mối liên hệ giữa kháng thể kháng ccp và tình trạng nha chu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG CCP VÀ TÌNH TRẠNG NHA
CHU
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Mã số:
Chủ nhiệm đề tài: Nguyễn Bích Vân

Tp. Hồ Chí Minh, 4/2018


BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT
ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KHÁNG THỂ KHÁNG CCP VÀ TÌNH TRẠNG NHA
CHU
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
Mã số:
Chủ nhiệm đề tài
(ký, họ tên)

Tp. Hồ Chí Minh, 4/2018

Danh sách những thành viên tham gia nghiên cứu đề tài
1. Nguyễn Bích Vân
2. Trần Hà Phương Thảo
3. Thư ký buổi khám là các sinh viên năm 6 khoa RHM
Đơn vị phối hợp chính: Khoa Nội Xương Khớp, Bệnh Viện Chợ Rẫy
(địa

điểm

thu

thập

mẫu

nghiên

cứu)


iii

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG
VIỆT

BNC

Bệnh nha chu

BN

Bệnh nhân

VKDT

Viêm khớp dạng thấp

VNC

Viêm nha chu

TIẾNG
ANH
AKA

Anti Keratin Antibodies

APC

Anti Presenting Cell

APF

Anti Perinuclear Factor

AAP

American Academy of Periodontology

ACR

American College of Rheumatology

BOP

Bleeding On Probing

CAL

Clinical Attachment Loss

CCP

Cyclic Citrulline Peptide

CDC

Centers for Disease Control and prevention

CRP

C - Reactive Protein

DPSI

Dutch Periodontal Screening Index

DMARDs

Disease - Modifying Antirheumatic Drugs

DAS

Disease Activity Score


ESR

Erythrocyte Sedimentation Rate

GI

Gingival Index

HLA

Human Leucocyte Antigen

IL

InterLeukin

MHC

Major Histocompatibility Complex

MMPs

Matrix Metal Proteinases

NHANES

National Health And Nutrition Examination Survey

PAD

Peptidyl Arginine Deiminase

Pg

Porphyromonas gingivalis

PGE2

Prostaglandin E2

PlI

Plaque Index

PPD

Probing Pocket Depth

RF

Rheumatoid Factor

TCR

T - Cell Receptor

TIMPs

Tissue Inhibitors of MetalloProteinases

TNF-α

Tumor Necrosis Factor α

WHO

World Health Organization

ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH
Chảy máu nướu khi thăm dò

Bleeding On Probing

Chỉ số nướu

Gingival Index

Chỉ số mảng bám

Plaque Index

Chỉ số sàng lọc nha chu Hà

Dutch Periodontal Screening Index

Lan

Cyclic Citrulline Peptide

Citrullin peptid dạng vòng

Tissue Inhibitors of MetalloProteinases

Chất ức chế mô của men tiêu
protein

Disease Activity Score


Điểm đánh giá hoạt tính bệnh

National Health And Nutrition

Điều tra dinh dưỡng và sức

Examination Survey

khỏe quốc gia

Probing Pocket Depth

Độ sâu túi khi thăm dò

American Academy of Periodontology

Hội nha chu Hoa Kỳ

Human Leucocyte Antigen

Kháng nguyên bạch cầu

Anti Cyclic Citrulline Peptide Antibodies

người
Kháng thể kháng citrullin

Anti Keratin Antibodies

peptide dạng vòng

Clinical Attachment Loss

Kháng thể kháng keratin

Matrix Metal Proteinases

Mất bám dính lâm sàng

C - Reactive Protein

Men tiêu khung protein

Major Histocompatibility Complex

Protein phản ứng - C

Citrullination

Phức hợp tương hợp mơ

Antigen Presenting Cell

chính

T - Cell Receptor

Q trình citrullin - hóa

World Health Organization

Tế bào trình diện kháng

Centers for Disease Control and prevention

nguyên
Thụ thể tế bào T

Disease - Modifying Antirheumatic Drug

Tổ Chức Y Tế Thế Giới
Trung tâm kiểm soát và

Erythrocyte Sedimentation Rate

phòng ngừa bệnh

American College of Rheumatology

Thuốc biến đổi bệnh chống

Anti Perinuclear Factor

thấp khớp

Rheumatoid Factor

Tốc độ máu lắng

Tumor Necrosis Factor

Viện thấp khớp học Hoa Kỳ
Yếu tố kháng quanh nhân
Yếu tố dạng thấp
Yếu tố hoại tử khối u


THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG
1. Thơng tin chung:

- Tên đề tài: Mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP và tình trạng nha chu trên
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
- Mã số:
- Chủ nhiệm đề tài: TS.BS Nguyễn Bích Vân
Điện thoại: 0913653575

Email:

