Nghiên cứu kết quả điều trị của hai phác đồ peginterferon alfa 2a kết hợp ribavirin và peginterferon alfa 2b kết hơp ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan virus c mạn tính

..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI
PHÁC ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP
RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT
HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI-NĂM 2012


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÕNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHẠM THỊ THU THỦY

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI PHÁC
ĐỒ PEGINTERFERON ALFA-2a KẾT HỢP

RIBAVIRIN VÀ PEGINTERFERON ALFA-2b KẾT
HỢP RIBAVIRIN TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
VIÊM GAN VIRUS C MẠN TÍNH
Chun ngành : Nội tiêu hóa
Mã số: 62.72.20.01
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
1.GS.TS. HÀ VĂN MẠO
2.PGS.TS. TRẦN VIỆT TÖ

HÀ NỘI-NĂM 2012


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng cá nhân tôi. Các số
liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc cơng bố trong
bất kỳ một cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

Phạm Thị Thu Thủy


LỜI CẢM ƠN
Tơi bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới Ban Giám đốc, Phòng Sau đại
học, Hệ Sau đại học Học viện Quân y, Ban Giám đốc Bệnh viện 103, Ban
Giám đốc Trung Tâm Y Khoa Medic TP HCM, Bác sĩ giám đốc Phan
Thanh Hải đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi trong q trình học tập, nghiên
cứu và bảo vệ luận án.
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể Bộ mơn –Khoa tiêu

hóa A1, Bệnh viện 103, Khoa Gan, Trung Tâm Y Khoa Medic TP Hồ Chí
Minh.
Đặc biệt, tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Hà Văn Mạo và
PGS.TS. Trần Việt Tú –hai ngƣời thầy đã hết lòng giúp đỡ tôi suốt những
năm tháng qua từ khi xây dựng đề cƣơng đến khi hồn thiện luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp đã cung cấp tài liệu,
đóng góp ý kiến cho việc hồn thiện nghiên cứu này.
Tôi xin cảm ơn tất cả những ngƣời bệnh đã đồng ý tham gia nghiên cứu
này. Những ngƣời bệnh vừa là đối tƣợng, mục tiêu và là động lực cho mọi
nghiên cứu của y học.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, ngƣời thân và bạn
bè đã luôn dành cho tôi sự động viên và giúp đỡ trong quá trình thực hiện
đề tài nghiên cứu.
Hà Nội, tháng 06 năm 2012

Phạm Thị Thu Thủy


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cám ơn
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt trong luận án
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ …………………………………………………………

1

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ………………………………….

3

1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lƣu hành

3

1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các
protein ………………………………………………………

3

1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus ……………………..

5

1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C ……………………

5

1.1.4. Sự lƣu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm
nguy cơ ……………………………………………………..

7

1.1.5. Sự lây truyền HCV ................................................................

8

1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C ..............

8

1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C …………………..

8

1.2.2. Chẩn đoán …………………………………………………..

12

1.3. Điều trị viêm gan C ……………………………………………..

19

1.3.1. Interferon …………………………………………...............

19

1.3.2. Peginterferon ………………………………………………

21

1.3.3. Ribavirin…………………………………………………….

26

1.3.4. Chỉ định điều trị IFN ………………….…………………….

28

1.3.5. Đánh giá trƣớc điều trị ………………………………………

29

1.3.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn ……………

30

1.3.7. Yếu tố liên quan hiệu quả điều trị …………………..............

32

1.3.8. Ích lợi của điều trị …………………………………..............

36

1.3.9. Các thuốc mới đang phát triển ……………………………...

37

1.4. Điểm qua các cơng trình đã cơng bố trong và ngồi nƣớc ……...

37

Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

39

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu. ………………………………………….

39

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. ……………………………

39

2.1.2 . Tiêu chuẩn loại trừ. …………………………………………

39

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ……………………………………….

40

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. …………………………………………

40

2.2.2. Vật liệu nghiên cứu. ………………………………………….

43

2.2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu. ……………………………..

