài
P h Í.PỊI ( Ị n n g k ý ỉ í í t Q i i ả n g h ị p n c ứ u K H " C N


BÁO C Á O TÓ M TẮT KÉT QUẢ T H ự C HIỆN ĐÈ TÀI
1. Tên đề tài:
Nghiên cứu chế tạo hạt nano kim loại và bưóc đầu thử nghiệm

ứng dụng trong y-sinh học
Mã số: QGTĐ.08.05
2. C h ủ trì đề tài: GS.TSK.H. Nguyền Hồng Lương
3. Các cán bộ tham gia:
PGS. TS. Nguvễn Naọc Lone
PGS. TS. Le Văn Vu
PGS. TS. Nguyễn Hoàng Hài
PGS. TS. Phan Tuấn Nghĩa
TS. Nguyễn Thị Vân Anh
CN. Lun Mạnh Quỳnh
4. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu:
Mục tiêu:
- Nehiên cửu quy trình cơns nghệ và điều kiện côns nshệ chế tạo hạt nano
kim loại trên cơ sở kim loại quý và kim loại chuyên tiếp.
- Tìm hiẻu khả năng ứng dụno cơng nghệ nano trong y-sinh học.
Nội dung nghiên cửu:
1)

Nghiên cứu chẻ tạo hạt nano kim loại (Au. Ag. FePt. CoP' ).

2)

Nghiên cứu lính chài cua hại nano kim ỉơại.

3)

Nehiên cứu chức năng hóa bẻ mặt hạt nano kim loại.

4)

Nehiên cứu tạo phức hệ hạt nano-kháng thê.

5) Tìm hiểu khả năng
với tê bào u n 2 thư vú.
6)

2 ắn

kết đặc hiệu cua phức hệ hạt nano-khána thể

Tìm hiểu khá năng chân dốn une thư vú sư dụnu phức hệ hạt nano-

kháns thê.


5. Các kết quả đạt được:

5.1. Kết quả khoa học:
•

Đã chế tạo thành c ô n s các hạt nano kim loại vàne. bạc. FePt và CoPt
bằng các phương pháp khác nhau. Các tính chất hình thái học, câu
trúc, tính chất quanơ. tính chất từ của các hạt nano đã được nehiẻn cứu.

•

Đã chức năng hố bề mặt các hạt nano vàng và FePt băne nhóm
amin cho phép gắn kết với các phân tử sinh học.

•

Bước đầu đã thành cơne trong việc

2

ẩn các loại hạt nano vàng với

Herceptin tạo ra các phức hệ B H 4*G N ps - Herceptin. Ci*GN ps Herceptin và E D C * G N p s - Herceptin bàna các liên kết ion và liên
kết cộ ne hóa trị.
•

Đã phát hiện thấy có sự san kết đặc hiệu cùa các phức hệ
B H 4 * G N p s - Herceptin, Ci*GNps - Herceptin và EDC*GNpS Herceptin lên tê bào un e thư vú dị ns K PL 4 có sự biêu hiện q mức
thụ thẻ H E R2 bằng việc phàn tích hình anh hiển vi huỲnh quanơ và
hiên vi trường tối cũng như phơ phát xạ tia X.

•

Trong 3 phức hệ: B H 4*G N ps - Herceptin. C i*G N ps - Herceptin và
E D C * G N p s - Herceptin được phân tích thi hệ E D C * G N p s Herceptin thê hiện khả năna aãn mạnh nhất đối với tế bào u n s thư vú
d ò n s KPL4.

5.2. K ết q u ả ứ n g d ụ n g : Hạt nano kim loại eấn các k h á n s thẻ co khà năng
nhận biêt đặc hiệu tẻ bào u n s thư sẽ là cô ns cụ phân tư tiềm n ă n s ứn a dụng
trong chân đoán và thuốc điều trị bệnh ung thư. T r o n s phức hệ nano-kháng
thẻ này, k h a n a thê sẽ ỉam nhiệm vụ dẫn đ ươna các hạt nano kim ioại tới
các tế bào u n 2 thư một cách chính xác để hạt nano kim loại có thể thâm
nhập tê bào u n ° thư giúp định vị hình ảnh tê bào ung thư để ứ n a dụne trong
chân đoán bệnh une thư. Phức hệ E D C *G N ps - Herceptin thu được trone
đề tài là phức hệ tốt nhất được lựa chọn cho việc thừ n ah iệm đánh aiá khả

năns chân đốn u n s thư vú trên mơ hình động vật và người trong các
nehiên cứu tiếp theo.
5.3. K ết q u ả c ô n g bố: 5 bài báo quốc tế, 4 bài báo tr o n s nước


5.4. Kết quả đào tạo:
-

Số cử nhân được đào tạo trons khuôn khô đê tài: 07
1. N guyễn Văn Kết
2. Cao Thị Nguyệt
3. P hạm Thị Hằng
4. N guyễn Quv Vinh
5. Lê Thế Anh
6. N g u y ễn Văn Kiên
7. Đào Hải Long

-

Số thạc sĩ được đào tạo tronơ khn khị đề tài: 02
1. N guyễn Thị Diệu Thúy
2. Trần Thị Thanh Thịa

-

Góp phần đào tạo 02 n e h i ê n cứu sinh:
1. Trân Quôc Tuân
2. N guyễn Thị Thanh Vân

6. Tình hình kinh phí của đề tài

- Kinh phí được cấp: 400 triệu đồng VN
- Đã chi: 400 triệu đồns.
KHOA QUAN LY
(KỶ và ghi rõ họ tên)

Uỉ

CHỦ TRÌ ĐÈ TÀI
(Ký và ghi rõ họ tên)

G S.T SKH. N guyễn Hoàng Lương
T R Ư Ờ N G ĐẠI HỌC K H O A H Ọ C T ự N H IÊ N


SUMMARY REPORT

1. Title:

Investigation

of synthesis of metallic nanoparticỉes and

preliminary trial o f their application in medicine
Code: QGTD.08.05
2. M anaging Institution: Vietnam National ưniversitv. Hanoi
3. Implementing Institution: Hanoi University o f Science
4. C o o r d i n a t o r : Prof. Dr. Sc. Nguyen Hoang Luôn?
5. Scientists involved
Assoc. Pr. Dr. N guyen N 2 0 C Long
Assoc. Pr. Dr. Le Van Vu