- Đơn vị quản lý về chuyên môn (Khoa, Tổ bộ môn): Khoa Răng Hàm Mặt, Bộ
môn Nha Chu
- Thời gian thực hiện: từ tháng 04/2017 đến tháng 04/2018
2. Mục tiêu: Xác định mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng
nha chu trên BN VKDT
3. Nội dung chính: Giả thuyết về mối liên hệ giữa bệnh nha chu và viêm khớp
dạng thấp(VKDT) đã được đề cập trong nhiều bài báo. Việc kiểm định các giả
thuyết này cần được tiếp tục chứng minh. Nghiên cứu này dựa vào kháng thể
kháng CCP để tìm mối liên hệ giữa hai bệnh. Mục tiêu: Xác định mối liên hệ
giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên bệnh nhân viêm khớp
dạng thấp.Phương pháp: nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp cắt
ngang mô tả trên 100 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đến khám và điều trị tại
bệnh viện Chợ Rẫy. Kết quả: tỷ lệ viêm nha chu (VNC) ở bệnh nhân VKDT cao
hơn ở người dân trong cộng đồng (p < 0,05). Bệnh nhân VKDT có kháng thể
kháng CCP dương tính có tình trạng nha chu kém hơn bệnh nhân VKDT có
kháng thể kháng CCP âm tính (p = 0,02). Nồng độ kháng thể kháng CCP có


mối tương quan thuận với chỉ số mất bám dính lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22) và
với mức độ nặng nhẹ VNC (p = 0,003; r = 0,298).
4. Kết quả chính đạt đƣợc (khoa học, đào tạo, kinh tế-xã hội, ứng dụng)
 Về đào tạo: số lượng 01 ThS chuyên ngành Răng Hàm Mặt

 Công bố trên tạp chí trong nước (tên bài báo, tên tạp chí, năm xuất bản):
1. Trần Hà Phương Thảo, Nguyễn Bích Vân, Hồng Đạo Bảo Trâm, Lê
Anh Thư, Hoàng Tử Hùng. “Mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với
tình trạng nha chu trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”, Tạp chí Y học
Thành phố Hồ Chí MInh, 18 (2), tr. 179-183, 2014.
2. Đặng Hồng Mai, Nguyễn Bích Vân. “Mối liên quan giữa tình trạng
nha chu và độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp DAS28”, Tạp
chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 18 (1), tr. 276-28, 2014.

5. Hiệu quả kinh tế - xã hội do đề tài mang lại:
 Phạm vi và địa chỉ ứng dụng kết quả nghiên cứu: Các BS Đa khoa, BS
RHM có thêm thơng tin về mối liên hệ giữa bệnh nha chu và bệnh viêm
khớp dạng thấp. Ứng dụng trong điều trị và tư vấn cho bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp và viêm nha chu


ĐẶT VẤN ĐỀ
Kháng thể kháng CCP được xem là chất điểm chỉ của bệnh VKDT [2]. Với độ
nhạy và độ đặc hiệu cao, xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang tìm kháng thể kháng
CCP được dùng trong chẩn đoán bệnh. Ở những trường hợp bị VKDT giai đoạn
sớm, kháng thể kháng CCP rất có ích trong chẩn đốn xác định và tiên lượng
bệnh. Kháng thể kháng CCP cũng hiện diện trong mô nha chu viêm, men PAD tiết
ra từ vi khuẩn Pg có trong mảng bám tạo protein citrullin từ đó cơ thể đáp ứng
miễn dịch tạo kháng thể kháng CCP. Giả thuyết về mối quan hệ giữa BNC và
VKDT qua con đường citrullin - hóa đã được nhiều bài tổng quan đề cập [5], [7].
Cả hai bệnh (BNC và VKDT) ảnh hưởng đến sức khỏe, khả năng lao động và chất
lượng sống của con người. Việc kiểm định giả thuyết về mối quan hệ giữa hai
bệnh qua con đường citrullin - hóa cịn cần được chứng minh. Chúng tơi thực hiện
nghiên cứu với mục đích đóng góp vào trục nghiên cứu về mối quan hệ giữa BNC
và bệnh toàn thân tại Việt Nam, cụ thể là dựa trên chỉ số kháng thể kháng CCP để

đánh giá mối liên hệ giữa BNC và VKDT.
Mục tiêu tổng quát: Xác định mối liên hệ giữa kháng thể kháng CCP với tình
trạng nha chu trên BN VKDT.
Mục tiêu cụ thể:
1) Xác định tình trạng nha chu và thói quen vệ sinh răng miệng trên BN VKDT.
2) So sánh tình trạng nha chu trên BN VKDT có kháng thể kháng CCP dương tính
với BN VKDT có kháng thể kháng CCP âm tính.
3) Xác định mối tương quan giữa kháng thể kháng CCP với tình trạng nha chu trên
BN VKDT.


CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

KHÁNG THỂ KHÁNG CCP
1.1.1. Khái niệm

Kháng thể kháng CCP là một tự kháng thể kháng peptid citrullin dạng
vòng, được phát hiện bằng xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang nhằm xác định
IgG của một tự kháng thể trong huyết thanh hoặc huyết tương kháng đặc hiệu
với peptid được tổng hợp từ gan
1.1.2. Xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP trong huyết thanh
Kháng thể kháng CCP IgA trong niêm mạc được cho là chất gây kích hoạt
hệ thống miễn dịch. Kháng thể trong VKDT lần đầu tiên được mô tả với tên
gọi là yếu tố kháng quanh nhân (APF). Khi đó, tế bào niêm mạc miệng với
bản chất là profilaggrin (gồm nhiều filaggrin hợp lại) được sử dụng làm kháng
nguyên để nhận biết sự hiện diện của yếu tố nà

y.Sau đó, kháng thể đặc

hiệu cho VKDT được nhóm nghiên cứu khác tìm thấy với tên gọi là kháng thể
kháng keratin (AKA) và được phát hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh
quang gián tiếp trên những lát cắt thực quản ở chuột với bản chất là filaggrin
(một protein cơ sở của lớp ngồi cùng thuộc biểu mơ).
Dựa trên sự hiểu biết về filaggrin và profilaggrin là kháng nguyên đích của
kháng thể AKA và APF, các chuỗi liên kết acid amin có chứa chất tạo citrullin
tổng hợp được phát triển và thử nghiệm phản ứng của chúng với huyết thanh
VKDT. Citrullin là một acid amin không chuẩn nên không được kết hợp vào
các chất protein trong khi chất protein dịch chuyển, citrullin có thể tạo ra từ
các chất cịn lại của lượng arginin căn bản dưới tác dụng của men PAD. Dùng
chuỗi acid amin (peptid) có gắn citrullin thì phản ứng có độ nhạy lên đến 48%
và độ đặc hiệu 98%. Các peptid khơng gắn citrullin thì hồn tồn khơng có
phản ứng, chứng tỏ citrullin là yếu tố quyết định kháng nguyên cho các kháng
thể APF và AKA. Việc tìm ra kháng nguyên khó khăn nên việc áp dụng xét
nghiệm trong chẩn đốn lâm sàng khơng khả quan. Vì thế, các nhà nghiên cứu


không ngừng cải tiến và cho đến ngày nay chúng ta đang sử dụng CCP1 và
CPP2 trong xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP, được sử dụng tương đối dễ
dàng và áp dụng rộng rãi.
1.1.3. Độ nhạy và độ đặc hiệu của kháng thể kháng CCP
Xét nghiệm tìm kháng thể kháng CCP được chỉ định khi trên lâm sàng nghi
ngờ có VKDT. Đối với những BN đã có chẩn đốn xác định VKDT, kháng thể
kháng CCP được dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh. Đã có nhiều báo
cáo trên thế giới chứng minh rằng, kháng thể kháng CCP có độ nhạy và độ đặc
hiệu cao, rất có ý nghĩa trong chẩn đoán sớm và tiên lượng bệnh. Kháng thể
kháng CCP đã được Schellekens và cộng sự báo cáo lần đầu tiên năm 1998
với độ nhạy là 76% và độ đặc hiệu cao 96% đối với bệnh VKDT. Những
nghiên cứu về sau cũng cho kết quả tương tự, kháng thể kháng CCP có độ

nhạy và độ đặc hiệu cao hơn RF. Kháng thể kháng CCP hiện diện ở 70% bệnh
nhân VKDT, có liên quan đến sự tiến triển của bệnh và có thể tìm thấy trong
huyết thanh người bệnh 10 năm trước khi có triệu chứng lâm sàng.
1.2.

MỐI LIÊN HỆ HỖ TƢƠNG GIỮA VNC VÀ VKDT
1.2.1. Các thể bệnh trên lâm sàng tƣơng đƣơng nhau

Các thể BNC

Các thể VKDT

Không tiến triển BNC

Không biểu hiện triệu chứng sau bệnh 3-5 năm

Tiến triển thành BNC

Kiểm soát bệnh tương đối dễ dàng

Diễn tiến bệnh nhanh chóng

Khơng kiểm sốt được mặc dù đã dùng thuốc

1.2.2. Yếu tố di truyền
Kiểu hình HLA-DR khơng đặc biệt mạnh trong VNC nhưng có nghiên cứu
cho rằng gen là yếu tố quan trọng trong một vài thể bệnh nhạy cảm di truyền.
Trong khi đó, gen này có mối liên hệ di truyền mạnh đối với bệnh VKDT