49

2.3. Các chỉ tiêu đánh giá ……………………………………………..

53

2.3.1. Chỉ tiêu trƣớc điều trị ………………………………...............

53

2.3.2. Chỉ tiêu trong điều trị ………………………………………...

54

2.3.3. Các chỉ tiêu theo dõi mức độ tiến triển trong các giai đoạn
điều trị ………………………………………........................

54

2.3.4. Chỉ tiêu đánh giá sau điều trị và theo dõi ……………………

55

2.3.5. Chỉ tiêu đáp ứng lâm sàng …………………………………...

55

2.3.6. Giảm liều hay ngƣng điều trị vì tác dụng khơng mong muốn

55

2.3.7. Chỉ tiêu theo dõi sau khi ngừng điều trị ……………………..

57

2.4. Thu thập và phân tích số liệu …………………………...............

58

2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ……………………………….

58

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ………………………………..

60


3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu. …………………………

60

3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới. ……………………………………….

60

3.1.2. Nghề nghiệp. ………………………………………................

63

3.1.3 . Tiền sử bản thân và gia đình ………………………...............

64

3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trƣớc điều trị …

66

3.2.1. Triệu chứng lâm sàng ………………………………………..

66

3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ……………………………................

67

3.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính bằng
Peginterferon kết hợp Ribavirin ………………………………..

74

3.3.1. Kết quả ………………………………………………………

74

3.3.2. Khảo sát yếu tố ảnh hƣởng đáp ứng virus ..………………….

79

3.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị ……..................

89

Chƣơng 4: BÀN LUẬN ………………………………….....................

92

4.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, tiền sử bản thân và gia đình
của nhóm nghiên cứu ……………………………………………

92

4.1.1. Đặc điểm về tuổi …………………………………………….

92

4.1.2. Đặc điểm về giới …………………………………………….

92

4.1.3. Đặc điểm về nghề nghiệp …………………………………….

93

4.1.4. Tiền sử về bản thân và gia đình ……………………………..

93

4.1.5. Yếu tố liên quan ……………………………………………

94

4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của 2 nhóm bệnh nhân trƣớc
điều trị ………………………………………..............................

95

4.2.1. Đặc điểm lâm sàng ………………………………..................

95

4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ………………………………………

96

4.3. Kết quả điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn bằng Peginterferon
alfa-2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon alfa-2b kết hợp
Ribavirin ………………………………………………………..

99


4.3.1. Đáp ứng sinh hóa theo thời gian điều trị ……………………..

99

4.3.2. Đáp ứng virus trong thời gian điều trị ……………………….

100

4.3.3. Thay đổi FibroScan trong điều trị ……………………………

102

4.3.4. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị …………………..

103

4.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc .………………................

103

4.4.1. Các tác dụng không mong muốn thƣờng gặp .……………….

103

4.4.2. Các tác dụng không mong muốn quan trọng ………………...

105

4.5. Các yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị ....................................

108

4.5.1. Yếu tố thuộc về virus ...............................................................

108

4.5.2. Yếu tố thuộc về ngƣời bệnh ………………………………….

110

4.5.3. Yếu tố tiên đốn SVR trong q trình điều trị: đáp ứng virus
nhanh (RVR), đáp ứng virus sớm (EVR) ………………..
KẾT LUẬN ………………………………….........................................
KIẾN NGHỊ
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ
ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
PHỤ LỤC 2. Mẫu bệnh án nghiên cứu

113
118


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN:
Tiếng Việt:
BC

: Bạch cầu

BN

: Bệnh nhân

BT

: Bình thƣờng

HC

: Hồng cầu

Hb

: Huyết sắc tố

TC

: Tiểu cầu

(+)

: Dƣơng tính

(-)

: Âm tính

TB

: Trung bình

Tiếng Anh:
AFP

: Alpha foetoprotein

ALT

: Alanin Amino Transferase

ANA

: Anti nuclei antibody (kháng thể kháng nhân)

AST

: Aspartate Amino Transferase

AUC

: Area under the curve (diện tích dƣới đƣờng cong)

