thẩm định quy trình kiểm nghiệm các chỉ tiêu đặc trưng đối với thuốc phóng xạ 2 18ffluoro 2 deoxy d glucose (18f fdg)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------------

HỒ ĐẮC HÙNG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM
CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC TRƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHĨNG XẠ
2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG)

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

TP.Hồ Chí Minh – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
--------------------------

HỒ ĐẮC HÙNG

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM
CÁC CHỈ TIÊU ĐẶC TRƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ
2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG)

NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT
MÃ SỐ: 8720210

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thầy hướng dẫn: TS.BS NGUYỄN XUÂN CẢNH
PGS.TS.DS VÕ THỊ BẠCH HUỆ

TP.Hồ Chí Minh – 2019


2


LỜI CAM ĐOAN
Luận văn này là nghiên cứu của cá nhân tôi, chưa được dùng để bảo vệ học vị nào.
Các số liệu, trích dẫn, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận văn này
hồn tồn trung thực. Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về lời cam đoan này.
Tác giả

HỒ ĐẮC HÙNG


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và tri ân sâu sắc đối với:
các Thầy Cô bộ mơn Hóa Phân tích - Kiểm nghiệm,
Khoa Dược, ĐHYD TP. Hồ Chí Minh
đã nhiệt tình và hết lịng truyền đạt kiến thức cho các học viên.
Cảm ơn
cô PGS.TS. Võ Thị Bạch Huệ và TS.BS. Nguyễn Xuân Cảnh
đã có những góp ý quý báu về phương pháp nghiên cứu và cách trình bày, với kinh
nghiệm đã giúp hướng nghiên cứu theo sở trường và dành thời gian chỉnh sửa cho
luận văn hoàn thiện.
Cảm ơn

Ban Lãnh đạo Bệnh viện Chợ Rẫy
đã tạo điều kiện để hoàn tất nghiên cứu này.


M
uận văn thạc s – hóa 2017 – 2019
gành

iểm nghiệm thuốc và Độc chất –

ã số: 8720210

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH KIỂM NGHIỆM CÁC CHỈ TIÊU
ĐẶC RƯNG ĐỐI VỚI THUỐC PHÓNG XẠ
2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG)
Hồ Đắc Hùng
gười hướng dẫn: TS. BS. guyễn Xuân Cảnh
PGS. TS. DS. Võ Thị Bạch Huệ
Đặt vấn đề: Thuốc phóng xạ 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) được
sử dụng để khảo sát chuyển hóa glucose ở tế bào bình thường và tế bào bệnh
bằng thiết bị ghi hình Positron Emission Tomography (PET) ngày càng phổ biến
để hiểu rõ tình trạng bệnh ung thư, tim mạch và thần kinh. Mục tiêu nghiên cứu
là xây dựng và thẩm định Tiêu chuẩn cơ sở đối với thuốc phóng xạ 18F-FDG do
bệnh viện Chợ Rẫy sản xuất.
Đối tượng và Phương pháp nghiên cứu:
Đối tượng nghiên cứu: Thuốc phóng xạ
xuất tại bệnh viện Chợ Rẫy.

18

F-FDG đang được nghiên cứu sản

Phương pháp nghiên cứu: Xây dựng Tiêu chuẩn cơ sở dựa trên điều kiện hiện
có của bệnh viện và tham khảo USP 41. Đánh giá các thông số thẩm định của các
chỉ tiêu Định tính hạt nhân phóng xạ, độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ, định tính
hóa phóng xạ, độ tinh khiết hóa phóng xạ, độ tinh khiết hóa học xác định
KryptofixR và dung mơi tồn dư dựa theo hướng dẫn của ICH.
Kết quả: Các thông số thẩm định đều đạt mức cho phép.
Kết luận: Số liệu thẩm định đầy đủ của 6 chỉ tiêu đặc trưng nhằm hoàn chỉnh
Tiêu chuẩn cơ sở và minh chứng chất lượng chế phẩm 18F-FDG sản xuất tại bệnh
viện Chợ Rẫy. Phương pháp phân tích nhanh (dưới 20 phút hồn tất hết các chỉ
tiêu), sử dụng với chi phí thấp, dễ thực hiện, dùng lượng ít phóng xạ, và tin cậy.
Từ khóa: Thẩm định, 18F-FDG


ABSTRACT
aster’s thesis – Academic course: 2017 – 2019
Speciality: Drug quality control and toxicology - Code: 8720210

VALIDATE THE ANALYTICAL METHODS FOR ASSESSMENT
CHARACTERISTIC TEST ITEMS OF
2-[18F]FLUORO-2-DEOXY-D-GLUCOSE (18F-FDG)
Ho Dac Hung
Supervisors: Ph.D. Nguyen Xuan Canh
Assoc. Prof. Vo Thi Bach Hue
Objective: Nowadays, 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) is increasingly
used in Positron Emission Tomography application to diagnose oncology,
cardiology and neurology. The aim of this scientific study are to build and validate
the specification of radiopharmaceutical

18

F-FDG, which is producted by Chợ Rẫy

hospital.
Methods: To build the specification of radiopharmaceutical

18

F-FDG base on

current conditions with USP 41 referencing. To validate the analytical methods for
assessment 6 characteristic test items of

18

F-FDG product (radionuclide identity,

radiochemical identity, radiochemical purity, radionuclide purity, chemical purity
determines kryptofixR, and residual solvents) base on ICH guideline.
Results: All validated parameters of six characteristic test items are accepted.
Conclusions: Validated data of 6 characteristic test items are used to complete the
specification and prove quality of Chợ Rẫy hospital's 18F-FDG. Analytical methods
are fast (less than 20 minutes to complete all test items), low cost, easy to realize,
use little radionuclide quantities and reliable.
Key words: validation, 18F-FDG


MỤC LỤC
MỤC LỤC

.................................................................................................................. i

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..................................................... iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................... iv
ĐẶT VẤ ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠ G 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3

