giá trị của amh dự đoán có hội chứng buồng trứng đa nang ở phụ nữ khám hiếm muộn tại bệnh viện phụ sản thành phố cần thơ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN XUÂN QUỐC

GIÁ TRỊ CỦA AMH DỰ ĐỐN
CĨ HỘI CHỨNG BUỒNG TRỨNG ĐA NANG
Ở PHỤ NỮ KHÁM HIẾM MUỘN
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN THÀNH PHỐ CẦN THƠ

Ngành: Sản phụ khoa
Mã số: 8720105
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. VƢƠNG THỊ NGỌC LAN

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019

.


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số
liệu, kết quả trình bày trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chưa từng
được ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tác giả

Nguyễn Xuân Quốc

.


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN Y VĂN ............................................................. 4
1.1. Hội chứng buồng trứng đa nang. ............................................................ 4
1.2. Điều trị hiếm muộn cho bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang.
...................................................................................................................... 15
1.3. Anti-Muller hormone. ........................................................................... 21
1.4. Các hệ thống xét nghiệm AMH. ........................................................... 23
1.5. Các yếu tố tác động làm thay đổi nồng độ AMH. ................................ 25
1.6. Ứng dụng của AMH.............................................................................. 27
1.7. Các nghiên cứu về giá trị AMH dự đốn PCOS trong và ngồi nước. 30
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 35
2.1. Thiết kế nghiên cứu............................................................................... 35
2.2. Dân số nghiên cứu................................................................................. 35
2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................ 35
2.4. Cỡ mẫu .................................................................................................. 35
2.5. Thu thập và quản lý số liệu ................................................................... 36
2.6. Phân tích số liệu .................................................................................... 40
2.7. Cơng cụ thu thập số liệu........................................................................ 41
2.8. Biến số nghiên cứu ................................................................................ 41
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 47
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 49
3.1. Đặc điểm dân số - xã hội của đối tượng nghiên cứu. ........................... 49

.


3.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ...................................... 52
3.3. Kết quả giá trị điểm cắt của AMH dự đoán hội chứng buồng trứng đa
nang. ............................................................................................................. 56
3.4. Mối liên quan của giá trị AMH với các kiểu hình của PCOS ở bệnh
nhân hiếm muộn. .......................................................................................... 57
3.5. Mối liên quan của giá trị AMH với đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của PCOS ở bệnh nhân hiếm muộn. ............................................................ 59
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 62
KẾT LUẬN .................................................................................................... 77
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1. Bảng thu thập số liệu
Phụ lục 2. Phiếu thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu
Phụ lục 3. Quyết định của hội đồng đạo đức cho phép thực hiện nghiên cứu
Phụ lục 4. Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu

.


DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AES

Androgen Excess Society

AGE

Advanced-glycation end products

AMH

Anti-Mullerian Hormone

AFC

Antral Follicle Count

BMI

Body Mass Index

FSH

Follicle Stimulating Hormone

FTI

Free Testosterone Index

GnRH

Gonadotropin Releasing Hormone

ICSI

Intracytoplasmic Sperm Injection

IGF1

Insulin like growth factor 1

IVM

In-Vitro Maturation of Oocytes

IVF

In-Vitro Fertilization

LH

Luteinizing Hormone

NIH

National Institutes of Health

PCOS

Polycystic ovary syndrome

SHBG

Sex Hormone – Binding Globulin

sRAGE

Soluble receptor for AGE

WHR

Waist – Hip Ratio

DTBT

Dự trữ buồng trứng

PCOS

Hội chứng buồng trứng đa nang

TTON

Thụ tinh ống nghiệm

RLPN

Rối loạn phóng nỗn

QKBT

Q kích buồng trứng

BTĐN

Buồng trứng đa nang

.


DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

AES Androgen Excess Society

Hiệp hội cường androgen

AGE Advanced-glycation end products Sản phẩm glycat hóa bền vững
AFC Antral Follicle Count

Đếm số nang có hốc/thứ cấp

BMI Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

FTI

Chỉ số Testosterone tự do

Free Testosterone Index

ICSI Intracytoplasmic Sperm Injection Tiêm tinh trùng vào tương noãn
IVF In-Vitro Fertilization

Thụ tinh trong ống nghiệm

IVM In-Vitro Maturation of Oocytes

Trưởng thành trứng non trong ống
nghiệm

NIH National Institutes of Health

Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia
Hoa Kỳ

PCOS Polycystic ovary syndrome

Hội chứng buồng trứng đa nang

sRAGE Soluble receptor for AGE

Thụ thể hịa tan của sản phẩm glycat
hóa bền vững

WHR Waist – Hip Ratio

.

Chỉ số eo hông


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Đặc điểm các loại xét nghiệm AMH hiện đang sử dụng và nghiên
cứu ................................................................................................... 24
Bảng 1.2: Giá trị điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của các nghiên cứu về AMH
dự đoán PCOS................................................................................. 33

Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu cần thu thập .............................................. 41
Bảng 2.2: Bảng phân loại BMI theo WHO ..................................................... 46
Bảng 3. 1: Đặc điểm dân số - xã hội của đối tượng nghiên cứu. .................... 50
Bảng 3. 2: Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu. ............................. 52
Bảng 3. 3: Giá trị trung bình của AMH trên phụ nữ PCOS. ........................... 57
Bảng 3. 4: Giá trị trung bình của AMH theo từng kiểu hình của PCOS. ....... 58
Bảng 3. 5: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên phụ nữ PCOS. .................. 59
Bảng 3. 6: Giá trị trung bình của AMH theo từng đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng của PCOS. ............................................................................... 60
Bảng 4. 1: Giá trị điểm cắt AMH của các nghiên cứu và loại xét nghiệm
AMH. .............................................................................................. 68
Bảng 4. 2: So sánh giá trị trung bình của AMH trên phụ nữ PCOS giữa các
nghiên cứu. ...................................................................................... 70
Bảng 4. 3: Giá trị trung bình của AMH trên từng kiểu hình PCOS................ 71
Bảng 4. 4: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên phụ nữ PCOS của các
nghiên cứu trong nước. ................................................................... 73

.


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1: Vai trị của AMH trong cơ chế bệnh sinh của PCOS ...................... 5
Hình 1. 2: Thang điểm Ferriman – Gallway cải tiến ...................................... 10
Hình 1. 3: Thang điểm Ludwig ....................................................................... 11
Hình 1. 4: Sự chế tiết và hoạt động của AMH trong buồng trứng.................. 22

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1. 1: Sự thay đổi nồng độ AMH trong suốt đời sống người phụ nữ. 25
Biểu đồ 3. 1: Biểu đồ đường cong ROC của AMH dự đoán PCOS ............... 56

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2. 1: Tóm tắt các bước thu thập số liệu................................................. 39
Sơ đồ 3. 1: Các cơng đoạn của quy trình nghiên cứu ..................................... 49

.


ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (Polycystic ovary syndrome – PCOS)
là tình trạng rối loạn nội tiết và rối loạn chuyển hóa có liên quan đến nhiều cơ
quan của cơ thể. Hội chứng buồng trứng đa nang xảy ra khoảng 5 – 10% phụ
nữ trong độ tuổi sinh sản [7]. Hội chứng buồng trứng đa nang bao gồm những
biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng như là: cường androgen (rậm lơng, mụn
trứng cá, hói đầu, béo phì…), tình trạng kháng Insulin gây cường insulin máu
(hội chứng chuyển hóa, đái tháo đường…), rối loạn phóng nỗn biểu hiện bởi
tình trạng rối loạn kinh nguyệt hay vơ kinh và hình ảnh buồng trứng đa nang
trên siêu âm. Điều trị hiếm muộn cho bệnh nhân PCOS gặp rất nhiều khó
khăn do sự đáp ứng của buồng trứng trên bệnh nhân PCOS với thuốc kích
thích buồng trứng thì phức tạp, khó tiên lượng, dễ bị quá kích buồng trứng
làm tăng chi phí điều trị, tốn kém nhân lực chăm sóc theo dõi, ảnh hưởng xấu
đến tâm lý bệnh nhân thậm chí có thể dẫn đến tử vong trong trường hợp biến
chứng nặng. Do đó trong điều trị hiếm muộn cần một phương tiện có thể dự
đốn được người phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang nhằm giúp cho
bác sĩ lâm sàng lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp, cũng như giảm liều
thuốc kích thích buồng trứng, chuẩn bị tâm lý cho bệnh nhân, gia đình và dự
phịng biến chứng. Giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của PCOS vẫn chưa được
hiểu rõ ràng và thay đổi theo thời gian. Trong khoảng những năm 1990 -1997
cơ chế bệnh sinh PCOS được quy cho là do sự rối loạn của các yếu tố nội tại
trong nang noãn của buồng trứng. Đến giai đoạn 2005 – 2010 thì giả thiết
cường insulin do tình trạng kháng insulin ở tế bào được đưa ra, bên cạnh đó

giả thuyết về các yếu tố di truyền cũng được nhắc đến [8]. Năm 2016,
Deepika Garg và Reshef Tal chỉ ra rằng Anti-Mullerian hormone (AMH) giữ
một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của PCOS [31]. AMH làm cho

.


nang noãn giảm nhạy cảm với Follicle Stimulating hormone (FSH), dẫn đến
giảm sự biểu hiện của acromatase trong chuyển đổi androgen thành estrogen
và sau đó là một loạt những phản ứng tiếp theo dẫn đến hậu quả là làm tăng
LH, tăng insulin máu, tăng androgen. Đồng thời những yếu tố này tác động
ngược trở lại làm tăng nồng độ AMH tạo thành vòng xoắn bệnh lý. Mặc dù
AMH chưa được xem là một tiêu chuẩn chẩn đoán của PCOS, nhưng gần đây
đã có nhiều cơng trình nghiên cứu được thực hiện nhằm khảo sát giá trị của
AMH trong dự đoán phụ nữ có PCOS [26], [72], [73], [77], [82]. AMH là một
xét nghiệm được thực hiện thường quy dùng để khảo sát dự trữ buồng trứng ở
những phụ nữ khám và điều trị hiếm muộn. Do đó sử dụng AMH như là một
phương tiện dự đốn có PCOS sẽ có nhiều tiềm năng ứng dụng vào thực tế
lâm sàng. Tại Việt Nam, chưa có cơng bố nào về sử dụng xét nghiệm AMH
để dự đốn PCOS. Chúng tơi thực hiện đề tài này nhằm trả lời câu hỏi nghiên
cứu:
“Giá trị điểm cắt của AMH để dự đốn có PCOS là bao nhiêu?”
Nghiên cứu hy vọng tìm ra giá trị điểm cắt của AMH góp phần phân
loại nhóm bệnh nhân có PCOS nhằm có phương pháp điều trị hiếm muộn phù
hợp và tránh biến chứng cho các bệnh nhân này.

.


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Mục tiêu chính:
1/ Xác định giá trị điểm cắt của AMH dự đốn có hội chứng buồng trứng
đa nang ở phụ nữ khám hiếm muộn.
Mục tiêu phụ:
2/ Khảo sát mối liên quan của giá trị AMH với các kiểu hình PCOS, đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân hiếm muộn.

.