AUG

: Adenosine Urasine Guanine

b. DNA

: Branched Deoxyribonucleic acid

BMI

: Body mass index (chỉ số khối cơ thể)

C max

: Maximum serum concentration (nồng độ tối đa trong huyết
thanh)

DNA

: Deoxy ribonucleic acid

EVR

: Early virologic response (đáp ứng virus sớm)

ER

: Endoplasmic reticulum (lƣới nội bào)

EOT

: End of treatment (cuối điều trị)

HCC

: Hepatocellular carcinoma (ung thƣ biểu mô tế bào gan)

HBV

: Hepatitis B virus (virus viêm gan B)


HCV

: Hepatitis C virus (virus viêm gan C)

HIV

: Human Immunodeficiency Virus (virus suy giảm miễn dịch
ngƣời)

IFN

: Interferon

IRES

: Internal ribosome entry site (vị trí đi vào ribosom nội tại)

N

: Neutrophil (bạch cầu đa nhân trung tính)

NTRs

: Non-translated regions (vùng khơng mã hóa)

ORF

: Open reading frame (khung đọc mở)

PCR

: Polymerase Chain Reaction

Peg-IFN

: Pegylated interferon

RBV

: Ribavirin

RdRp

: RNA-dependent RNA polymerase ( RNA phụ thuộc RNA
Polymerase)

RNA

: Ribonucleic Acid

RVR

: Rapid virologic response (đáp ứng virus nhanh)

SPSS

: Statistical Package Social Sciences

SVR

: Sustained virologic response (đáp ứng virus bền vững)

TMA

: Transcription- mediated amplification (khuếch đại qua trung
gian sao mã)

UTR

: Untranslated region (vùng không dịch mã)


DANH MỤC BẢNG

Bảng
1.1.

Tên bảng

Trang

Những biểu hiện ngồi gan có liên quan đến nhiễm HCV mạn
tính. …………………………………………………………….

12

1.2.

Các dấu ấn của HCV ở bệnh nhân viêm gan cấp. ……………...

16

1.3.

Tiêu chuẩn bệnh nhân viêm gan C thích hợp điều trị kháng
virus ……………………………………………………………

29

1.4.

Những xét nghiệm cần thiết trƣớc khi điều trị bằng IFN.

30

1.5.

Tác dụng không mong muốn của Peginterferon. ..……………

31

1.6.

Những yếu tố liên quan với đáp ứng điều trị của liệu pháp điều
trị viêm gan C bằng IFN. ……………………………………...

2.1.

34

Điều chỉnh liều Peg-IFN alfa 2b và Ribavirin khi có biến đổi
huyết học ………………………………………………………

56

2.2.

Điều chỉnh liều Peg-IFN alfa 2a khi có biến đổi huyết học ……

56

2.3.

Điều chỉnh liều Ribavirin khi có biến đổi huyết học …………..

57

3.1.

Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi. ………………………..

60

3.2.

Phân bố giới. …………………………………………………..

62

3.3.

Phân bố nghề nghiệp. ………………………………………….

63

3.4.

Tiền sử bản thân-gia đình. …………………………………….

64

3.5.

Yếu tố liên quan……………... ………………………………

65

3.6.

Triệu chứng lâm sàng. …………………………………. ……..

66

3.7.

Xét nghiệm công thức máu ngoại vi trƣớc điều trị. ……………

67

3.8.

Xét nghiệm sinh hóa máu trƣớc điều trị. ………………………

67

3.9.

Nồng độ virus C (HCV RNA). ………………………………..

68

3.10.

Phân bố genotype HCV. ………………………………………

69

3.11.

Nồng độ HCV RNA theo các nhóm enzym ALT …………….

70


Bảng

Tên bảng

Trang

3.12.

Nồng độ HCV RNA theo các nhóm genotype ………………..

70

3.13.

Hoạt độ enzym ALT theo các nhóm genotype. ………………

71

3.14.

FibroScan của viêm gan virus C mạn………...........................

71

3.15.

Hình ảnh siêu âm. …………………………………………......

72

3.16.

Thay đổi FibroScan theo các nhóm genotype. ……

73

3.17.