1.1. TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHÓNG XẠ (RADIOPHARMACEUTICAL) ............ 3
1.1.1. Giới thiệu ......................................................................................................... 3
1.1.2. Tình hình sử dụng thuốc phóng xạ hiện nay ...................................................... 5
1.1.3. Các quy định, pháp lý kiểm sốt sản xuất, vận chuyển thuốc phóng xạ ............. 5
1.1.4. Cách thức sản xuất hạt nhân phóng xạ/thuốc phóng xạ ...................................... 6
1.1.5. Một số chỉ tiêu kiểm nghiệm chung cho thuốc phóng xạ ................................... 7
1.2. CƠ SỞ ĐỂ SẢN XUẤT THUỐC PHÓNG XẠ 18F-FDG ........................................ 7
1.2.1. Cơ chế tác động của thuốc phóng xạ 18F-FDG .................................................. 7
1.2.2. Sản xuất đồng vị phóng xạ dùng trong ứng dụng PET ....................................... 8
1.2.3. Máy ghi hình cắt lớp phát xạ positron PET ..................................................... 10
1.2.4. Quy trình tổng hợp 18F-FDG và kiểm tra chất lượng tại Chợ Rẫy .................... 10
1.2.5. Các chỉ tiêu thực hiện khi kiểm nghiệm thuốc phóng xạ 18F-FDG ................... 13
1.3. KIỂM NGHIỆM THUỐC PHÓNG XẠ 18F-FDG .................................................. 14
1.3.1. Thành phần ..................................................................................................... 14
1.3.2. Các chế phẩm có trên thị trường ..................................................................... 14
1.3.3. Chỉ định .......................................................................................................... 14
1.3.4. Các nghiên cứu về kiểm nghiệm 18F-FDG trong và ngoài nước ....................... 15
1.3.5. Thực nghiệm khi kiểm nghiệm 18F-FDG qua các báo cáo ............................... 16
1.3.6. So sánh các yêu cầu của từng chỉ tiêu ở các dược điển khác nhau ................... 17

1.3.7. Các hướng dẫn khi xây dựng phương pháp phân tích ...................................... 17
CHƯƠ G 2.

PHƯƠ G PHÁP GHIÊ CỨU ........................................................... 19

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...................................................................................... 19
PHƯƠ G PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................................ 21
2.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở kiểm nghiệm 18F-FDG ................................................ 21
2.2. Thẩm định quy trình phân tích 6 chỉ tiêu đặc trưng ................................................ 22
2.2.1. Định tính hạt nhân phóng xạ ........................................................................... 23
2.2.2. Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ..................................................................... 23
2.2.3. Định tính hóa phóng xạ ................................................................................... 24
2.2.4. Độ tinh khiết hóa phóng xạ ............................................................................. 25
2.2.5. Độ tinh khiết hóa học (Aminopolyether/KryptofixR) ....................................... 27
2.2.6. Dung mơi tồn dư............................................................................................. 28
CHƯƠ G 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 34

3.1. KẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM 18F-FDG THEO TIÊU CHUẨ CƠ SỞ ................... 34
3.2. KẾT QUẢ THẨ

ĐỊNH QUY TRÌNH PHÂN TÍCH .......................................... 35

3.2.1. Định tính hạt nhân phóng xạ ........................................................................... 35
3.2.2. Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ..................................................................... 36
3.2.3. Định tính hóa phóng xạ ................................................................................... 37
3.2.4. Độ tinh khiết hóa phóng xạ ............................................................................. 40
3.2.5. Độ tinh khiết hóa học (Aminopolyether/KryptofixR) ....................................... 44

3.2.6. Dung mơi tồn dư............................................................................................. 46
CHƯƠ G 4.

BÀN LUẬN ........................................................................................... 54

KẾT LUẬ VÀ ĐỀ NGHỊ ............................................................................................. 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................... 62
PHỤ LỤC

............................................................................................................... 69


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT T T
Chữ viết tắt
Chữ nguyên
18
F-FDG
2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
CMC
Chemistry manufacturing and
controls
cGMP
Cpm
DĐV V
EP
FDA
GC
HPLC
IAEA
ICH

LOD
LOQ
MCA
PET scans
PTS
RSD
SPECT
TLC
TT-BYT
USP
WHO

Current Good Manufacturing
Practice
Counts per minute
Dược điển Việt nam V
European Pharmacopoeia
Food and Drug Administration
Gas Chromatography
High Performance Liquid
Chromatography
International Atomic Energy
Agency
International Conference on
Harmonisation
Limit of Detection
Limit of Quantitation
Multichannel Analyzer
Positron Emission Tomography
scans

Portable Test System
Relative Standard Deviation
Single Photon Emission
Computed Tomography
Thin Layer Chromatography
Thông tư- Bộ Y tế
United States Pharmacopoeia
World Health Organisation

Ý nghĩa
Thuốc phóng xạ 18F-FDG
Hướng dẫn về hóa học sản xuất
và kiểm soát một loại thuốc do
FDA ban hành
Thực hành tốt sản xuất thuốc
bản hiện hành
Số đếm trong một phút
Dược điển Châu Âu
Cơ quan kiểm soát thực phẩm
và thuốc Hoa kỳ
Sắc ký khí
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Cơ quan năng lượng nguyên tử
quốc tế
Tổ chức hòa hợp quốc tế
Giới hạn phát hiện
Giới hạn định lượng
Máy đo độ tinh khiết hạt nhân
phóng xạ
Máy ghi hình cắt lớp phát xạ