1.2.3. Cơ chế phá hủy mô
Các cytokin và MMPs làm tăng nhạy cảm thụ thể và liên quan đến cơ chế
bệnh sinh của cả hai bệnh (VNC và VKDT). VNC và VKDT có chung nhiều
loại cytokin gây viêm với mức cao gồm IL-1β và TNF-α, với mức thấp gồm
các cytokin ức chế viêm như IL-10 và TGF-β. Những cytokin này cùng với
mức thấp TIMPs và mức cao MMPs và PGE2 có liên quan với tình trạng hoạt
động BNC. Đối với VKDT, các cytokin kết hợp với sự chống đỡ của các phân
tử giải phóng từ các tế bào tại chỗ và tế bào di cư tới. Các chất trung gian viêm
hoà tan này gây giảm collagen và proteoglycan bằng cách trực tiếp hay gián
tiếp. Sự sản xuất arachidonic acid chuyển hóa PGE2 cũng như sự phóng thích
men liên quan bạch cầu đa nhân trung tính Elastase và β-Glucuronidase, cùng
với sự tiết MMPs của đại thực bào và các tế bào màng hoạt dịch, góp phần gây
bệnh VKDT. Như vậy, cả hai tình trạng trên đều do sự mất cân bằng giữa các
cytokin tiền viêm và chống viêm, việc điều trị nhắm vào việc ức chế các
cytokin tiền viêm và protease phân hủy. Liệu pháp điều trị mới này mang đến
kết quả tốt cho BN VKDT và VNC thể tiến triển
1.2.4. Mối quan hệ qua con đƣờng citrullin - hóa
Mặc dù, các tác giả trên thế giới đã đề cập nhiều giả thuyết cho thấy mối
liên hệ tương tác qua lại giữa VNC và VKDT. Một trong những số đó, cho
thấy kháng thể kháng CCP đóng vai trị quan trọng trong miễn dịch bệnh
VKDT và quá trình này cũng được xem là đặc trưng trong bệnh VNC do vi
khuẩn Pg. Dựa vào đặc điểm sinh hóa và đặc tính của men PAD do vi khuẩn
này tiết ra được xem là chất độc hại, khử nhóm guanidin của Carboxylterminal arginin trên peptid tạo ammonia và citrullin. Giả thuyết được đưa ra:
sự tiến triển và biểu hiện của VKDT bị thúc đẩy bởi sự hiện diện của VNC do
vi khuẩn Pg.


Hình 0.1: Phản ứng tạo peptid citrullin

1.2. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.2.1. Khái niệm [31]
VKDT là bệnh đa hệ thống mạn tính khơng rõ ngun nhân. Mặc dù
có nhiều biểu hiện toàn thân khác nhau nhưng đặc điểm lâm sàng chủ yếu
là tình trạng viêm dai dẳng các khớp và thường xảy ra ở khớp ngoại biên.
Tình trạng viêm này dẫn đến phá huỷ khớp và xoi mòn xương và hậu quả
thay đổi tính tồn vẹn của khớp là đặc điểm của bệnh. Mặc dù diễn tiến
bệnh VKDT đa dạng, một số bệnh nhân biểu hiện bệnh nhẹ với tổn
thương khớp tối thiểu ở một khoảng thời gian rõ rệt, hầu hết là viêm đa
khớp tiến triển liên tục dẫn đến tàn phế.
1.2.2. Lâm sàng
_ Chẩn đoán bệnh VKDT cần dựa vào biểu hiện của một tập hợp các
dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán của Viện
Thấp khớp học Mỹ (ACR) năm 1987 [10]. Chẩn đốn xác định khi có 4
trong 7 chỉ tiêu dưới đây, tiêu chuẩn 1-4 tồn tại ít nhất 6 tuần:

1) Cứng khớp buổi sáng ở một khớp nào đó trong khoảng thời gian 1
giờ, trước khi giảm tối đa
2) Sưng phần mô mềm ở ba khớp trở lên ( triệu chứng viêm)
3) Sưng ( viêm khớp) ở khớp liên đốt ngón xa bàn tay, khớp bàn ngón tay
và chân, khớp cổ tay, khớp cổ chân, khớp gối, khớp khuỷu


4) Viêm khớp đối xứng
5) Các nốt dưới da
6) Xét nghiệm yếu tố dạng thấp (RF) dương tính
7) Tổn thương ăn mịn, lỗng xương ở các khớp bàn ngón tay và cổ tay
trên X quang
(Tiêu chuẩn chẩn đốn có độ nhạy: 91,2%, độ đặc hiệu: 89,3%)
_ Gần đây, tiêu chuẩn phân loại viêm khớp dạng thấp năm 2010 theo
Đại học thấp khớp học Mỹ/Liên đoàn Châu Âu [8] ra đời , có sự xuất

hiện của kháng thể kháng CCP được dùng trong xét nghiệm huyết thanh
chẩn đoán VKDT
Dân số mục tiêu (người nên được kiểm tra) là những bệnh nhân có:
1) Ít nhất 1 khớp có xác định lâm sàng viêm màng hoạt dịch (sưng)
2) Viêm màng hoạt dịch không nghĩ do bệnh khác
Tiêu chuẩn phân loại bệnh VKDT ( số điểm >=6/10 là cần thiết cho
phân loại được xem như có bệnh VKDT)