Nồng độ HCV RNA theo các nhóm FibroScan ………………

73

3.18.

Tác động điều trị lên HCV RNA. ………………………….......

74

3.19.

Thay đổi ALT theo thời gian điều trị. ………………………….

75

3.20.

Thay đổi FibroScan trong thời gian điều trị. …………………..

76

3.21.

Triệu chứng lâm sàng (24 tuần sau khi ngƣng điều trị) ………..

78

3.22.

Khảo sát đáp ứng virus theo thời gian. …………………………

79

3.23.

Khảo sát đáp ứng bền vững (SVR)…………….. ……...............

80

3.24.

Khảo sát yếu tố thuốc lá, rƣợu liên quan điều trị ………………

81

3.25.

Khảo sát yếu tố cân nặng liên quan điều trị …………...............

82

3.26.

Khảo sát yếu tố giới, tuổi liên quan điều trị …………...............

82

3.27.

Khảo sát yếu tố enzyme ALT liên quan điều trị ……………...

83

3.28.

Khảo sát yếu tố FibroScan liên quan điều trị ………………….

84

3.29.

Khảo sát yếu tố lƣợng virus HCV RNA liên quan điều trị …...

84

3.30.

Khảo sát yếu tố genotype liên quan điều trị.. ...…………….......

85

3.31.

Khảo sát yếu tố genotype liên quan điều trị - Tính chung hai
nhóm ……………………………………………………………

3.32.

86

Khảo sát yếu tố đáp ứng nhanh (RVR), đáp ứng sớm (EVR)

liên quan đáp ứng bền vững (SVR) ………………..…………..

87

3.33.

Triệu chứng cơ năng do tác dụng không mong muốn của thuốc

89

3.34.

Thay đổi về huyết học do tác dụng không mong muốn của
thuốc..............................................................................................

90


Bảng

Tên bảng

Trang

3.35.

Xử trí tác dụng khơng mong muốn của thuốc. …………….......

90

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ
1.1.

Tên biểu đồ
Sơ đồ diễn biến của bệnh viêm gan C. Kết quả lâm sàng đa
dạng phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ ...............................

1.2.

Trang

10

Mô tả các phƣơng pháp chẩn đoán đƣợc sử dụng trong lâm
sàng ở những bệnh nhân có Anti-HCV dƣơng tính ...............

17

1.3.

Đáp ứng điều trị tăng khi kết hợp IFN với Ribavirin .............

21

2.1.

Mơ hình nghiên cứu hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a

và Peginterferon alfa-2b kết hợp Ribavirin ở bệnh nhân viêm
gan virus C mạn tính ..............................................................

42

3.1.

Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.............................. ..........

61

3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới...................................................

62

3.3.

Phân bố genotype.....................................................................

69

3.4.

Biến đổi HCV RNA trong quá trình điều trị ...........................

74

3.5.

Tỉ lệ enzym ALT về bình thƣờng trong quá trình điều trị ......

76

3.6.

Thay đổi FibroScan trong quá trình điều trị ...........................

77

3.7.

Khảo sát yếu tố đáp ứng nhanh ……………………………..

80

3.8.

Đáp ứng virus theo genotype………………………………..

85

3.9.

Tỉ lệ SVR của các genotype tính chung cả hai nhóm ............

86

3.10.

RVR, EVR, EOT và SVR của hai nhóm................................

88


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Cấu trúc virus viêm gan C .......................................................

3

1.2.

Cấu tạo bộ gen HCV ...............................................................

5

1.3.

Cấu trúc virion của HCV ........................................................

6

1.4.

Chu trình nhân lên của HCV ...................................................

6

1.5.

Tỷ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen, kiểu gen khác nhau tùy
theo vùng địa lý .......................................................................

1.6.

7

Tỷ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen các nƣớc khu vực châu Á
Thái Bình Dƣơng ...................................................................

14

2.1.

Máy FibroScan, cơng ty Echosens của Pháp ..………………

44

2.2.

Đầu dị máy FibroScan ...........................................................

45

2.3.