positron
Thiết bị thử nội độc tố vi khuẩn
Độ lệch chuẩn tương đối
Máy ghi hình cắt lớp phát xạ
đơn photon
Sắc ký lớp mỏng
Dược điển Mỹ
Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Dữ liệu phát xạ của 18F ...................................................................................... 9
Bảng 1.2. Các bước tổng hợp và kiểm sốt q trình sản xuất .......................................... 11
Bảng 1.3. Các chỉ tiêu và mức chất lượng 18F-FDG đang áp dụng tại Chợ Rẫy ................ 12
Bảng 1.4. Đặc tính của các chỉ tiêu và lý do kiểm nghiệm ............................................... 13
Bảng 1.5. Thực nghiệm khi kiểm nghiệm các chỉ tiêu ...................................................... 16
Bảng 2.1. Thông tin các lô nghiên cứu ............................................................................. 19
Bảng 2.2. Danh mục vật liệu nghiên cứu ......................................................................... 20
Bảng 2.3. Dụng cụ, trang thiết bị ..................................................................................... 20
Bảng 2.4. Xây dựng các chỉ tiêu, phương pháp thử và mức chất lượng ............................ 21
Bảng 2.5. Điều kiện sắc ký trên GC ................................................................................. 29
Bảng 2.6. Pha các nồng độ ethanol để khảo sát tính tuyến tính......................................... 30
Bảng 2.7. Pha các nồng độ acetonitril để khảo sát tính tuyến tính .................................... 30
Bảng 2.8. Trộn chế phẩm 18F-FDG với các thể tích ethanol chuẩn 0,3 % ......................... 33
Bảng 3.1. Kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu của thuốc phóng xạ 18F-FDG....................... 34
Bảng 3.2. Kết quả thẩm định quy trình định tính hạt nhân phóng xạ ................................ 35
Bảng 3.3. Kết quả 18 lần đo xác định độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ ............................. 36
Bảng 3.4. Vùng phân bố của pic chính (18F-FDG) và 2 pic tạp 18F-, 18F-ACY .................. 37
Bảng 3.5. Kết quả so sánh Rf giữa mẫu thử và mẫu FDG chuẩn ....................................... 38
Bảng 3.6. Kết quả 6 lần S

đo cpm mẫu thử nồng độ 50 % ....................................... 40

Bảng 3.7. Kết quả tuyến tính của số đếm/phút (cpm) theo nồng độ mẫu thử .................... 41
Bảng 3.8. Kết quả thử độ lặp lại của chỉ tiêu độ tinh khiết hóa phóng xạ .......................... 42
Bảng 3.9. Kết quả thử độ chính xác trung gian (độ tinh khiết hóa phóng xạ) .................... 43
Bảng 3.10. Kết quả 6 lần đo dung dịch chuẩn ethanol 0,1 % và acetonitril 0,01% ............ 47
Bảng 3.11. Kết quả khảo sát tính đặc hiệu trong xác định dung môi tồn dư ...................... 47
Bảng 3.12. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của ethanol .................................................. 48
Bảng 3.13. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của acetonitril .............................................. 49
Bảng 3.14. Kết quả độ lặp lại/độ chính xác trung gian ngày 2 xác định dung môi tồn dư . 50
Bảng 3.15. Kết quả thử độ chính xác trung gian xác định dung môi tồn dư ...................... 51
Bảng 3.16. Giá trị phục hồi của 9 mẫu tiêm ..................................................................... 52
Bảng 3.17. Kết quả độ thô trong xác định dung môi tồn dư.............................................. 53


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Sự chuyển hóa glucose ở tế bào ung thư................................................... 8
Hình 1.2. Sơ đồ Cyclotron ....................................................................................... 9
Hình 1.3. Proton bắn vào 18O để tạo ra 18F- .............................................................. 9
Hình 1.4. Chương trình phân rã của 18F ................................................................. 10
Hình 1.5. Cách thức hoạt động hệ thống PET ........................................................ 10
Hình 1.6. Cấu trúc hóa học 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) ............... 14
Hình 3.1. Kết quả đo độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ trên mẫu thử ....................... 37
Hình 3.2. Kết quả đọc được trên Bioscan............................................................... 39
Hình 3.3. Kết quả hiện vết 19FDG chuẩn (Rf =35/80=0,438) lơ ngày 16/7/2019 ..... 39
Hình 3.4. Kết quả hiện vết 19FDG chuẩn (Rf =35/80=0,438) lô ngày 17/7/2019 ..... 39
Hình 3.5. Đường biểu diễn mối liên hệ giữa nồng độ % và cpm ............................ 41
Hình 3.6. Mẫu thử ngày 16/7/2019, bên trái mẫu thử, bên phải mẫu chuẩn ............ 44
Hình 3.7. Mẫu thử ngày 17/7/2019, bên trái mẫu thử, bên phải mẫu chuẩn ............ 45

Hình 3.8. Bảng màu các nồng độ KryptofixR chuẩn ............................................... 46
Hình 3.9. Đồ thị mối tương quan giữa nồng độ ethanol và diện tích pic ................. 48
Hình 3.10. Đồ thị mối tương quan nồng độ acetonitril và diện tích pic .................. 49


ĐẶT VẤN ĐỀ
Y học hạt nhân là một l nh vực ứng dụng liên quan các chuyên ngành khác về thiết
bị hình ảnh và thuốc phóng xạ để chẩn đốn và điều trị bệnh. Việc khảo sát chuyển
hóa glucose ở tế bào bình thường và tế bào bệnh bằng thuốc phóng xạ 2-[18F]fluoro2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) kết hợp thiết bị ghi hình Positron Emission
Tomography (PET) ngày càng phổ biến để hiểu rõ tình trạng bệnh ung thư, tim
mạch và thần kinh [23].
Theo WHO để phục vụ 500.000 dân thì cần một máy chụp PET [57], cả nước hiện
có 5 Cyclotron sản xuất thuốc phóng xạ cung cấp cho 11 máy PET, vì vậy nhu cầu
phát triển hệ thống sản xuất thuốc phóng xạ 18F-FDG và PET ở nước ta còn rất lớn.
Từ tháng 3/2009 đến nay, khoa Y Học Hạt Nhân - bệnh viện Chợ Rẫy đã ứng dụng
thuốc phóng xạ

18

F-FDG này để chẩn đoán cho hơn 14200 lượt bệnh nhân ở Chợ

Rẫy và hơn 1500 lượt bệnh nhân ở các bệnh viện 115 và bệnh viện 175. Đến nay
việc tái thẩm định quy trình kiểm nghiệm và cập nhật dữ liệu là công việc cần thiết
nhằm khẳng định và nâng cao hơn nữa chất lượng thuốc do khoa Y học Hạt nhân bệnh viện Chợ Rẫy sản xuất. Hơn nữa, bệnh viện cũng đồng thời xây dựng cơ sở
khoa học để phát triển việc sản xuất thuốc phóng xạ 18F-FDG cho các cơ sở khác ở
Việt nam trong tương lai gần.
Ở nước ta, các cơng trình nghiên cứu về thuốc phóng xạ nói chung cũng như bàn về
phương pháp phân tích thuốc phóng xạ 18F-FDG chưa nhiều và chưa đầy đủ số liệu
các chỉ tiêu đánh giá như số liệu của các dược phẩm thông thường đã cấp số đăng
ký, DĐV V chưa có chuyên luận về thuốc phóng xạ 18F-FDG vì vậy các cơ sở sản

xuất trong nước phải xây dựng tiêu chuẩn cơ sở để kiểm nghiệm dựa trên dược điển
các nước như Anh, Châu Âu,

ỹ....