Đi
ể
m
A. Khớp bao gồm:
1 khớp lớn

0

2-10 khớp nhỏ

1

1-3 khớp nhỏ ( có hoặc khơng bao gồm khớp lớn)

2

4-10 khớp nhỏ (có hoặc khơng bao gồm khớp lớn)

3


>10 khớp (ít nhất 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh học (ít nhất 1 kết quả là cần thiết cho phân
loại)

0

RF(-) và ACPA (-)

2

RF(+) thấp hoặc ACPA(+) thấp

3

RF(+) cao hoặc ACPA(+) cao
C. Chất phản ứng pha cấp (ít nhất 1 kết quả là cần thiết cho
phân loại)

0

CRP bình thường và ESR bình thường

1

CRP khơng bình thường và ESR khơng bình thường
D. Thời gian có triệu chứng
<6 tuần

0

≥6 tuần

1

1.2.3. Xét nghiệm lƣợng kháng thể anti-CCP trong huyết thanh [5]
Kháng thể kháng CCP là một tự kháng thể kháng peptid citrullin dạng
vòng ( cyclic citrullinated peptide – CCP) được phát hiện bằng xét
nghiệm Elisa, nhằm xác định IgG của một một tự kháng thể trong huyết
thanh hoặc huyết tương đặc hiệu với peptide được tổng hợp từ gan.
Kháng thể kháng CCP đã được Schellekens và cộng sự báo cáo lần
đầu tiên năm 1998 với độ nhậy là 76% và độ đặc hiệu cao tới 96% cho
bệnh VKDT. Những nghiên cứu về sau cũng cho thấy kháng thể kháng
CCP có độ nhậy và độ đặc hiệu cao hơn RF. Nồng độ của tự kháng thể
này có thể sẽ trở thành một trong những tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh, trong
đó bao gồm đánh giá cả lâm sàng và cận lâm sàng. Trong tương lai, các
nhà khoa học đang xem xét việc sử dụng xét nghiệm này để thay thế hoặc
bổ sung cho xét nghiệm RF vì nó có thể giúp chẩn đốn sớm hơn bệnh
VKDT.
1.3. MỐI LIÊN HỆ TƢƠNG HỖ GIỮA VNC VÀ VKDT


1.3.1. Biểu hiện lâm sàng tƣơng đƣơng nhau [1] [20]

BNC

VKDT

Không tiến triển nha

Không biểu hiện triệu chứng sau khi bệnh 3-5

chu

năm

Tiến triển bệnh

Kiểm sốt bệnh tương đối dễ dàng

Tiến

triển

nhanh

Khơng kiểm sốt được mặc dù đã dùng thuốc

chóng

1.3.2. Yếu tố di truyền [1]
Kiểu hình HLA-DR khơng đặc biệt mạnh trong VNC nhưng có nghiên
cứu cho rằng gen là yếu tố quan trọng trong một vài các thể bệnh nhạy
cảm di truyền. Trong khi đó, gen này có mối liên hệ di truyền mạnh đối
với bệnh VKDT.
1.3.3. Cơ chế phá huỷ mô ở VKDT và VNC [1]
Các cytokine và Matrix Metall proteinases (MMPs) làm tăng biểu
hiện thụ thể và liên quan sâu sắc đến bệnh sinh của cả VNC và VKDT.
VNC và VKDT có chung nhiều loại cytokine gây viêm với mức độ cao

giống nhau gốm IL-1β và TNF-α, với mức thấp các cytokine ức chế viêm
như IL-10 và TGF-β. Những cytokine này cùng với mức thấp TIMPs và
mức cao MMPs và PGE2 có liên quan với tình trạng hoạt động BNC. Đối
với VKDT, các cytokine trên cùng với sự chống đỡ của các phân tử giải
phóng từ các tế bào tại chỗ và tế bào di cư tới. Các chất trung gian viêm
hoà tan này gây giảm collagen và proteoglycan bằng những các trực tiếp
hoặc gián tiếp. Sự sản xuất arachidonic acid chuyển hố PGE2 cũng như
sự phóng thích enzyme liên quan bạch cầu đa nhân trung tính Elastase và
β-Glucuronidase, cùng với sự tiết MMPs của đại thực bào và các tế bào
màng hoạt dịch, góp phần gây bệnh VKDT. Như vậy, cả hai tình trạng