Assoc. Pr. Dr. N guyen Hoang Hai
Assoc. Pr. Dr. Phan Tuan Nehia
Dr. Nguyen Thi Van Anh
Luu Manh Quynh
6. Main results

6.1. Results in Science and technologv
Gold and silver nanoparticles (NPs), CoPt and FePt NPs have
successfưlly been prepared. The topologv, structure, optical and magnetic
properíies o f the prepared NPs have been òtudied. W e succeeded in
corỹugating Trastuzumab to aold NPs for speciíìc detection o f HER2 overexpressed hreast cancer cells o f KPL4 cell line. A m o n e 3 types o f
conjugation, the covalently linked T rastuzumab-EDC*GNPs sho\ved longtime stabiỉity and strong bindin? toward breast cancer celỉ KPL4.

6.2. Results in practical application
The covalently linked Trastuzumab-EDC*GNPs obtained in this
proịect can be used for detecting breast cancer cell.

6.3. Publications
05 papers in international scientific joum als. 04 papers in national
scientiíìc ịoumal.

4


6.4. Results in training
- 07 students vvere graduated bv the project support:
1. N g u y e n V an Ket
2. C a o Thi N g u y et
3. P h a m Thi H ang
4. N g u y e n Q u y Vinh

5. Le T he A nh
6. N g u y e n V an Kien
7. D ao Hai L ong
- 02 master students vvere graduated by the project support:
1. N g u y e n Thi Dieu Thuy
2. Tran Thi Thanh Thoa
- Project contributes to training o f 02 PhD students:
1. Tran Q u o c Tuan
2. N g u y e n Thi Thanh Van
7. Budget: 400.0 0 0 .0 0 0 V N D

Im p lem en tin g Institution

Project C o o rd in a to r

Prof. Dr. Sc. N g u y e n H o a n g L u on g

5


BÁO CẢO TÓNG KÉT ĐÈ TÀI NGHIÊN c ứ u KHOA HỌC
T R Ọ N G Đ IẺM ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
“Nghiên cứu chế tạo hạt nano kim loại và bước đầu thử nghiệm ứng
dụng trong y-sinh học”

M Ở ĐẦU
Những nshiên cứu tron2 vài thập kỷ qua cho thấy: khi kích thước cùa
vật liệu được làm giảm đến một giá trị nhỏ cỡ nanomet, thì một loạt tính
chất của các vật liệu cấu trúc nano như: tính chất cơ học. độ bền nhiệt, tính
chất quang học, tính chất điện, từ có những thay đổi rỏ rệt so với vật liệu

khối. Các vật liệu cấu trúc nano có nhiều tính chất đặc biệt, mà các vật liệu
khối trước đây khơne thê có được.
Các hạt nano từ tính được ứng dụng trona, sinh học là do:
- Kích thước nhỏ bé tạo điều kiện thuận lợi cho hạt nano tiếp cận với
các thực thê sinh học mà không làm ảnh hưởng nhiều đên các hoạt động
chức năng;
- Diện tích bề mặt lớn làm cho khá năng tươnơ tác siữa hạt nano và
thực thể sinh học tăng mạnh;
- Do có từ tính, nên có thê dùng từ trường đẻ điều khiên các thực thể
sinh học thône qua hạt nano từ.
Các hạt nano kim loại (Au. Ag), so với các hạt nano bán dẫn (CdSe,
CdS, CdTe), có nhiều ưu điểm nơi bật như dễ chế tạo, tính chất hấp thụ và
tán xạ ánh sáne mạnh và có thể điều khiển, co thể liên kết với các vật thể
sinh học và đặc biệt là khơng độc.
Đối với các hạt nano kim loại, các tính chất bề mặt trờ nên vượt trội
và là nguyên nhân tạo ra nhiều tính chất mới cho các hạt. Trong các kim
loại quý, dao động tập thê kết họp của các electron trone vùng dẫn gây ra
một điện trường mặt ngồi mạnh, có tác dụns làm tăng tính bức xạ của các
hạt nano Au và Ag khi chúng tương tác với các bức xạ điện từ cộng hường.
Điều đó làm cho tiết diện hấp thụ của các hạt nano mạnh hơn. so với các
6


phân tử hấp thụ m ạnh nhất, hàng vài bậc và làm cho ánh sáng tán xạ bởi
các hạt nano m ạnh hơn ánh sáng huỳnh q u a n s của các thuôc thử hữu cơ
hàng vài bậc độ lớn. N h ờ các đặc điểm này m à các hạt nano kim loại có thê
được ứng dụng rộ n e rãi trone lĩnh vực sinh, y học (làm cả m biên sinh học,
tạo ảnh sinh học, điều trị bệnh), cũng như trong lĩnh vực xúc tác. Thí dụ
trong y học, tính chất tán xạ mạnh ánh sáng của các hạt nano A u được sử
dụng để tạo ảnh các tế bào ung thư. do đó dề dàng phát hiện ra chúns.

C hính vì vậv chúng tơi đặt ra đề tài với mục tiêu:
- N ghiên cứu quv trình cô n e n e h ệ và điều kiện c ô n s n s h ệ chế tạo hạt
nano kim loại trên cơ sở kim loại quý và kim loại chuyển tiếp.
- Tim hiểu khả năng ứng dụng công nghệ nano trong y-sinh học.
ở Việt Nam. các nghiên cứu và ứ ne dụng công n e h ệ nano vẫn còn khá
mới mẻ. Cho đến nay n hữ ng thành tựu đạt được của cơng nghệ nano cịn
thiên về lĩnh vực khoa học vật liệu. Theo nhữ ng hiểu biết của chúng tơi thì
cho tới nay ch ư a có nghiên cứu cụ thể nào về việc sứ d ụ n e hạt nano vàng
đê h ư ớ n g tới việc chẩn đoán và điều trị une thư vú in vivo.
T rong đề tài này, c h ú n e tôi tập trung vào h ư ớ n e nuhiên cứu chế tạo
các hạt nano kim loại Au. Ae. FePt. CoPt và bước đầu thử n ẹ h iệ m ứng
dụng các hạt nano trone y-sinh học (phát hiện tế bào u n a thư vú). Trong
phạm vi của đề tài này. chúnơ tôi sử d ụ n s các hạt nano v àn g được t ổ n s hợp
bàng ba p h ư ơ n g pháp khác nhau để £ắn với k h á n e thể Herceptin và kiể m
tra tính găn đặc hiệu của phức hệ này lên tế bào u n e thư vú d ò n a KPL4.