Nhằm kiểm sốt, đánh giá chất lượng thuốc phóng xạ

18

F-FDG sản xuất tại bệnh

viện Chợ Rẫy theo quy định của ICH và tham khảo USP 41, đề tài
"Thẩm định quy trình kiểm nghiệm các chỉ tiêu đặc trưng đối với thuốc phóng xạ
2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG)"
được thực hiện với mục tiêu cụ thể: xây dựng và thẩm định tiêu chuẩn cơ sở đối với
thuốc phóng xạ 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) do bệnh viện Chợ Rẫy
sản xuất
Sáu chỉ tiêu cụ thể của quy trình phân tích như sau:
1. Định tính hạt nhân phóng xạ
2. Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ
3. Định tính hóa phóng xạ
4. Độ tinh khiết hóa phóng xạ
5. Độ tinh khiết hóa học (xác định Aminopolyether/KryptofixR)
6. Dung mơi tồn dư (xác định ethanol và acetonitril)


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ THUỐC PHĨNG XẠ
(RADIOPHARMACEUTICAL)

1.1.1. Giới thiệu
Thuốc phóng xạ là thuốc có chứa thành phần hạt nhân phóng xạ dùng cho người để
chẩn đoán, điều trị bệnh, nghiên cứu y sinh học bao gồm đồng vị phóng xạ hoặc
đồng vị phóng xạ gắn kết với chất đánh dấu [8]. Phương tiện và quy trình sản xuất,
sử dụng và bảo quản thuốc phóng xạ phải được cấp phép bởi cơ quan quản lý. Giấy
phép bao gồm quy định về sản xuất thuốc và về ngun liệu phóng xạ. Ngồi ra có
thể có giấy phép riêng về vận chuyển và phân phối thuốc phóng xạ [1],[2],[3],
[4],[5],[8],[66].
Một số thuật ngữ:
- Hạt nhân nguyên tử có chứa proton và neutron. Hạt nhân nguyên tử ở trạng thái
bền khi tỷ lệ proton: neutron gần với (1:1).
- Hạt nhân phóng xạ (radionuclide) là ngun tử có hạt nhân khơng bền chuyển
sang trạng thái bền bởi quá trình phân rã phóng xạ (radioactive decay) kèm phát tia
 và/hoặc tia β, phát xạ positron (β+), tia ...sau quá trình phân rã phóng xạ thì số
proton và neutron sẽ thay đổi.
- Đồng vị phóng xạ (radioisotopes): Các đồng vị khác nhau của cùng một nguyên tố
có cùng số proton trong hạt nhân nguyên tử nhưng khác biệt số neutron. Đồng vị
phóng xạ có hạt nhân ngun tử khơng ổn định có thể xuất hiện nhân tạo hoặc tự
nhiên. Đồng vị phóng xạ nhân tạo được tạo ra từ phản ứng hạt nhân hoặc từ
cyclotron.

gười ta thường dùng phản ứng hạt nhân để sản xuất đồng vị phóng xạ

giàu neutron như 99Mo, và dùng cyclotron để sản xuất đồng vị phóng xạ giàu proton
như

18

F. Đồng vị phóng xạ tự nhiên nổi tiếng nhất là Uranium, trong đó

99,284 %;

0,711 % và

0,0055 % tổng lượng Uranium tự nhiên,

kém

ổn định và hoạt tính phóng xạ mạnh hơn do có ít hơn 3 neutrons trong hạt nhân so
với

[65].

- Bức xạ ion hóa (ionising radiation): Hiện tượng biến đổi cấu trúc nguyên tử vật
chất trở nên tích điện hoặc ion hóa do các tia , tia β, phát xạ positron (β+), tia


...gây ra.

gười ta ứng dụng điều này để tiêu diệt tế bào ung thư (tia , β), mặt

khác cần lưu ý nguy cơ phơi nhiễm phóng xạ nhân viên y tế và công chúng.
- Tia : Gồm 2 protons và 2 neutrons, gặp ở nhóm hạt nhân khơng bền có số khối
→

lớn (ví dụ:

+

2+

). Thuốc nhóm này có XofigoR được FDA chấp

thuận, 223RaCl2 tiêm t nh mạch điều trị ung thư tiền liệt tuyến [70].
- Tia β Còn gọi là tia β-/ negatrons, thường có ở hạt nhân giàu neutron, sau quá
trình phân rã neutron chuyển thành proton kèm phát tia β- và phản hạt neutron ( ).
(ví dụ:
90

→

+ β- + ). HICONTM (131I- aI) điều trị ung thư tuyến giáp,

Y-ibritumomab tiuxetan (ZevalinR) điều trị non-Hodgkin's lymphoma [62],[71].