A-mode, TM-mode, Elastogram .............................................

46

2.4.

Các giá trị ngƣỡng đƣợc xếp để phân loại tổn thƣơng gan .....

46

2.5.

Real time PCR ........................................................................

48

2.6.

Branch DNA ………………………………………………...

48


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm virus viêm gan C (Hepatitis C virus: HCV) là một trong những
nguyên nhân chính gây viêm gan mạn, xơ gan và ung thƣ gan.
Những năm gần đây, nhiễm HCV đã trở thành mối quan tâm của nhiều
nƣớc trên thế giới và là một vấn đề y tế đối với tồn cầu. Nhiễm HCV có xu
hƣớng tăng lên do nhiều yếu tố tác động (điều kiện kinh tế, xã hội ở mỗi quốc
gia, sự hiểu biết của cộng đồng dân cƣ về viêm gan do HCV còn hạn chế và
đến nay chƣa có biện pháp phịng bệnh đặc hiệu, có hiệu quả). Bên cạnh đó,
một đặc điểm quan trọng của nhiễm HCV là nhiễm trùng mạn tính, diễn biến
âm thầm, phức tạp thƣờng để lại nhiều hậu quả nguy hiểm cho những bệnh
nhân mắc bệnh nên việc phát hiện sớm để điều trị và phòng chống bệnh cho
cộng đồng cịn gặp rất nhiều khó khăn.
Nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy khoảng 17% - 55% bệnh nhân
viêm gan mạn tính thể hoạt động do HCV có thể phát triển thành xơ gan và
khoảng 1% - 23% bệnh nhân xơ gan do HCV có nguy cơ phát triển thành ung
thƣ tế bào gan và tử vong là 4% [26], [71], [89].
Khoảng 175 triệu ngƣời tức khoảng 3% dân số thế giới nhiễm HCV
[25], [112]. Ở Việt Nam tỉ lệ thay đổi tùy đối tƣợng và vùng địa lý, ở quần thể
bình thƣờng 3,2% - 4,2% tại thành phố Hồ Chí Minh [6].
Việc nghiên cứu và điều trị viêm gan C đƣợc sự quan tâm của nhiều tác
giả và tiến bộ rất nhanh. So với 15 năm trƣớc kể từ khi phát hiện virus viêm
gan C, việc sử dụng phối hợp Interferon và Ribavirin đã cho tỉ lệ điều trị
thành công tăng gấp 3 lần. Đặc biệt gần đây Peginterferon là một bƣớc tiến
quan trọng trong lãnh vực điều trị viêm gan virus C mạn tính, thuốc có thời
gian bán hủy dài hơn, hiệu quả hơn, có thể rút ngắn thời gian điều trị. Ƣu thế
này càng tăng hơn khi kết hợp Ribavirin [89]. Hiện tại có hai loại
Peginterferon đang lƣu hành là Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa -


2

2b, vì vậy hai phác đồ điều trị viêm gan virus C mạn tính cho kết quả khả
quan hiện nay là Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và Peginterferon
alfa - 2b kết hợp Ribavirin. Tuy nhiên hai loại Peginterferon này vẫn có
những tính chất dƣợc động học và dƣợc lực học rất khác nhau và hiệu quả
điều trị có thể khác nhau [76], do vậy nhiều cơng trình trên thế giới đang
nghiên cứu về vấn đề này. Ở nƣớc ta cho đến nay rất ít cơng trình nghiên cứu
kỹ lƣỡng, theo dõi lâu dài, với số lƣợng lớn bệnh nhân viêm gan virus C đƣợc
điều trị bằng Peginterferon alfa - 2a và Peginterferon alfa - 2b kết hợp với
Ribavirin (bởi một trong những nguyên nhân có lẽ do chi phí điều trị q
cao).
Chính vì vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: ― Nghiên cứu kết
quả điều trị của hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết hợp Ribavirin và
Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều trị bệnh nhân viêm gan
virus C mạn tính’’ với 3 mục tiêu chính sau:
1. Đánh giá kết quả hai phác đồ Peginterferon alfa - 2a kết hợp
Ribavirin và Peginterferon alfa - 2b kết hợp Ribavirin trong điều
trị bệnh nhân viêm gan virus C mạn tính.
2. Đánh giá các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.
3. Nhận xét tác dụng không mong muốn của hai phác đồ điều trị.