7


Chương 1: Tơng quan
1.1. V ât
liêu
nano
•
•
Vật liệu nano là vật liệu mà ít nhất một chiều có kích thước từ 1^-100
nm (1 nm = 10'9 m). Vật liệu nano chính là đối tượng nghiên cứu của khoa
học và công n ghệ nano.
Tính chất thú vị của vật liệu nano bắt n s u ồ n từ kích thước của chúng
rất nhỏ bé có thể so sánh với các kích thước đặc trưng của nhiêu tính chât

hóa lý của vật liệu. Điều đáne nói là kích thước của vật liệu nano đù nhỏ đe
có thể so sánh với các kích thước đặc trưng của một số tính chât (bảng 1.1).
Bảng 1.1. Độ dài đặc trưna của một số tính chất của vật liệu (Murday, 2002)

Điện

Từ
1
i Quang

Siêu dàn
Cơ

Xúc tác
Siêu phân
tử
Miên dịch

T ính chất
B ước sóng điện tử
Q u ãn g đường tự do trune bình
Hiệu ứne; đường nôm

Đ ộ d à i đ ặ c t r ư n g (nm )
10-100
1-100
1-10

V ách đô men
N ă n e lượng trao đôi

Q u ãn g đ ư ờ n e tán xạ đào spin
H ô lượng tử
Độ dài suy giảm
Độ sâu bê mặt kim loại
Độ dài liên kêt cặp Cooper
Độ thâm thâu Meisner
T ư ơ n s tác lệch mạnơ
Q
àni iitil
ot
i_>ìivi
Sai hỏng
Độ nhăn bê mặt
Q u ỹ đạo liên kêt định xứ
Hình học topo bê mặt
C âu trúc sơ câp
C âu trúc thứ câp
Câu trúc tam câp
N h ậ n biêt phân tử

10-100
0.1-1
1-100
1-100
10-100
10-100
0.1-100
1-100
1-1000
ui ni

0.1-10
1-10
0.01-0.1
1-10
0.1-1
1-10
10-1000
1-10

8


Vật liệu nano nàm giữa tính chât lượng tử của n g u y ê n tử và tính chât
khối cùa vật liệu. Đôi với vật liệu khôi, độ dài đặc trưng củ a các tính chât
rất n h ỏ so với độ lớn của vật liệu, n hư ng đối với vật liệu n an o thì điêu đó
k h ơ n g đúng nên các tính chất khác lạ bất đầu từ n g u y ê n n h â n này.
C h úng ta hãy lấy m ột ví dụ tronR bảng 1.1. Vật liệu sất từ được hình
thành từ những đơ men, trong lịns một đơ men. các ng un tứ có từ tính
sắp xếp song song với nhau n h ư n a lại không nhất thiết phải song song với
mô men từ của nguyên tử ờ một đô men khác. Giữa hai đô men có một
v ùng chuyển tiếp được gọi là vách đô men. Độ dày của vách đô men phụ
thuộc vào bản chất cùa vật liệu mà có thể dày từ 10-100 nm. Neu vật liệu
tạo thành từ các hạt chỉ có kích thước bằng độ dày vách đơ men thì sẽ có
các tính chất khác hẳn với tính chất của vật liệu khối vì ảnh h ườn g của các
nguyên tử ở đô men này tác động lên nguyên tử ở đô men khác.
1.2. Hạt nano kim loại
Hạt nano kim loại là loại vật liệu rất hấp dẫn vì tính chất cùa chúng
phụ thuộc m ạnh vào kích thước và hình dạn e (xem, chẳng hạn, Eustis và
El-Saued, 2006).
Ví dụ, các hạt nano vàng hình cầu có màu đị đặc trưng, n h ư n e các hạt

nano vàng dạng thanh lại thay đổi màu rất m ạnh khi kích thước cùa hạt
thay đổi. Các hiệu ứng này là kết quà của dao động tập thể của các electron
trong vùng dẫn, gọi là dao động plasmon bề mặt (Eustis và El-Saued. 2006;
Liz-Marzan, 2004). Dao động này sinh ra từ sự tươ ne tác với bức xạ điện
từ. Điện triròns của bức xạ tới tạo thành một lường cực t u n g hạt nano. Lực
hồi phục trong hạt nano cố bù trừ lưỡng cực này, gây ra m ột bước sóng
cộng hưởng. Tần số dao động đối với vàng (và bạc) thư ờ ng n ằm trong vùng
khả kiến, làm tăng sự hấp thụ cộng hưởng plasm on bề mặt. Sự hấp thụ
cộng h ưởng pla sm o n bề mặt có hệ số hấp thụ cao, dẫn đến tăne độ nhạy
phát hiện khi dùng hạt nano, đặc biệt là hạt nano vàng. Do đó hạt nano
vàng có khả năng tìm được nhiều ứng dụne tro n e y-sinh học.
Hạt nano bạc được quan tâm nghiên cứu k hông chỉ vì các tính chất đặc
biệt cùa vật liệu nano như hiệu ứng cộng h ư ờ n a plasm on bề mặt nêu trên
mà còn do hạt nano bạc còn có khả năn2 diệt khuẩn.