- Tia positron (β+): Thường có ở hạt nhân giàu proton, sau phân rã proton chuyển
thành neutron kèm phát tia β+ (ví dụ:

→

+ β+ + ν), 18F phân rã tạo tia β+ sẽ

gặp electron trong cơ thể/khơng khí sẽ gây hiện tượng hủy cặp (annihilation),
chuyển dạng năng lượng thành cặp tia gamma phát ra vị trí đối nghịch 180o với mức
năng lượng mỗi hướng là 511 keV, người ta đo năng lượng này trong thiết bị PET.
- Tia : Hạt nhân nguyên tử có thể tồn tại ở trạng thái khác biệt mức năng lượng, khi
chuyển từ trạng thái kích thích sang trạng thái cơ bản sẽ phát xạ tia , (ví dụ: 99mTc
→ 99Tc + phát xạ ), 99mTc thường được sử dụng trong ứng dụng SPECT.
- Đơn vị hoạt độ phóng xạ: Đơn vị quốc tế là becquerel (Bq): Một lần phân rã trong
một giây. Mỹ hay dùng đơn vị thông thường là curie (Ci), 1 Ci = 3,7*1010 Bq

- Luật phân rã phóng xạ: a = ao*e-(t-to)
a: hoạt độ phóng xạ tại thời điểm đo sau,
ao: hoạt độ phóng xạ tại thời điểm đo đầu,
: hằng số phụ thuộc bản chất hạt nhân phóng xạ,

t: thời điểm đo sau,
to: thời điểm đo đầu [66]
T1/2 = ln2 (t-t0)/ ln(a0/a)
t: thời điểm đo sau,
to: thời điểm đo đầu,
ao: hoạt độ phóng xạ tại thời điểm đo đầu,
a: hoạt độ phóng xạ tại thời điểm đo sau [47]


- Danh pháp một phản ứng hạt nhân [46]: zA(b,c)zD (z: số khối nguyên tử, A: đồng
vị nguyên liệu đầu vào, b: hạt đập vào hạt nhân, c: hạt phát xạ, D đồng vị sản phẩm
hình thành), ví dụ:

+

→

+

được viết thành 18O(p,n)18F

- Máy gia tốc vòng (cyclotron) trong y tế: Sản xuất các chùm hạt proton, gia tốc
chúng, bắn vào hạt nhân nguyên tử, để sản xuất các đồng vị phóng xạ.

1.1.2. Tình hình sử dụng thuốc phóng xạ hiện nay

Doanh số thị trường tồn cầu về thuốc phóng xạ ước tính đạt 10 tỉ đơ la vào năm
2024, chủ yếu nhờ sự tăng nhu cầu sử dụng ghi hình cắt lớp phát xạ positron (PET)
và ghi hình cắt lớp phát xạ đơn photon (SPECT) [10]. Một số công ty nắm giữ thị
trường lớn như Bayer Healthcare AG, Cardinal Health, Inc., GE Healthcare, IBA
Molecular Imaging và Siemens Healthcare.
Tại Việt nam, thuốc phóng xạ được sử dụng ngày càng nhiều ở các bệnh viện có
khoa YHHN (như bệnh viện Ung Bướu TP. Hồ Chí

inh, Đại học Y Dược cơ sở 1

TP. Hồ Chí Minh, FV, Trung ương Quân đội 108, Bạch Mai...), phổ biến sử dụng
131

I để điều trị ung thư tuyến giáp, đồng vị phóng xạ

99m

Tc được dùng trong nhiều

loại chẩn đoán tùy vào phần dược chất gắn với 99mTc...

1.1.3. Các quy định, pháp lý kiểm soát sản xuất, vận chuyển thuốc phóng
xạ
Việc sản xuất, vận chuyển, bảo quản, và lưu giữ các đồng vị phóng xạ được cơ quan
quản lý quy định phải đảm bảo an toàn bức xạ và kiểm soát chặt chẽ. Cơ quan ăng
lượng nguyên tử quốc tế (IAEA) và WHO đưa ra nhiều hướng dẫn và hỗ trợ các
nước ứng dụng hạt nhân phóng xạ trong y học đồng thời công bố nhiều tiêu chuẩn
bảo vệ con người đối với bức xạ ion hóa và an ninh nguồn phóng xạ...Tại Mỹ, thuốc
phóng xạ được quản lý bởi Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
(thuộc FDA), Section 121 của Modernization Act chỉ định FDA thiết lập CGMPs và

các quy trình phù hợp cho thuốc PET [22]. Tại châu Âu, Committee for Medicinal
Products

for

Human

Use

(CHMP)

thuộc

European

Medicine

Agency

(EMA/EMEA) thiết lập các hướng dẫn cho thuốc phóng xạ gồm: GMP and Good
Radio Pharmacy Practice, Early Phase Clinical Trials, Clinical Evaluation and
Regulations on Market Authorization [61].


Tại Việt nam, quy định về thuốc phóng xạ ghi trong Luật dược 2016 [8], thuộc
nhóm thuốc phải kiểm sốt đặc biệt [4], quy định quản lý chất thải phóng xạ và
nguồn phóng xạ đã qua sử dụng [2], hướng dẫn vận chuyển an tồn vật liệu phóng
xạ [1], quy định về đảm bảo an toàn bức xạ trong y tế [3]...

1.1.4. Cách thức sản xuất hạt nhân phóng xạ/thuốc phóng xạ

- WHO lưu ý với hạt nhân phóng xạ độ bền ngắn nhưng tạo tạp có độ bền dài sau
vài chu kỳ phân rã [66]. Hạt nhân phóng xạ được sản xuất bằng cách:
trong lò phản ứng hạt nhân

Phân rã

Bắn vào hạt nhân nguyên tử bằng proton (ví dụ: Cyclotron)
Bắn phá bằng neutron (trong lò phản ứng),
Bộ phát hạt nhân phóng xạ (generator): Tạo ra hạt nhân phóng xạ con có thời
gian bán rã ngắn từ hạt nhân phóng xạ mẹ có thời gian bán rã dài hơn (ví dụ:
dùng dung môi chiết xuất đi qua cột sắc ký chứa đồng vị mẹ (99 o) thu được
dung dịch chứa đồng vị con (99mTc) [66]).
- Các đặc tính của hạt nhân phóng xạ dùng trong Y học hạt nhân bao gồm:
* Hạt nhân phóng xạ phải có đặc tính riêng biệt của hạt nhân đó, phát ra năng
lượng bức xạ  đặc trưng, giúp tạo hình ảnh rõ cho chẩn đoán
* Khi áp dụng điều trị dùng liều chiếu trong (tia , β), thì hạt nhân phóng xạ
phải cho năng lượng bức xạ đủ và chu kỳ bán rã ngắn
* Hạt nhân phóng xạ vẫn mang đặc tính hóa học, đi đến tế bào điều trị. Nếu bị
chuyển hóa thì thành chất chuyển hóa khơng độc hại và dễ đào thải nhằm hạn chế
nhiễm phóng xạ cho người bệnh.
- Hạt nhân phóng xạ tự bản thân nó dùng vào mục đích trị liệu hoặc kết hợp (nhờ
dược phẩm khác dẫn đến cơ quan hay vị trí nào đó). Ví dụ: 99mTc kết hợp sectamibi,
tiêm vào bệnh nhân, chụp trên máy SPECT-CT cho hình ảnh tưới máu cơ tim,
tương tự 99mTc MIBI dùng chẩn đoán ung thư phổi,
căn xương,