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Cấu trúc virus viêm gan C và các vùng dịch tễ lƣu hành
Virus viêm gan C có dạng hạt hình cầu đƣờng kính 45 - 46nm, có vỏ
ngồi lipoprotein với các mỏm nhơ nhỏ (6nm), bao quanh một nucleocapsid
30 - 35nm có cấu trúc đối xứng 20 mặt (hình 1.1).

Lõi

Sợi RNA

Vỏ

Hình 1.1. Cấu trúc virus viêm gan C
* Nguồn: James Parlow, 2011 [60]
1.1.1. Cấu tạo bộ gen của virus viêm gan C và chức năng của các protein
HCV thuộc họ Flaviviridae, đƣợc xếp vào bộ pestivirus. Bộ gen của
virus viêm gan C gồm một phân tử RNA mang cực dƣơng bao gồm 9.600
nucleotides (hình 1.2).
Bộ gen của HCV có một khung đọc mở dài (open reading frame: ORF)
đƣợc kết thúc ở cả hai đầu bằng những vùng khơng mã hóa ngắn (non-


4
translated regions: NTRs), giúp mã hóa tạo ra một polyprotein dài khoảng
3000 aminoacid, có thể phân chia thành ít nhất 10 sản phẩm có chức năng
khác nhau (hình 1.2).
- Protein cấu trúc:
Các protein cấu trúc (E1, E2) là thành phần cấu tạo chính của phần tử
virus. P7 là một protein kỵ nƣớc nhỏ có thể hoạt động nhƣ một kênh ion
calcium và bị ức chế bởi amantidine. Nó đóng vai trị quan trọng trong sự lây
nhiễm in vivo.
- Protein khơng cấu trúc:
 NS2 là phân tử có hai chức năng. Phần đầu tận cùng là N kỵ nƣớc có
tác dụng gắn với mặt trong màng tế bào tham gia vào sự hình thành của
virus.
 NS2 carboxy (C) lại là một phần của protease NS2/3.

 Protease NS2/3 xúc tác cho quá trình phân cắt tại vị trí NS2/3 [96].
Protease có vai trị thiết yếu trong sự nhân đơi RNA trong ni cấy tế
bào và sự lây nhiễm in vivo (hình 1.2).
 NS4B là một protein kỵ nƣớc cao có thể gây ra biến đổi màng, quan
trọng trong sự hình thành phức hợp sao chép của virus.
 NS5A phosphoryl hóa cao cũng tham gia chủ yếu vào sự sao chép lại
RNA, tuy nhiên vai trị chính xác của nó vẫn chƣa đƣợc xác định rõ
ràng [102]. NS5A gắn kết với RNA điều hồ q trình từ sao chép
RNA đến sự tạo thành virus. Sự xuất hiện NS5A có liên quan đến sự
kháng IFN - alfa [102].
 NS5B là một RNA phụ thuộc RNA polymerase (RNA-dependent RNA
polymerase: RdRp), là enzym lõi của bộ máy khuếch đại RNA của
virus.


5

Hình 1.2. Cấu tạo bộ gen HCV
* Nguồn: McPhee. F, 2003 [79]
1.1.2. Cấu trúc của các thành phần của virus
Phần tử HCV có hình cầu với đƣờng kính trung bình khoảng 45 - 46
nm và đƣờng kính hình cầu bên trong khoảng 30 nm là đại diện cho
nucleocapsid (hình 1.3). Phần tử virus HCV trong nuôi cấy tế bào phát triển
không đồng nhất về mật độ, tuy nhiên phần lớn các phần tử tập trung với mật
độ khoảng 1,1 g/ml, mật độ này ở huyết thanh ngƣời cũng tƣơng tự nhƣ ở
huyết thanh của tinh tinh. Sự không đồng nhất này có thể là do sự kết hợp
giữa các phần tử virus với các thành phần của tế bào chủ, đáng chú ý hơn là
lipoprotein và kháng thể.
1.1.3. Chu trình nhân lên của virus viêm gan C
HCV nhân lên chủ yếu ở tế bào gan, ít nhất là trong điều kiện phịng thí

nghiệm [37], [102]. Chu trình nhân lên cho thấy ở hình 1.4.