9


Do vi khuẩn n eày càng kháns, thuốc, nên các nhà khoa học đang tập
trung đi tìm các tác nhân mới để diệt chúng. Và bạc là một trong những
chất được tập trung nghiên cứu. Với sự phát triển của công n s h ệ nano. các
nhà khoa học hướng tới việc nânơ cao khả năng diệt khuân các hạt bạc có
kích thước nano.
Khi gặp vi khn, virus, nấm, các hạt bạc sẽ rmăn k h ô n e cho chúng
thở, càn trở q trình trao đồi chất, qua đó na;ăn cản các vi khuẩn phát triển.
Các nguyên tử Aa° bên trona, vật liệu bạc ở d ạnẹ khối không có tác d ụ n s
diệt khuẩn. Chỉ có các nguyên tử Ae° ở bề mặt tiếp xúc với môi trường
xung quanh mới có tác dụriR diệt khuẩn. Các nguyên tử Ag° ờ bề mặt có sự
cân băng với các ion A e + sẽ nhận một điện tư từ môi trường. Khi tiêp xúc
với môi trường chứa vi khuẩn, nguyên tử A g IJ sẽ có xu h ư ớ n e lấy điện tử

hoặc lấy ôxi từ trong cơ quan hô hấp của vi khuẩn tạo ra ôxit bạc, sẽ ngăn
k h ô n e cho chúng thở, cản trở q trình trao đơi chất, diệt vi khuẩn.
Khi sử dụng các hạt bạc ở kích thước nano thì số nauvèn từ trên bề
mặt sẽ tăng rât nhiều theo hiệu ứng bề mặt nên khả năng diệt khuân, khử
trùng được tăng lên rất nhiều. Đ ồ n s thời do các hạt nano bạc có kích thước
từ 1-100 nm, nên dễ d à n e xâm nhập vào các tế bào của vi khuẩn.
Hạt nano bạc là một vật liệu có tính ứ n a dụng rất cao. đặc biệt trong
xử lý mỏi trường và sinh học.
Các hạt nano kim loại từ tính trên cơ sở kim loại chuyền tiếp Fe. Co...
•

i

như FePt. CoPt... có khả năng ứng dụng rất lớn trong việc chế tạo phư o n g
tiện lưu trữ thông tin mật độ siêu cao thế hệ mới do c húng có dị hướng từ
tinh thẻ lớn. từ độ lớn, và độ bền hóa học cao (xem. c h ă n s hạn, H u an a và
cộng sự, 2001; Sun và cộng sự, 2000: Sun, 2006). Các vật liệu này sẽ

2

Óp

phàn vào việc thiêt kê và chế tạo vật liệu ghi từ có mật độ ehi thơng tin cao
hơn 1 Tbits/in . Hạt nano FePt cịn được chờ đợi là nam châm nano tính
năng cao trong y-sinh học, chăng hạn trong phân tách tế bào (Gu và cộng
sự, 2003) hay làm tăng độ tương phản của ảnh c ộ n s h ư ở n g từ (M aenosono
và cộng sự, 2008).

10

___ 9

>

1.3. Tơng quan vê ung th ư vú
1.3.1. Tình hình phát triển bệnh ung thư vú trên thế giới và Việt Nam
Ung thư vú là dạng ung thư xuất hiện và phát triẻn trong tế bào mơ vú,
có thể lan rộng đến hầu hết các bộ phận khác của cơ thê. T r o n s số các căn
bệnh ung thư hiện nay, u n e thư vú là bệnh phổ biến nhất và là mối đe dọa
tử vong hàng đầu đối với phụ nữ nhiều nước trên thế eiới. đặc hiệt ở các
nước phát triển (Yan và cộng sự, 1991). Theo C ơ quan nghiên cứu ung thư
thế giới (International A gency for Research on Cancer - IA R C) tỷ lệ ung
thư vú chiếm 29% trone tổng số các loại ung thư ở phụ nữ trẽn toàn thế
giới (hình 1.1).

Hình 1.1: Ti lệ mác các dạng ung thư ờ hai giới (Yan và cộnẹ sự, ỉ 991).

ờ các nước công nghiệp tỷ lệ mắc ung thư vú cao, trong đó cao nhất là
M ỹ và khu vực Bẳc Âu. Theo thốne kê năm 2007, ờ M ỹ cứ 8 pnụ nữ thì có
m ộ t n go ư ờ i b i• u n go t h ư VÍ! d i c ă n' , và t r n noơ ' n’ t r ư ^ n ơ■■ V r h a nc? u n g rt h--ư - . - -vrí
— lai r ó
một trường họp tử vong (trích đường dần URL 1). Chì riêng trone năm
2007 đã có đến 40910 trường hợp tử vong do u n e thư vú (chiếm 7% tỏng
số trường họ p tử vong do ung thư và 2% tổng sổ các tr ư ờ n s họp tử vong).
Mồi năm trên tồn thế giới có khoảng 1,2 triệu người mấc ung thư vú.
Tý lệ bệnh nhân mắc ung thư vú trone n h ừ n s n ăm gần đây có xu
hướng tăng lên tại nhiều nước đang phát triển. T ro n s số đó có nhiều nước
nằm trong khu vực châu Á - vốn là khu vực có tỉ lệ mắc u n e thư vú thấp
nhất thế giới. Sự gia tăng nhanh chóng này phần nào được giải thích do liên

quan đến sự thay đổi về lối sống, đời sống, chế độ dinh dư ỡng và các
nguyên nhân thav đổi mơi trường sốna (trích đường dẫn U R L 2). Tại Việt
N am,

theo

báo

cáo

của C ơ quan n ă n a

lượng nguyên

tử quốc

tê

(International A tom ic Energy Agency - IAEA ) năm 2008 cho thấy hàng
n ăm có 75.000 bệnh nhân tử vong vì bệnh ung thư. Trong đó. ung thư vú là
nguyên nhân gây chết hàng đầu, riêng ở Hà Nội hàng năm có 30 trên sơ
100.000 phụ nữ tử vong vì ung thư vú. s ố ca mới mấc ung thư vú hàng
năm khoảng 800 ca tại Hà Nội và 600 ca tại thành phố Hồ Chí Minh. Tuy
nhiên, điều đáng lo ngại là phần lớn các bệnh nhân được phát hiện ở giai
đoạn muộn gây rất nhiều khó khăn cho việc điều trị (trích đường dẫn U RL