99m

Tc MDP dùng chẩn đoán di

99m

Tc DTPA giúp chẩn đoán tổn thương thận...Các thuốc

sectamibi, MIBI, MDP, DTPA...có trong danh mục thuốc phóng xạ [5].

99m

Tc,


1.1.5. Một số chỉ tiêu kiểm nghiệm chung cho thuốc phóng xạ
Theo WHO [66] các chỉ tiêu kiểm nghiệm cho thuốc phóng xạ thường là:
a) Định tính hạt nhân phóng xạ: Đo thời gian bán rã (half-life, T1/2) hoặc bởi
năng lượng bức xạ phát ra hoặc xác định cả T1/2 và năng lượng bức xạ. Thường
dược điển quy định T1/2 đo được không được quá (± 5 %) so với T1/2 chuẩn của hạt
nhân phóng xạ đó.
b) Độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ: Được diễn tả theo
- Mức độ tối thiểu của độ tinh khiết hạt nhân phóng xạ đo bằng phổ  không khác
biệt đáng kể so với dung dịch chuẩn hạt nhân phóng xạ đó.
- Mức độ tối đa của các tạp hạt nhân phóng xạ đặc hiệu quy định trong chuyên
luận, ví dụ: Mong muốn sản xuất thallium-201 (T1/2 = 73,5 giờ), nhưng xuất hiện
tạp thallium-202 (T1/2 =12,23 ngày).
c) Độ tinh khiết hóa phóng xạ: Phần trăm hoạt độ phóng xạ của hạt nhân quan
tâm ở dạng hóa học chính trên tổng hoạt độ phóng xạ của thuốc [48], phương pháp
kiểm nghiệm TLC/ HPLC [39].
d) Độ tinh khiết hóa học: Tạp hóa học tham gia quá trình tổng hợp có khả năng
gây độc, cần kiểm tra giới hạn các tạp này.
e) pH: Kiểm bằng giấy đo pH, có khi phải dùng hệ đệm điều chỉnh
f) Thử vơ khuẩn: Thuốc phóng xạ có T1/2 ngắn, được phép tiêm trước khi có kết

quả thử vơ khuẩn, và kết quả thử vơ khuẩn có được sẽ dùng cho việc hồi cứu.
g) Thử nội độc tố vi khuẩn [66].

1.2. CƠ SỞ ĐỂ SẢN XUẤT THUỐC PHÓNG XẠ 18F-FDG
1.2.1. Cơ chế tác động của thuốc phóng xạ 18F-FDG
Tế bào ung thư có tốc độ chuyển hóa và tích lũy glucose nhiều hơn so với tế bào
bình thường [38]. 18F-FDG có cấu trúc hóa học tương tự glucose, khác là nhóm OH
ở vị trí C số 2 được thay bằng 18F nhưng vẫn giữ đặc tính glucose.

18

F-FDG được

vận chuyển vào bên trong tế bào bởi glucose transporters có ở màng tế bào, sau đó
bị phosphoryl hóa bởi hexokinase thành 18F-FDG-6-phosphate. Glucose transporters
và hexokinase hoạt động rất mạnh ở tế bào ung thư làm tăng hoạt động vận chuyển


của

18

F-FDG vào trong tế bào và sự phosphoryl hóa,

18

F-FDG-6-phosphate khơng

chuyển hóa tiếp nữa, khơng ra ngồi tế bào được mà bị giữ lại cho đến khi

18

F bị

phân rã, phát tia β+ và đầu dị PET ghi nhận tái tạo hình ảnh (hình 1.1; hình 1.5)
[36],[38]. 18F-FDG PET cho phép phát hiện và định lượng mức độ di căn, do đó ứng
dụng trong chẩn đoán, phân chia giai đoạn, tái phân chia giai đoạn sau điều trị ung
thư của nhiều cơ quan khác nhau như phổi, trực tràng, lymphoma, melanoma, ung
thư đầu, cổ, ung thư não, vú...[54].

Hình 1.1. Sự chuyển hóa glucose ở tế bào ung thư

1.2.2. Sản xuất đồng vị phóng xạ dùng trong ứng dụng PET
- Ghi hình cắt lớp phát xạ positron PET phải cần thuốc phóng xạ chứa đồng vị phát
positron như 11C, 13N, 15O và 18F. Các đồng vị phóng xạ dùng cho PET có các đặc
điểm sau: [52]
Được sử dụng ở nồng độ đủ nhỏ để không gây tác dụng dược lý
Phản ứng với cơ thể theo cách dự đốn được, thơng tin được và có lặp lại
Nồng độ phải đo lường được.
- Đồng vị phát positron được sản xuất từ máy gia tốc cyclotron (hình 1.2) [36]: Khí
hydro bị ion hóa dưới tác dụng dòng điện cao áp tạo H-, H- được gia tốc với tốc độ
cao bởi sóng điện từ cao tần (High Radio Frequency) đặt bên trong buồng chân
không, rồi H- đi qua lá carbon (stripping foil trong hình 1.2) mất điện tử thành


proton thốt ra khỏi buồng chân khơng, đập vào hạt nhân nguyên tử bền

18

O (8

protons + 10 neutrons) để tạo thành ngun tố mới có tính phóng xạ 18F (9 protons
+ 9 neutrons) và 1 neutron thốt ra. Phương trình biểu diễn:
18

O-H2O (nước làm giàu- enriched water

18

+

→

+

.