6

Hình 1. 3. Cấu trúc virion của HCV
* Nguồn: Michael R. Beard, 2011 [80]

Hình 1. 4. Chu trình nhân lên của HCV
* Nguồn: Alfredo Alberti, 2007 [24]


7
Sự nhiễm của tế bào chủ khởi đầu bằng sự gắn kết HCV vào một hoặc
nhiều phân tử bề mặt tế bào. Virus có thể xâm lấn tế bào thơng qua thụ thể
trung gian nội bào và giải phóng bộ gen RNA vào tế bào chất, RNA này sẽ
đƣợc dịch mã trong lƣới nội bào (hình 1.4). Sợi RNA mang cực dƣơng đƣợc
khuếch đại qua một bản sao của sợi RNA mang cực âm (hình1.4). Dạng sao
chép này sẽ đƣợc dùng làm khuôn để tổng hợp nhiều sợi RNA dƣơng khác.
RNA mới đƣợc sản xuất và các protein đƣợc xử lý lắp ráp để tạo thành các
virus đi vào phần bên trong của màng huyết tƣơng và sau đó ra khỏi tế bào vật
chủ.
1.1.4. Sự lƣu hành HCV trong cộng đồng chung và ở các nhóm nguy cơ

Hình 1.5. Tỉ lệ lƣu hành HCV và kiểu gen, kiểu gen khác nhau tùy theo vùng
địa lý.
* Nguồn: Alfredo Alberti, 2007 [24]


8

1.1.4.1. Sự lƣu hành HCV trên thế giới
Tổ chức Y tế thế giới (WHO) ƣớc tính có ít nhất 3% dân số thế giới bị
nhiễm HCV mạn tính [75], [78], [109]. Sự phân bố ngƣời mang HCV mạn
tính khác nhau tùy theo vùng địa lý và đặc điểm của nhóm dân cƣ (Hình 1.5)
[6], [81], [100]. Tỷ lệ thấp hơn đƣợc ghi nhận ở ngƣời trƣởng thành tại Bắc
Mỹ và Tây Âu, tỷ lệ này trung bình ở Nhật Bản và cao ở các vùng Đông Âu,
Trung Đông và Nam Mỹ [24]. Số lƣợng cá thể bị nhiễm đặc biệt cao ở Ai
Cập. Tỉ lệ mắc bệnh cũng cao ở nhóm ngƣời già hơn ở khu vực Địa Trung
Hải, bao gồm cả miền Nam nƣớc Ý.
1.1.4.2. Sự lƣu hành HCV ở Việt Nam
Ở Việt Nam tỉ lệ nhiễm HCV ở ngƣời bình thƣờng khoảng 2 - 4%[6],
[12]. Tỉ lệ nhiễm HCV ở Hà Nội khoảng 1% [11]. Tỉ lệ nhiễm 4% ở nhân
viên y tế và phụ nữ mang thai, tỉ lệ đặc biệt cao ở ngƣời nghiện ma túy 31%.
Ở TP Hồ Chí Minh tỉ lệ nhiễm ở quần thể bình thƣờng 3,2 - 4,2%, ở ngƣời
nghiện chích 87 - 96,9% [6].
1.1.5. Sự lây truyền HCV
HCV lây truyền qua đƣờng máu và các sản phẩm máu [106], ở những
ngƣời có quan hệ tình dục với nhiều ngƣời [120]. Những nguồn lây nhiễm
khác là: kim tiêm ở các cán bộ y tế [100], dùng chung dao cạo, bàn chải
đánh răng, xăm mình, xỏ lỗ tai, phẫu thuật lớn về phụ khoa và tim mạch. Tỉ
lệ HCV lây truyền trực tiếp từ ngƣời mẹ sang trẻ sơ sinh là 5% [64], tuy
nhiên tỉ lệ này tăng đáng kể 19,4% khi ngƣời mẹ mắc kèm HIV (human
immunodeficiency virus ) [1].
1.2. Diễn tiến tự nhiên và chẩn đoán bệnh viêm gan virus C
1.2.1. Diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus C
Ngày nay sự hiểu biết về viêm gan C cấp và mạn vẫn chƣa đƣợc đầy
đủ, nhiều trƣờng hợp bệnh không biểu hiện triệu chứng và thƣờng bệnh nhân
đƣợc phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn [110], [111]. Có khi bệnh lại kéo dài