3)7
Khơng chỉ nữ eiới m à cả nam giới cũng có thể mắc un e thư vú. Tuy

nhiên, ung thư vú ở nam giới hiếm sặp, với tỉ lệ nhỏ hơn ở nữ aiới s ầ n 100
lần, chí chiếm gần 1% trong tất cả các ung thư vú và chiếm dưới 0,1 0.38% tất cà trường hợp mắc ung thư ở nam giới. M ặc dù vậy ti lệ tử vong
của nam giới khi mắc căn bệnh này cao hơn nữ giới (ở Mỹ tỉ lệ này là
25%). LÝ do chủ yếu là nhiều người chủ quan phát hiện bệnh q m uộn vì
quan niệm ung thư vú chỉ có phụ nữ mới mắc và do tuyến vú ở nam giới
không phát triển nên khi bị un2 thư dễ gây xâm lấn thành naực,

2

an. phổi,

xư ơne (trích đ ư ờ ng dẫn U RL 1).
1.3.2. Thụ thể H E R 2 và Herceptin, hưÓTtg điều trị ung thư vú bằng liệu
pháp sinh học
1 .3 .2 .1. Thụ thê H E R 2 và s ự liên quan đến ung th ư vú
HER2 là tên viết tắt cho thụ thể của yếu tố sinh trư ơna biều mô 2 ờ
người (H um an Epidermal grcnvth factor Receptor 2) được tìm thấy chủ yếu
trẽn bề mặt tế bào. Thụ thể HER2 là một thành viên thuộc họ thụ thể của
các yếu tố sinh trưởng bao gồm E G F R (ErbB-1), H E R 2/c-neu (ErbB-2),
HER3 (ErbB-3) và H E R 4 (ErbB-4). Protein H E R 2 thuộc nhóm tvrosine
kinase có khối lượng khống 185 kDa. Chúng được mã hóa bởi se n H E R 2neu nằm trên vai dài của nhiễm sắc thể số 17. Gen này được phân lập đầu
tiên từ dịng tế bào phơi thần kinh đệm của các loài gặm nhấm vào năm
1981 nên được gọi là H E R 2-neu (trích đườno dẫn U RL 1). Đây là một aen
quan trọng có mặt trong hầu hết các tế bào do nó có vai trị trona quá trình


kiểm soát sự sinh trường và phân chia cùa các tế bào, góp phần vào sự kết
nối giữa tế bào với nhau và chât nên xung quanh. Các vai trò này đêu được
thực hiện bởi protein H E R 2 do sen quy định th ô n e qua các q trình truyền
tín hiệu.

Phân tử protein H E R2 cấu tạo gồm có các vùng: 2 vùng ngoại bào
giàu cysteine (Cys), vùng xuyên màng, vùng tế bào chất và vùng riêng khác
nhau ở các thụ thể khác nhau. Là một thành viên của nhóm protein tyrosine
kinase, thụ thể H E R 2 có khả nãng chuyển một nhó m phosphate từ A T P vào
một đơn phân tyrosine trong vùng ngoại bào giàu Cys. Sự phosphoryl hóa
protein này là một cơ chế quan trọne trone q trình truyền tín hiệu điêu
hòa hoạt động của enzyme.

hrinỉĩ 1.2: Câu tạo thụ thế HER2. (A) Mơ hình khơng hoạt hóa, (B) Mơ hình hoạt hóa.

Bình thường, các thụ thể HER2 tồn tại ở trạng thái m o n o m e r hất hoạt.
Khi xuất hiện tín hiệu của các yếu tố sinh trường (EGF). các thụ thể này sẽ
chuyên từ trạng thái m o n o m e r sang dạng dimer hoạt động (Hình 1.2). Lúc
này chúng sẽ được các yếu tố sinh trưởng ẹắn vào. Thụ thể E G F R khi đó
có khả năng tự phosphoryl hóa 5 gốc tyrosine trên đầu tận c ù n s

c

của

chuỗi poỉypcpíidc, khởi động q trình truyền tín hiệu điều khiển sự sinh
trưởng của tế bào th ông qua một chuồi các nhân tố (Hình 1.3; Douaall và
cộng sự 1994).


Hình 1.3: Sơ đồ truyền tín hiệu điêu khiên q trình sinh trướng và phàn chia tẽ bào cua thụ thè

HER2 trong tế bào

ÍW W W .

bi o o n c o lo g y .c o m /b io c o n c /i m e g e s / h e r - m a i- lg .ip g i

Hiện tượng tăns biểu hiện thụ thể HER2 được tìm thấy ở gần một phần
tư số bệnh nhân mắc ung thư vú. Nghiên cứu quá trình biêu hiện các 2 en
HER2-neu ớ các bệnh nhân này cho thấv quá trình khuyếch đại gen tăng
lèn gần 95%. Nhân bản nhanh HER2 dẫn đến tăng nguv cơ hình thành khối
u ung thư vú, tăng khả năns phát triển của khối u. Do khối u có sự biểu
hiện quá mức thụ thê HER2 nên khôi u sinh trưởng nhanh hơn các khối u
dạng khác, khả năng di căn cao (Hình 1.4).

gon HBR2.
binh thường

lẵ

tnẢRN HER2
(số lương bLah thưởng)

mARN HBR2 (zổ lương Ung)

14

Protcin trÃn bổ mat tế bào
(ỈỐ lương bình thường)

Biổu hiồn quá mức HBR2
trôn bẻ m lt tố bào

T ế bào b ìn h th ư ờ n g

T ế bào b iề u h iộ n
quá m ứ c HER2

Các tế bào sính trưởng
b ít tiiirờng tạo kiiối n

Hĩnh 1.4: Cơ chế cùa sự biêu hiện quả mức yếu tô thụ thê HER2 ớ bệnh nhân ung thư vú (A) và
sự biểu hiện trên tế bào (B) frttp://www.aacr.org/home/public--med ia/for-the-media/factsheets/cancer-concepts/HER2.aspX;)