O, hàm lượng phải > 97 %) là nguyên

liệu đầu vào của phản ứng hạt nhân 18O(p,n)18F, sau phản ứng hạt nhân nhận được
18

F và neutron (hình 1.3) [31],[36],[56]. 18F sản xuất từ cyclotron được gọi là đồng

vị phóng xạ nhân tạo.
Nhìn từ trên
Nhìn ngang

(Lá carbon)
Nguồn ion

Đường đi của hạt được gia tốc
Bia
(hạt nhân nguyên tử)

Hình 1.2. Sơ đồ Cyclotron

(9 protons,9 neutrons)

(8 protons,10 neutrons)

Hình 1.3. Proton bắn vào 18O để tạo ra 18F- Các đặc tính/ tính chất vật lý của 18F (bảng 1.1, hình 1.4)
Bảng 1.1. Dữ liệu phát xạ của 18F
Phát xạ

Tỷ lệ phân rã

Positron (β+)
96,73 %
Gamma*
193,46 %
*Gamma tạo bởi trùng phùng (annihilation) positron [32]

Năng lượng trung bình
249,8 keV
511 keV


Hình 1.4. Chương trình phân rã của 18F

1.2.3. Máy ghi hình cắt lớp phát xạ positron PET
PET là kỹ thuật hình ảnh sử dụng hợp chất gắn với đồng vị phóng xạ phát positron
để tái tạo hình ảnh và đo in vivo dược động học và phân bố sinh học. X quang cho
hình ảnh cấu trúc, nhưng với hình ảnh PET cho biết cơ quan hoạt động chuyển hóa
như thế nào. Thuốc 18F-FDG phát xạ positron gặp electron trong cơ thể sẽ gây hiện
tượng hủy cặp, chuyển dạng năng lượng thành cặp tia gamma phát ra vị trí đối
nghịch 180o với mức năng lượng mỗi hướng là 511 keV. Các đầu dò 3D của máy
PET thu nhận cặp tia  phát ra (hình 1.5) [58], sau đó qua hệ thống xử lý tín hiệu
cho hình ảnh chức năng sinh hóa cơ quan cần khảo sát [25] như tốc độ dòng chảy
của máu, chuyển hóa, hoạt tính enzyme, sinh hóa dẫn truyền thần kinh và mật độ
điểm tiếp nhận [50]... PET thường kết hợp với X-ray computed tomography (CT) để
tạo hình ảnh kết hợp thông tin giải phẫu từ CT và thơng tin chuyển hóa từ PET [34].
Phát positron và hiện tượng

Thiết bị quét PET

hủy cặp positron-electron

Đầu dò phát hiện tia 
Hình 1.5. Cách thức hoạt động hệ thống PET

1.2.4. Quy trình tổng hợp 18F-FDG và kiểm tra chất lượng tại Chợ Rẫy
Tổng hợp theo cơ chế phản ứng thế ái nhân SN2 rồi thủy phân bằng HCl từ nghiên
cứu của Hamacher et al, 1986 [24] và cách kiểm soát [27] theo bảng 1.2


Bảng 1.2. Các bước tổng hợp và kiểm soát quá trình sản xuất
stt
1

2

3

4

5

6

7
8
9
10

Hoạt động
Sản xuất F: O (p, n)18F
Protons đập vào hạt nhân của 18O-H2O
trong cyclotron
Bắt giữ 18F- và thu hồi 18O-H2O: Thành
phần: cột trao đổi anion, K2CO3 và
KryptofixR [26],[56] hoặc TBA.
18 F (dung dịch) + K2CO3/KryptofixR
CH CN
(K/KryptofixR)+/18F- (dung dịch)
3
Làm khan 18F-: Bay hơi đẳng phí với ACN
85 oC, ~10 phút, có thể lặp lại nhiều lần
(K/KryptofixR)+/18F- (dung dịch) bay hơi
(K/KryptofixR)+/18F- (khan)

Gắn glucose với 18F-: phản ứng SN2
Thành phần: tetraacetylmannose triflate,
ACN, 80-90 oC, ~5 phút
(K/Kryptofix)+/18F- (khan) + mannose
triflate bay hơi Tetra acetyl 18F-FDG
Loại nhóm bảo vệ (thủy phân bằng
acid/base). Hóa chất: HCl 1N, >100 oC, ~8
phút hoặc NaOH 1-2 N, nhiệt độ phòng
hoặc 50 oC, ~3 phút
Tetra acetyl 18F-FDG Thủy phân/[H+] 18F-FDG
thơ (cịn chứa nhiều tạp)
Cho qua các cột (Al, C18, AG11 resin,
AG50) để tinh khiết. Thêm chất điều
chỉnh: Dung dịch ưu trương aCl (hoặc
bicarbonate); citrate, ascorbate, đệm
NaH2PO4, H2O, nước muối
18
F-FDG thơ tinh chế và trung hịa 18F-FDG
Lọc vơ khuẩn: Màng lọc 0,22 µm
QC: Đánh giá chất lượng phù hợp các chỉ
tiêu chất lượng theo quy định
Cho thuốc vào lọ đa liều hoặc bơm tiêm
đơn liều rồi phân phối
Lọ đa liều cho vào bình che chắn tungsten
(CF18-T Tungsten shielded container),
bình này cho vào thùng vận chuyển
(external case)
18

18

Cần kiểm soát
ăng lượng dòng, cường độ dòng;
hiệu suất dòng; thời gian chiếu
Chất lượng cột, chất lượng hóa
chất, theo dõi hoạt độ

Nhiệt độ bình phản ứng, thời gian
thực hiện

Chất lượng hóa chất, nhiệt độ bình
phản ứng, thời gian thực hiện

- Nhiệt độ bình phản ứng, thời
gian thực hiện.
-18F-FDG thơ cịn tạp: 18F-, 18FACY,
KryptofixR,
ethanol,
acetonitril, acid, vi sinh vật,
endotoxin
- Chất lượng cột, theo dõi hoạt độ.
- Al giữ lại 18F-, C18 giữ 18F-ACY,
AG11 resin trung hòa acid, AG50
giữ KryptofixR