9
10 năm, nhƣng sau một vài chục năm có thể dẫn đến những di chứng mạn tính
nghiêm trọng [121], [123]. Do vậy, kết quả lâm sàng của viêm gan C rất đa
dạng và việc đánh giá tiên lƣợng bệnh lâu dài là rất cần thiết.
1.2.1.1. Nhiễm virus viêm gan C cấp tính
Thời kỳ ủ bệnh trung bình của viêm gan virus C cấp là 7 - 8 tuần.
Nhiễm HCV máu có thể phát hiện đƣợc trong 1 tuần đầu sau khi phơi nhiễm
bằng phƣơng pháp PCR (polymerase chain reaction) nhạy [90], [116]. Nhiễm
virus tiềm tàng trong máu nhƣng chƣa có đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn cửa
sổ, lúc đó chƣa có sự xuất hiện Anti-HCV trong huyết thanh [42].
Những biểu hiện của giai đoạn viêm gan C cấp là tăng hoạt độ enzym
ALT ở mức nhẹ và trung bình, khoảng hơn hai phần ba trƣờng hợp là khơng
có triệu chứng và khơng có vàng da.
Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HCV cấp là:
1. Phục hồi và sạch virus: xảy ra ở 20 - 50% trƣờng hợp, thƣờng xảy ra
khi chất lây nhiễm ít. Trong trƣờng hợp này ALT bình thƣờng và xét
nghiệm HCV RNA nhiều lần âm tính trong khi Anti-HCV vẫn dƣơng
tính trong nhiều năm.
2. Diễn tiến thành viêm gan mạn tính có biểu hiện về mặt sinh hóa cùng
với sự tăng và biến đổi của enzym ALT.
3. Diễn tiến thành những bệnh nhân mang HCV không triệu chứng với
enzym ALT vẫn duy trì ở mức bình thƣờng trong thời gian dài.
1.2.1.2. Nhiễm virus C mạn
Nhiễm HCV mạn tính đƣợc xác định khi có sự tồn tại HCV RNA trong
huyết thanh trên 6 tháng. Lúc đầu thƣờng không có diễn biến cấp tính. Vì vậy
bệnh nhân nhiễm HCV mạn thƣờng đƣợc chẩn đoán tại các giai đoạn nhiễm
khác nhau và có thể biểu hiện lâm sàng ở những giai đoạn khác của bệnh gan.


10

- Viêm gan mạn hoạt động:
Diễn biến lâm sàng của viêm gan C mạn tính với enzym ALT tăng
thƣờng khơng dự đoán trƣớc đƣợc ở mỗi bệnh nhân. Trong một số trƣờng
hợp, tiến trình diễn ra từ từ đến nặng dần và chuyển thành bệnh gan tiến triển,
và cuối cùng chuyển thành xơ gan [29], [30]. Sự tiến triển thành xơ gan có thể
là vài năm hoặc vài chục năm. Diễn biến lâu dài của viêm gan C mạn tính
đƣợc mô tả dƣới dạng sơ đồ ở biểu đồ 1.1.

Biểu đồ 1.1. Sơ đồ diễn biến của bệnh viêm gan C. Kết quả lâm sàng đa
dạng phụ thuộc vào nhiều yếu tố nguy cơ.
* Nguồn: Alfredo Alberti, 2007 [24]