trên đều co sự mất cân bằng giữa các cytokine tiền viêm và chống viêm,
việc điều trị nhắm vào việc ức chế các cytokine tiền viêm và Protease
phân huỷ. Liệu pháp điều trị mới này mang đến cho BN VKDT và VNC
thể tiến triển nhiều hứa hẹn với kết quả điều trị và kiểm soát bệnh tốt
hơn.
1.3.4. Mối quan hệ qua con đƣờng citrulline hố [14]
Hình thành kháng thể kháng CCP đóng vai trị quan trọng trong miễn
dịch bệnh VKDT. Quá trình này cũng được xem là đặc trưng của VNC
do Pg. Dựa vào đặc điểm sinh hoá và đặc tính của enzyme PAD do vi
khuẩn này tiết ra thì được xem là chất độc hại, nó khử nhóm guanidine
của Carboxyl-terminal arginine trên peptid tạo Ammonia và Citrulline.
Ngược lại với men PAD của vi khuẩn Pg, men PAD ở người có thể biến
đổi các chất trên mà khơng phụ thuộc vào canxi.

Hình 1.1: Phản ứng tạo citrulline [35]
Kháng thể đối với protein citrulline ở người VKDT bao gồm: kháng
thể anti- citrullined keratine, kháng thể anti- citrullined vimentin, kháng
thể anti- citrullined filaggrin, kháng thể anti- citrullined fibrin và kháng

thể anti- citrullined alpha-enolase. Alpha-enolase là một protein đa chức


năng. Epitope miễn dịch vượt trội alpha – enolase ở người bị VKDT là
CEP-1. CEP-1 ở người tương đồng với CEP-1 ở vi khuẩn P.g do đó
kháng thể chọn lọc CEP-1 ở người phản ứng lại CEP-1 ở P.g.
Hệ thống miễn dịch ở người VNC do Pg phơi bày với kháng nguyên
Protein citrulline, protein này được góp phần chuyên chở bởi PAD của
chủ thể (quá trình đáp ứng viêm) và PAD của vi khuẩn sinh ra. Những
kháng nguyên này nhạy cảm với chủ thể có hiện diện gen HLA-DRB1
dẫn đến sự rối loạn đáp ứng miến dịch với hậu quả là hình thành kháng
thể anti-CCP và gây ra viêm khớp.


Hút thuốc gây chết tế
bào
Men PAD hoạt động

VNC mạn
tính

P. gingivalis chứa men PAD và
CEP-1

Citrulline hố các protein

Q trình citrulline hố phá vỡ tính tự kháng của hệ thống miễn
dịch
Thực bào và trình diện tế bào T của protein citrulline đặc hiệu
khớp

Hình
thành
anti- CCP
Kháng thể tự động thường gặp ở
VNC

HLA-DRB1 và hút thuốc là yếu tố
nguy cơ của VNC và tạo anti-CCP

C

Tích tụ
anti-CCP

i
t
r

Tổn thương khớp trước đó kích
hoạt q trình citrulline hố

u
l

Viêm
nhiễm

l
i

n
e
Hình 1.2.: Giả thuyết BNC
đóng vai trị khởi phát bệnh VKDT
h
o
á

1.3.

[29]

NGHIÊN CỨU VỀ MỐI QUAN HỆ GIỮA VNC VÀ VKDT

Nƣớc ngoài
Nghiên cứu về mối liên quan giữa BNC và VKDT cách đây hơn 5 năm
dường như không quan tâm đến vai trị của protein citrullin thì những báo cáo
gần đây đã được đề cập nhiều hơn, cho thấy giả thuyết về mối liên hệ giữa
VNC và VKDT qua con đường citrullin - hóa ngày càng được chú ý và được


các nhà khoa học nghiên cứu và làm rõ. Năm 2009, Molitor J.A. [11] thực
hiện nghiên cứu dọc trên 6616 BN từ 1986- 1998, trong 33 BN phát triển bệnh
VKDT có 27 BN VNC và 6 BN khơng VNC, khả năng phát triển bệnh VKDT
ở người VNC vừa và nặng gấp 2,6 lần người có VNC nhẹ. Trong những BN
VKDT, nồng độ kháng thể kháng CCP ở người bị VNC vừa và nặng cao hơn
người VNC nhẹ. Năm 2010, Dissick A. (Mỹ) [8] và cộng sự thực hiện trên 2
nhóm, nhóm bệnh gồm 69 BN VKDT và nhóm chứng gồm 35 BN viêm
xương khớp. Kết quả nghiên cứu: VNC vừa và nặng chiếm tỉ lệ cao hơn ở BN
VKDT (51%) so với BN viêm xương khớp (26%). BN VKDT có kháng thể