Tóm lại. sự biểu hiện quá mức của HER2 tron^ các khôi u ung thư vú
thường liên quan đến khả năng di căn mạnh và dẫn đến khó áp dụng các
phương pháp điều trị (Disis và Cheever, 1997; Perez, 2007).
1.3.2.2. H erceptin và sư dụng H erceptin trong liệu p h á p sin h học
Herceptin là một kháng thể đơn dòng của người được sản xuất nhân
tạo đê ứng đụnơ vào điều trị ung thư vú cho các bệnh nhân có sự biểu hiện
quá mức yếu tố thụ thê HER2 (Hình 1.5). Herceptin có khả năng sấn đặc
hiệu lên các thụ thê H E R2 của tê bào, bao phủ các thụ thê này và can thiệp
vào pha GI cua chu trình tê bào. Qua đó, thc làm giảm sự biêu hiện của
een mã hoá cho thụ thê HER2, phá vờ sự dimer hoá của thụ thể. N h ờ vậy
Herceptin ngăn cản sự truyên tín hiệu kích thích sinh trưởng tế bào của các
thụ thê HER2. Ngồi ra Herceptin cịn có tác dụng ức chế sự hình thành
mạch xung quanh khối u b a n s cách kích thích các yếu tố kháng sự hình
thành mạch và ức chè các tiền tố cùa quá trình hình thành mạch. Khơng
những có khả náng điều trị cho các bệnh nhân ung thư vú biểu hiện quá
mức thụ thẻ H ER2, Herceptin cịn được sư dụng có hiệu quả trong việc
ngăn chặn khả năng tái phát bệnh ờ các bệnh nhân trona tư ơne lai (Baselga
và cộng sự. 2007).

15


Hình 1.5: Herceptin và cơ chẽ tác động lẻn thụ thê HER2 (Disis và Cheever, 1997).

Ket quả nghiên cứu về hiệu quả việc sử dụng thuốc Herceptin t r o n g
việc điều trị ung thư vú cho thấy thuốc giảm 50% nạuy cơ tái phát của
bệnh. Thc cịn được dùnẹ cho các nhóm có nguy cơ măc bệnh cao.
Herceptin được sứ dụns; kết hợp với các liệu pháp hoá trị liệu thôns
thường. Tuv là một loại thuốc sinh học nhưng Herceptin vẫn có độc tính và
gây nguy cơ về bệnh tim mạch, làm yếu phổi cho bệnh nhân sư dụng thuốc
nên không được sử dụng cho người mắc bệnh tim mạch và phổi. Bên cạnh
đó, đã xuất hiện các tnrờns hợp kháng thuốc Herceptin. Khối u của một số
bệnh nhân vẫn phát triển mặc dù điều trị bằnơ Herceptin (Disis và Cheever,
1997; Elledse và cộng sự, 2007).
1.3.3. Ung dụng cua cơng nghệ nano trong chân đốn và điều trị bệnh
ung thư vú
ỉ .3 .3 .1. X á c đ ìn h c á c c h i th i sÌh h.or

Cùng với sự tăng cường việc sư dụng liệu pháp đích trong ung thư
học, việc định dạng phân tư nhất thiết phải được tối ưu hóa. Sự thành cơng
cua q trình điều trị hướng đích phụ thuộc rất nhiều vào mức độ biểu hiện
của các protein và gen đặc hiệu có mặt trong các tế bào ung thư. Đối với
bệnh ung thư vú. mức độ biểu hiện quá mức của thụ thẻ HER2 càng nhiều
thì hiệu quả điều trị bằng kháng thể đơn dòna Trastuzumab càne cao
(Elledge và cộns sự. 2000).

16

C á c c h ấ m l ư ợ n a tử riê ng biệt có thể đ ư ợ c 2 ắn vớ i c ác k h á n g thê k h á c
n h a u để n h ắ m tới p ro te in đích đặc hiệu. P hổ p h á t x ạ từ n h ữ n g c h â m l ư ợ n g
tử đ a h iệ u đ ư ợ c gắ n với các pro tein k h á c n h a u đ ư ợ c x á c định c h í n h xác
t h ô n g q u a p h é p đo phổ. M ứ c ph á t x ạ h u ỳ n h q u a n g c ủ a n h ữ n g h ạ t n a n o n à y
có q u a n h ệ v ớ i s ự biể u hiện c ủa protein. Á n h s á n g h u ỳ n h q u a n g p h á t ra cùa
các c h ấ m l ư ợ n g tử kích h o ạ t s ự đ ồ n g h ó a c ủa các đ íc h ờ m ứ c đ ộ t h à p c ù a tê
bà o u n g thư, kế t q u ả là độ nh ạ y c ả m t ă n 2 lên ( G a o v à c ộ n g sự. 2 0 0 4 ;
J ai s w a l v à c ộ n g sự. 2 0 0 3 ; Y arden , 2001).
W u v à c ộ n g sự ( 2 0 0 3 ) phá t triên cá c m ẫ u d ò c h ấ m l ư ợ n g tử đ ặ c h iệ u
và đ á n g tin cậy để đ ịn h vị chỉ thị b ề m ặ t tế bà o uns; t h ư v ú ( H E R 2 ) , sợi
k h u n g x ư ơ n g c ủa tế b à o v à k h á n g n g u y ê n t r o n e tế bà o c ố định. V i ệ c £ấn
trực tiếp k h á n g thê đích lên bề mặt c ủa c h ấ m l ư ợ n £ tử tạo n ẽ n liên k ế t c ộ n g
h ó a trị có thể đ ư ợ c x e m là p h ư ơ n g p h á p tốt n hấ t để x á c đ ịnh đ ồ n g thời
n h iề u đích p h â n tử (Y a rd e n , 2001). Y e z h e l v e v v à c ộ n g s ự ( 2 0 0 5 ; 2 0 0 6 ) đã
cải tiến c ác c h ấ m l ư ợ n g tử cho ph ép sự đ ị n h l ư ợ n g các th ụ thê e s t r o a e n ,
p r o g e s t e r o g e n v à E R B B 2 tro n g các tế bào u n e t h ư v ú c ủ a n g ư ờ i g ắ n với
paraffin. T e b à o u n g t h ư vú đ ư ợ c biết có sự b iể u h iệ n k h á c t h ư ờ n e cá c thụ
thể est ro gen , p r o g e s t e r o g e n , E R B B 2 đ ư ợ c ủ m à u th íc h h ợ p với c ác c h ấ m
lượ ng tử đa hiệu, đ ư ọ c liên kế t trực tiếp với cá c k h á n g th ể đích c ủ a b a loại
pro te in này. N h ó m n g h i ê n círn này c ũ n s đã x á c đ ị n h đ ồ n g thời 6 p r ote in
un g thư v ú n h ờ việc sử d ụ n g ch ấm lượng từ gan trực tiếp với k h á n g th ể trên