Nguyên vẹn màng lọc
Mẫu đại diện, quy trình thử, kết
quả thử
Đo, hoạt độ từng lọ/ bơm tiêm
Đo suất liều đóng gói theo yêu cầu

cơ quan quản lý (Cục An toàn bức
xạ và hạt nhân)


Thuốc phóng xạ 18F-FDG được sản xuất tại Chợ Rẫy tóm tắt như sau

18 -

F được sản

xuất từ máy gia tốc 11 MeV eclipse HP Siemens theo phản ứng hạt nhân
18

O(p,n)18F, thể tích bia

18

O-H2O là 2,4 ml, thời gian chiếu xạ trong 40-50 phút,

cường độ dịng 55 µA. Dung dịch chứa

18 -

F được chuyển tới hệ tổng hợp Explora

FDG4 Siemens, tại đây xảy ra 2 phản ứng chủ yếu là phản ứng thế ái nhân SN2 với
mannose triflate (1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2-O-trifluoromethanesulfonyl-β-D-manno
pyranose) và phản ứng thủy phân HCl 1N loại nhóm bảo vệ thành OH tự do. Việc
sản xuất sẽ tùy thuộc số bệnh nhân cần thuốc để chụp mà tăng giảm thời gian chiếu
bia, kết thúc sản xuất thu được khoảng 16 ml thuốc với hoạt độ 600 - 1000 mCi.

Sau khi kết thúc sản xuất, thuốc được đưa đến phòng kiểm nghiệm trong 5 phút để
thực hiện các chỉ tiêu và mức chất lượng như sau
Bảng 1.3. Các chỉ tiêu và mức chất lượng 18F-FDG đang áp dụng tại Chợ Rẫy
Stt
1
2

3
4
5
6
7
8

9
10

Phương pháp thử
Quan sát chế phẩm qua
kính chì
pH
Thử giấy nhúng pH
MColorpHastTM
của
Merck
Nội độc tố vi khuẩn EndosaferR
PTS
+
endotoxin cartridge
Độ vô khuẩn

Cấy vi sinh vật
Xác định hạt nhân Thời gian bán hủy
phóng xạ
Độ sạch hạt nhân MCA (Multi Channel
phóng xạ
Analyser)
Độ tinh khiết hóa R-TLC
phóng xạ
Độ tinh khiết hóa K-TLC
học
Chỉ tiêu
Cảm quan

Độ tinh khiết hóa Sắc ký khí
học
Tính nguyên vẹn của Kiểm tra bọt bong bóng
màng lọc vơ trùng

Mức chất lượng
Dung dịch chế phẩm
trong suốt, khơng màu
Dung dịch chế phẩm có
pH từ 4,5 - 7,5
hơng được lớn hơn
175 EU/V
Chế phẩm phải vô khuẩn
T1/2: 105 - 115 phút
Phổ có đỉnh nhận diện ở
511 keV
Sắc ký đồ có 1 vết chính

khơng nhỏ hơn 90 %
Kích cỡ và độ đậm mẫu
thử phải ≤ vết của dung
dịch chuẩn
acetonitril ≤ 0,04 % và
ethanol ≤ 0,50 %
Khơng có bọt bong bóng
thốt ra


1.2.5. Các chỉ tiêu thực hiện khi kiểm nghiệm thuốc phóng xạ 18F-FDG
Từ quy trình tổng hợp 18F-FDG dự đốn cần kiểm các chỉ tiêu theo bảng 1.4
Bảng 1.4. Đặc tính của các chỉ tiêu và lý do kiểm nghiệm
Stt
Chỉ tiêu
Đặc tính lưu ý
Lý do kiểm nghiệm
1
Cảm quan
2
pH
Càng gần pH sinh lý máu càng tốt 3
Nội độc tố vi khuẩn
4
Độ vơ khuẩn
5
Định tính hạt Hạt nhân phóng xạ quan tâm phải Tạp gây nhiễu hình ảnh
nhân phóng xạ
có trong thuốc
và gây hại cơ thể

6
Độ tinh khiết hạt - Hạt nhân phóng xạ quan tâm Tạp gây nhiễu hình ảnh
nhân phóng xạ
phải đủ độ tinh khiết trong thuốc
và gây hại cơ thể
- Tạp (kim loại) phóng xạ do
proton đập vào vật liệu bia
7
Định tính hóa Đặc tính hóa phóng xạ của thuốc Tạp gây nhiễu hình ảnh
phóng xạ
phải tương đương chất chuẩn
và gây hại cơ thể
8
Độ tinh khiết *Tạp xuất hiện trong q trình sản - Tạp 18F- hấp thu vơ
hóa phóng xạ
xuất: - Tạp 18F- do khơng phản xương khiến hình ảnh
ứng hết - Tạp acetylated 18F-FDG PET có 2 chỉ điểm
(18F-ACY) do thủy phân khơng (tracers) khác nhau,
hồn tồn - Tạp (kim loại) phóng gây khó đánh giá
xạ do proton đập vào vật liệu bia - - Nhiều tạp hóa phóng
Tạp do cột tinh chế khơng hiệu xạ sẽ gây phản ứng có
hại cơ thể [53]
quả, khơng giữ lại hết các tạp
*Tạp xuất hiện do phân hủy sau
khi sản xuất: phân rã phóng xạ
9
Độ tinh khiết KryptofixR để làm tăng tốc độ - LD50 (IV) ở chuột
hóa học (amino phản ứng SN2 giúp 18F- gắn vào vị 32-35 mg/kg [13]
polyether)
trí C2 của mannose triflate [24]

- Tạp hóa học gây phản
ứng có hại cơ thể [53]
10 Dung mơi tồn Acetonitril giúp bay hơi đẳng phí Mức giới hạn hàm
dư
(azeotrope) ở 82 oC (làm khan 18F- lượng 2 loại dung môi
(ethanol
và để tăng tốc độ phản ứng SN2 với này quy định trong
acetonitril)
mannose triflate), ethanol hoạt ICH, FDA [29], [68],
hóa, bảo quản cột tinh khiết C18
[69]