kháng CCP dương tính bị VNC vừa và nặng chiếm tỉ lệ cao hơn BN có kháng
thể kháng CCP âm tính (56% so với 22%). Tìm hiểu về mối liên hệ giữa
VKDT và BNC cịn có sự tham gia của chuyên gia về bệnh thấp, Ancuta C.
[3] và cộng sự nghiên cứu và thấy rằng BN VKDT có VNC khu trú hoặc tồn
bộ tiến triển thì nồng độ kháng thể kháng CCP cao hơn; có mối tương quan
thuận giữa VNC với nồng độ kháng thể kháng CCP.
Các nghiên cứu về mối liên quan giữa kháng thể kháng vi khuẩn Pg với
kháng thể kháng CCP góp phần khẳng định mối liên quan giữa BNC và
VKDT. Ở Nhật Bản, Okada M. (2011) [12] cho rằng BN VKDT có nồng độ
kháng thể kháng vi khuẩn Pg và kháng thể kháng CCP cao hơn nhóm người
khỏe mạnh. Năm 2013, Okada M. [12] nghiên cứu có can thiệp điều trị, kết
quả thấy rằng nhóm được điều trị VNC có sự sụt giảm nồng độ kháng thể
kháng vi khuẩn Pg và mối tương quan thuận giữa kháng thể kháng vi khuẩn
Pg HBP35 với kháng thể kháng CCP. Bartold P.M. (2005) cho rằng: “VNC ở
người trưởng thành và VKDT rất thường hiện diện cùng với nhau, nhiều đến
mức làm tôi cứ tưởng chúng là một bệnh” [5]
Việt Nam
Chưa có nghiên cứu nào về vấn đề trên.


CHƢƠNG 2
PHƢƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
a. Thiết kế nghiên cứu: cắt ngang mơ tả có phân tích.
i.

Phương pháp chọn mẫu: thuận tiện

ii.

Cỡ mẫu: 100 BN thỏa tiêu chí chọn mẫu

iii.

Tiêu chí lựa chọn: là người được chẩn đốn xác định VKDT theo tiêu
chuẩn của ACR/EULAR 2010 bởi các bác sĩ chuyên khoa Cơ Xương
Khớp và tình nguyện tham gia nghiên cứu

iv.

Tiêu chí loại trừ: BN có ít hơn 4 răng (khơng tính răng cối lớn thứ ba), khả
năng tự vệ sinh răng miệng bị hạn chế, đã từng điều trị nha chu trong
vòng 3 tháng trước nghiên cứu, đang trong thời kỳ thai nghén, có các
bệnh tồn thân kèm theo như: đái tháo đường, bệnh mạch vành, béo phì,
lỗng xương, các bệnh tự miễn khác, hội chứng Sjưgren, bệnh lý ác tính
đang dùng thuốc ức chế miễn dịch hay hóa trị,…

Quy trình nghiên cứu
VKDT
Khám nha
chu
VNC

Khơng
VNC

- So sánh: tình trạng nha chu giữa người có kháng thể
kháng CCP(+) với người có kháng thể kháng CCP (-)
- Tính hệ số tương quan: giữa nồng độ kháng thể
kháng CCP với tình trạng nha chu

b. Phƣơng pháp đánh giá


Chỉ số mảng bám (PlI) và chỉ số nướu (GI): đo tại 4 vị trí (nướu mặt ngồi, gai
nướu ngồi gần, gai nướu ngoài xa, nướu mặt trong) theo thang điểm của Loe và
Silness 1964 [10]
Độ sâu túi khi thăm dị (PPD) và mất bám dính lâm sàng (CAL): đo ở 6 vị trí
(ngồi gần, ngồi giữa, ngồi xa, trong gần, trong giữa, trong xa). PPD được tính
từ viền nướu đến đáy túi nha chu, CAL được tính từ đường nối men-xê măng đến
đáy túi nha chu. Không khám các răng có phục hình cố định hoặc răng mọc chen
chúc.
Chảy máu khi thăm khám (BOP): Xác định có hay khơng chảy máu nướu ngay sau
khi thăm khám tại 6 vị trí ở mỗi răng (ngồi gần, ngồi giữa, ngồi xa, trong gần,
trong giữa, trong xa).Tính phần trăm vị trí chảy máu khi thăm dò.
Phân loại mức độ VNC theo trung tâm kiểm sốt và phịng ngừa bệnh Hoa kỳ
(CDC) và hội nha chu Hoa Kỳ (APP) [13].
Chẩn
đoán

Tiêu chuẩn

VNC

≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (khơng trên cùng 1 răng) có mất bám dính

trung

lâm sàng ≥ 4 mm hoặc ≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (khơng trên cùng

bình

một răng) có độ sâu túi nha chu ≥ 5 mm

VNC
nặng
Không
VNC

≥ 2 vị trí điểm tiếp cận (khơng trên cùng 1 răng) có mất bám dính
lâm sàng ≥ 6mm và ≥ 1 vị trí điểm tiếp cận có độ sâu túi nha chu ≥
5mm
Khơng phải VNC trung bình và nặng