c ác m ẫ u u cố đ ị n h s ắ n bana, paraffin.
Phô

Raman

tăng

cường

bê

mặt

(Surface

Enhanced

Raman

S p e c t r o s c o p y - S E R S ) có t i ề m nărm ứ n e d ụ n ơ t r o n s q u á trình n h ậ n biế t bởi
tính q u a n g h ọ c c ự c nhạy. C h ú n g liên q u a n đ ế n việ c đ á n h d ấ u c á c m ô bởi
chỉ thị đặc h iệ u liên kết với hạt n a n o v à n g v à t h u ố c ủ h u ỳ n h q u a n g .
S a n g y e o p L e e v à c ộ n g sự ( 2 0 0 9 ) đã dùnR các hạt n a n o v à n g c ó lõi c o b a n
g ấ n với k h á n g thể Ig G c ủ a thò n h ằ m xác đ ịn h chi thị u n g th ư c u a d ò n a tế
bào M C F 7 . C á c k h á n g thể đặc hiệu c ùa c ác chỉ thị sin h h ọ c v à cá c p h â n t ử
c ùa đầu d ò R a m a n đ ư ợ c h ấ p th ụ trư ớc hế t trên b ề m ặ t h ạ t n a n o v à n g . Sa u
đó k h á n g thể g ấ n với đ íc h c ủa nó. tín h i ệ u R a m a n có th ể đ ư ợ c x á c đ ị n h và
đư ợ c q u a n sát bời k ín h h iể n vi tr ư ờ n g tối (S c h \v a b v à c ộ n g sự. 1994).
T ó m lại, v i ệ c s ư d ụ n g các liên kế t c h ấ m l ư ợ n e t ử v à c á c đ ầ u dò S E R S
tạo ra k h ả n ă n g địn h l ư ợ n g c h ín h xác các p r ot e in đa h i ệ u trên m ộ t p h ầ n c ủ a
17

ĐAI HỌC QUỐC GỈA HA NỘI
TRUNG TẦM THÒNG TIN THƯ ViỆN


khối u hoặc các mẫu u n 2 thư nhỏ, từ đó đưa ra các quyết định điêu trị. T u\
nhiên, việc sử dụne chúne cần độ chính xác cao cua các chi thị phân tử

được đánh dấu. giá thành vần rất đất. vì vậy việc sử dụng rộng rãi cịn bị
hạn chế (Doerina và Nie, 2003).
] .3.3.2. H ình anh khơi u in vivo
Nhiều nhóm nghiên cứu đã chỉ ra tiềm năng cùa việc sư dụng các
chấm lượng tử (đặc biệt có bước sóng phát ra gần vùng hồng ngoại) và các
hạt nano từ như các đầu dò quane học cho hình ảnh in vivo khơi u, ví dụ
như ung thư tuyến tiền liệt (Akerman và cộng sự 2002; Cody và cộng sự.
2001; Konecnv và cộng sự, 2003; Takahashi và cộng sự. 2006).
Việc sử dụng các chấm lượng tứ phát xạ ơ phị gần hơng ngoại là một
cách tiếp cận kể tiếp để định hình cấu trúc khơi u in vivo, được ứng dụng đè
giám sát tại vị trí các nút bạch huyết dự phòng ờ vú. Chúng ta có thê sử
dụne ảnh chụp tín hiệu huỳnh quane (phơ gần hồng ngoại) đê phục vụ cho
phẫu thuật mà không cần phải dùnơ chất giám sát hoạt hóa phóng xạ
(Konecnv và cộng, sự, 2003). Theo Hardman (2006). sau khi được tiêm, các
hạt chấm lượng tử thâm nhập vào trong da cua độna vật m ang khỏi u, theo
mạch bạch huyêt đèn các nút bạch hut dự phịng và nhanh chóng xác
định
vị• trí cùa nó. Với kích ihước tối ưu 18.8 nm, các hạt
nàyJ k h ỏ n ạ thê đi
•
•
lọt qua các nút có biểu hiện dự phịng, nhờ đó định vị chính xác nút bạch
huyết dự phịng và dơn siả n hóa các bước trona; điều trị una thư vú và u
melanine. Tuy nhiên, hạn chế của bạt chấm lư ợ ns tử !à độc tính nên các
nhà nshiẻn cứu đanơ phát triên các hạt nano “giảm độc" để có thể sử dụng
hạt nano trone chân đốn và điều trị ở tươne lai gần (Hardman. 2006), T óm
lại. việc sừ dụng hạt nano tạo ra khả năng tuyệt vời để xác định hình ảnh
khơi u trong từng giai đoạn và xác định sớm các bệnh nhờ vào các chỉ thị
sinh học.
1.3.3.3. Phân tích hình anh và liệu p h á p đích

Huang và cộng sự (2007) đà sư dụng cấu trúc bao gồm hạt nano có
nhân 2 điện tư hình cầu làm từ silica. và bao quanh bơi vó vàng m ons.
Chúng chuyên hóa ánh sáng thành năna lượne nhiệt và tiẽu dần khối u
bằng nhiệt. Takahashi và cộng sự (2006) cũng chi ra sự đánh dấu đặc hiệu
18


của các hạt nano từ gắn anti-ERBB2 lên tế bào ung thư vú dịng S K_BR_3
dương tính với E RB B2. Khi được bộc lộ ra ở gần vùng hồng ngoại, các vỏ
hạt nano này gây ra nhiệt lượng cao đốt nóng tế bào và gây ra sự phá hủy
mơ không thể phục hồi, làm chết tế bào ung thư. Do đó, các hạt nano từ có
thể được sử dụng để làm tiêu khối u vú và ngăn chặn sự phục hồi của in
vivo (Yezhelyev và cộng sự, 2006).
1.3.3.4. Đ iểu trị u ng th ư vú
Việc đưa vào khối u một cách có chọn lọc các tác nhân kháng ung thư
là cần thiết để tăng hiệu quả kháng ung thư. trong khi phải bảo vệ các mô
khỏe mạnh khỏi các tác nhân gây độc để làm giảm tác dụng phụ. N hiều
nghiên cứu cận lâm sàne đã được tiến hành sử dụng các hạt nano như một
liệu pháp đích. Dưới đây là một trons số kết quả nghiên cứ với un e thư vú.
L ip o so m a l A n th rcyclìn es(L -A ): Các Anthrcycline là một trong các tác
nhân được sử dụng nhiều nhất trong điều trị các giai đoạn của bệnh u n 2 , thư
vú. Dù vậy, việc sử dụng bị hạn chế nhiều bời tính độc khi tiêm liều cao.
Trastuzumab là kháne thể đơn dòng nhắm tới E RB B2. cài thiện sự điều trị
dạng ác tính này cùa khối u, tuy vậy việc sử dụng cũng bị giới hạn bởi tác
dụng phụ vì các tế bào bình thường cũng có biểu hiện E R B B 2 ở mức độ
thấp hon. Dạng biến đổi gắn với các hạt nano kích thước k h o à n a 100 nm
của anthrcycỉines, L-A, đã được phát triển để cai thiện cách xâm nhập cùa
Anthrcyclines, trong khi vẫn duy trì hoạt động khána, ung thư của c h ú n s
(Sparreboom, 2005; Lee và cộne sự. 2009).
N A B p a clita xel: Taxanes paclitaxel và docetaxel là một trong số các

tác nhân quan trọng nhất trong điều trị khối u rắn, được sử dụng rộng rãi
trong íaí

Ca CaC

giai đoạn Cua ung

thu

vú. Các thc này đêu có tính kị

nước cao và phải được trộn với các chất mang tổng hợp. N h ư n e các chất
mang này lại th ường gây độc đối với cơ thể (Paciotti và cộng sự. 2004).
Một vài dạng biến đổi của chúng đang được phát triển n hằm làm giảm hậu
quả gây độc, ví dụ như N A B paclitaxel là một dạng hạt n an o có nhân là
paclitaxel và bao quanh bởi albumin, chất mang tự nhiên của các phân tử kị
nước, cho thây hiệu quá trong ung thư vú. Các nahièn cứu tiền lâm sàng chi
ra răng N A B paclitaxel có hiệu quả cải thiện tinh trạne khối u hơn các

19


paclitaxel thông thường (Gelderblom và cộng sự, 2001: W u và cộng sự.
2003; Stroh và cộna sự, 2005).
Liệu p h á p gen: Các sen cùa tế bào una thư khịng bình thường, do đó
liệu pháp een có thể là rất hữu ích gây ra sự biến đơi hay đột biên các gen
đa hiệu, bao gồm ERBB2, P53, MYC và cyclin DI (Takahashi và cộng sự,
2006). Tuy nh iên , liệu p h á p Ren ở ng ườ i bị c ản trờ bời thực tế là các
oligonucleotide dễ bị phân giải bới enzyme ở tế bào chất cùa người. Do đó.
các nghiên cứu cần được tiếp tục đê tìm ra giải pháp tơt nhất cho liệu pháp

2

en (Osbome và cộne sự, 2004).
Hệ thông vận chuyên DNA và RNA tới đích sừ dụne các hạt nano đẽ

dẫn thuốc mờ ra tiềm năng cho việc đưa

2 en

vào các khôi u

ờngười, trong

đó có une thư vú. DNA plasmid có thể liên kết với các lipid tích điện
dương để tạo thành các hạt nano lipid-nucleic. nhờ đó DN A được bắt giữ
vào trong hạt lipid và được bảo vệ khỏi sự phân giải. Thêm nữa. cịn có sự
liên kết của phân tử glycolpolyethylen lèn bề mặt cùa các hạt nano và gan
thêm kháng thể đích làm tăne sự tập trung của sen trị liệu vào tế bào khối
u. Hayes và cộna sự (2006) đã sử dụns phương pháp này đẽ tăns sự phàn
bô đặc hiệu sen đưa vào tê bào ung thư vú ERBB2 ở người. Các nehièn
cứu khác cũng chỉ ra sự chuyển ơen thành côna cùa phức hệ Ren E1A với
liposome tích điện dương vào tế bào une thư vú và tử cune. người. Các
nghiên cứu tiền lâm sàng chì ra adenovirus loại E1A được dùng cho các
hoạt động kháng u nhờ sự có mức biểu hiện cao của ERBB2. Các bệnh
nhân ung thư vú hay buồng trứng được điều trị ớ giai đoạn thư nghiệm I
hằng việc tiêm phức hệ liposome-gen E1A . Sự biểu hiện cùa

2

en E1A

trong khối u được xác định bởi phan ứne hóa mơ miễn dịch hay RT- PCR.
và là chỉ số đê khẳng định việc chuyển een thành công. Sự biểu hiện E1A
liên quan đến giảm biểu hiện ERBB2, thúc đẩy quá trinh chết theo lập trình
và giám sự tănẹ sinh của khối u.
Kiêm soát sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách sư dụne siRNA
(small interfering RNA) là một công nghệ đang phát triển nhanh với nhiều
triển vọng lớn. Sự ức chế của gen gây una thư vú do xảy ra sự chết theo
chương trình và sự tăng độ nhạy cảm hóa trị liệu cùa tế bào ung thư. Độ
bền và khả năng đưa vào tế bào của các siRNA có thể được cai thiện nhiều
nhờ sự hàp thụ vào các hạt nano polvalkyncyanoacrvlate. Phức chất hạt
20