Kháng thể kháng CCP
Kháng thể kháng CCP được đo bằng máy phân tích hóa sinh Maplab plus-Italy
5/2009.
c. Phƣơng pháp xử lý số liệu
Nhập số liệu và xử lý số liệu bằng phần mềm Excel 2010 và SPSS 16.0.


d. Kiểm soát sai lệch
Chuyên gia nha chu tập huấn và chuẩn hóa cách khám cho nghiên cứu viên. Độ
thống nhất giữa nghiên cứu viên và người tập huấn được đánh giá dựa tỉ lệ phần
trăm nhất trí.Trong nghiên cứu này, tỉ lệ phần trăm nhất trí đối với chỉ số nướu đạt
80%, độ sâu túi khi thăm dò đạt 83% và mất bám dính lâm sàng đạt 89%. Độ kiên
định của điều tra viên được đánh giá trên 10 bệnh nhân VKDT tại khoa Nội Cơ
Xương Khớp bằng cách khám lặp lại 2 lần cách nhau 1 giờ trên 10 BN VKD: chỉ
số nướu đạt 81,2 %, độ sâu túi thăm dị đạt 84%, mất bám dính lâm sàng đạt
90,4%.
Vấn đề y đức

BN được giải thích rõ ràng về nghiên cứu và cách thức thực hiện; quyền được
chọn lựa tham gia hay không tham gia nghiên cứu và quyền được dừng tham gia
nghiên cứu bất cứ khi nào.


CHƢƠNG 3
KẾT QUẢ
Tỉ lệ VNC ở BN có kháng thể kháng CCP dương tính cao hơn BN có kháng thể
kháng CCP âm tính (62,3% so với 38,5%), sự khác biệt giữa các tỉ lệ có ý nghĩa
thống kê (p = 0,02) (bảng 1).

Bảng 1: Tình trạng nha chu theo kháng thể kháng CCP
Tình trạng nha

Kháng thể kháng CCP

chu

Âm tính

Dương tính

Khơng VNC

24 (61,5%)

23 (37,7%)

VNC

15 (38,5%)

38 (62,3%)

Tổng cộng

39 (100%)

61 (100%)

Giá trị p (X2)

0,02

Tỉ lệ BN có kháng thể kháng CCP dương tính càng tăng khi mức độ VNC càng
nặng. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,043) (bảng 2).
Bảng 2: Kháng thể kháng CCP theo mức độ nặng nhẹ VNC
Kháng

thể

CCP
Âm tính
Dương tính

Tổng cộng

kháng

Khơng

VNC

VNC

Giá trị

VNC

trung bình

nặng

p (X2)

24

13

2

(51,1%)

(31,7%)

(16,8%)

23

28

10

(48,9%)

(68,3%)

(83,3%)

47

41

12

(100%)

(100%)

(100%)

0,043

Mức độ VNC càng nặng thì nồng độ kháng thể kháng CCP càng tăng. Sự khác biệt
ý nghĩa thống kê (p < 0,01) (bảng 3).


Bảng 3: So sánh nồng độ kháng thể kháng CCP theo mức độ nặng nhẹ VNC
Trị số nồng độ kháng
thể

kháng

CCP

(U/ml)
Trung vị
(khoảng tứ phân vị)

Khơng

VNC

VNC

trung bình

19

180,4
–

(5
179)

(16

Giá trị

VNC nặng

p

647
–

702,5)

(199,5

–

0,001*

2091)

*Kiểm định Kruskal – Wallis
BN có nồng độ kháng thể kháng CCP càng cao thì tỉ lệ khơng VNC càng thấp;
trong khi đó, tỷ lệ VNC trung bình và nặng càng tăng. Sự khác biệt giữa các tỷ lệ
có ý nghĩa thống kê (p = 0,03) (bảng 4).
Bảng 4: Mức độ nặng nhẹ VNC theo nồng độ kháng thể kháng CCP
Nồng độ kháng thể kháng CCP
Mức độ nặng nhẹ VNC

Giá trị p

(U/ml)

(X2)

< 25

25-1000

> 1000

Không VNC

60%

44,7%

15,4%

VNC trung bình

35%

42,6%

53,8%

VNC nặng

5%

12,8%

30,8%

Tổng cộng

100%

100%

100%

0,03

Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với chỉ số mất bám dính
lâm sàng (p = 0,02; r = 0,22). (bảng 5)
Nồng độ kháng thể kháng CCP có mối tương quan thuận với mức độ nặng nhẹ
VNC (p = 0,003; r = 0,298).
Bảng 5: Tương quan nồng độ kháng thể kháng CCP với chỉ số nha chu