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN Y VĂN

1.1. Hội chứng buồng trứng đa nang.
1.1.1. Định nghĩa một số thuật ngữ:
- Hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) là tập hợp các triệu chứng liên
quan đến hội chứng như rối loạn phóng nỗn, cường androgen, buồng trứng
đa nang trên siêu âm.
- Gây phóng nỗn: gây phóng đơn nỗn.
- Kích thích buồng trứng: là kích thích sự phát triển đa nỗn bằng cách sử
dụng thuốc để làm tăng FSH nội sinh hay FSH ngoại sinh.
- Đề kháng với Clomiphene Citrate là những bệnh nhân khơng phóng nỗn
sau 3 – 6 chu kỳ điều trị với Clomiphene Citrate.
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng buồng trứng đa nang:
Cơ chế bệnh sinh của PCOS đến nay vẫn chưa được hiểu rõ hoàn chỉnh
và thay đổi theo thời gian.
1.1.2.1. Vai trò của kháng insulin và cường insulin trong máu:
Kháng insulin ngoại biên gây ra tình trạng cường insulin trong máu làm
cho IGF1 (Insulin like growth factor 1) cùng với LH tác động lên tế bào vỏ
của nang noãn buồng trứng tăng tổng hợp androgen. Insulin cũng tác động
đến chuyển hóa ở gan làm giảm tổng hợp SHBG (sex hormone binding

globulin) dẫn đến tình trạng androgen gắn kết giảm, nồng độ androgen tự do
tăng cao. Các triệu chứng (rậm lơng, béo phì, mụn trứng cá, hói đầu…) của
PCOS là hậu quả của cường androgen. Tác động qua lại giữa cường insulin và
cường androgen là tác động vòng xoắn bệnh lý. Ngoài ra kháng insulin cũng
làm giảm tiêu thụ Glucose gây ra tình trạng đái tháo đường type II và hội
chứng chuyển hóa [8].

.


1.1.2.2. Vai trò của AMH trong cơ chế bệnh sinh của PCOS
AMH làm cho nang noãn giảm nhạy cảm với FSH, nỗn nang khơng
phát triển thêm khiến cho men acromatase không hoạt động chuyển androgen
thành estrogen đưa đến nồng độ estrogen giảm không ức chế được AMH.
AMH tăng lên lại làm cho nỗn nang khơng phát triển và tác động lên thụ thể
AMH tại vùng hạ đồi kích thích phát xung GnRH gây tăng LH. Androgen
khơng được chuyển hóa được thành estrogen làm nồng độ androgen tăng, LH
tăng kích thích tế bào vỏ tổng hợp tạo androgen kết quả nồng độ androgen
tăng cao hơn. LH tăng, Insulin tăng, androgen tăng làm tăng nồng độ AMH
tạo thành vòng xoắn bệnh lý [8], [31].
Ngoài ra trong cơ chế bệnh sinh của PCOS cịn có vai trị của các yếu tố nội
tại trong nang noãn buồng trứng và yếu tố di truyền.

Tăng

Tăng
LH

Adrogen

Tăng
Insulin

Tăng AGE
và giảm
sRAGE

Yếu tố
gen?

Tăng
AMH

Giảm biểu hiện
acromatase

Giảm độ nhạy
của FSH

Khơng
phóng nỗn

Hình 1. 1: Vai trò của AMH trong cơ chế bệnh sinh của PCOS
Nguồn Reproductive BioMedicine Online (2016) 33, 15–28

.


1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang.
Trong nhiều năm qua có nhiều trường phái đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn

đoán hội chứng buồng trứng đa nang khác nhau. Chính vì sự khơng thống
nhất của các trường phái nên gây ra rất nhiều khó khăn trong chẩn đoán, điều
trị và trong nghiên cứu khoa học. Hiện nay có 3 tiêu chuẩn khác nhau để chẩn
đốn hội chứng buồng trứng đa nang bao gồm của viện nghiên cứu sức khỏe
quốc gia Hoa Kỳ (NIH), của Hội tăng androgen (AES) và theo tiêu chuẩn
Rotterdam.
 Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang theo Rotterdam
2003.
PCOS được chẩn đoán khi người bệnh có 2 trong 3 tiêu chuẩn (cần phải
loại trừ những nguyên nhân có triệu chứng giống PCOS: tăng sản tuyến
thượng thận bẩm sinh, u chế tiết androgen, hội chứng Cushing…).
- Rối loạn phóng nỗn hay khơng phóng nỗn.
- Cường androgen được chẩn đốn bằng các dấu hiệu lâm sàng và/hay cận
lâm sàng.
- Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm.
1.1.3.1. Phân nhóm hội chứng buồng trứng đa nang:
Theo tiêu chuẩn chẩn đốn Rotterdam thì có thể chia hội chứng buồng
trứng đa nang thành 4 nhóm:
 Rối loạn phóng nỗn & cường androgen
 Cường androgen & buồng trứng đa nang
 Rối loạn phóng nỗn & buồng trứng đa nang
 Rối loạn phóng nỗn & cường androgen & buồng trứng đa nang
1.1.4. Chẩn đốn rối loạn phóng nỗn:
Rối loạn phóng nỗn là đặc điểm chẩn đốn chính của hội chứng buồng
trứng đa nang, biểu hiện bằng chu kỳ kinh nguyệt không đều. Ngay cả trên

.


những phụ nữ có chu kỳ kinh nguyệt đều vẫn có thể xảy ra rối loạn phóng

nỗn. Để xác định được chu kỳ khơng phóng nỗn trên phụ nữ có chu kỳ kinh
đều mà nghi ngờ có hội chứng buồng trứng đa nang cần phải xét nghiệm nội
tiết. Giai đoạn dậy thì và tiền mãn kinh cũng thường xảy ra tình trạng rối loạn
phóng nỗn vấn đề đặt ra làm thế nào để xác định bất thường trong giai đoạn
này vẫn là một thách thức và gây tranh cãi giữa các nhà lâm sàng. Sự trưởng
thành của trục hạ đồi tuyến yên buồng trứng diễn ra kéo dài nhiều năm. Về
mặt sinh lý, sau khi hành kinh lần đầu những đáp ứng nội tiết trong năm đầu
tiên không giống như người trưởng thành. Khoảng một nửa chu kỳ kinh
nguyệt có độ dài từ 21 – 45 ngày trong năm thứ hai tuy nhiên nồng độ
progesterone khá thấp. Chu kỳ kinh nguyệt ở người phụ nữ trưởng thành
trung bình 28 ngày dao động trong khoảng 24 – 35 ngày. Phần lớn các chu kỳ
kinh khơng đều có thể có hiện tượng phóng nỗn sau hai năm khi hành kinh
lần đầu tiên [64]. Khoảng 80% các chu kỳ dao động trong khoảng 21 – 45
ngày [13], [75]. Sau ba năm kể từ lần hành kinh đầu tiên 95% số chu kỳ có độ
dài như trên tuy nhiên chu kỳ kinh vẫn có thể rối loạn đến năm thứ năm. Hiện
tượng bắt đầu có chu kỳ phóng nỗn cũng liên quan đến tuổi dậy thì. Nếu trẻ
bắt đầu hành kinh trước 12 tuổi, giữa 12 – 13 tuổi, sau 13 tuổi thì khoảng 50%
có phóng nỗn sau một năm, ba năm và 4,5 năm. Niếu thiếu nữ mới bắt đầu
dậy thì lúc 15 tuổi thì hơn 50% sẽ có rối loạn phóng nỗn đến năm 18 tuổi
[85]. Số liệu cho thấy chu kỳ kinh nguyệt bất thường (> 35 hoặc < 21 ngày)
vẫn diễn ra sau hai năm từ khi bắt đầu hành kinh lần đầu tiên đa phần là
khơng phóng nỗn hoặc rối loạn phóng nỗn. Tuổi càng lớn ít có phụ nữ có
chu kỳ kinh vượt quá 45 ngày [89]. Rối loạn kinh nguyệt và các biểu hiện
khác của hội chứng buồng trứng đa nang có thể trùng lắp trong giai đoạn
chuyển tiếp của tuổi dậy thì nên cần chú ý trong chẩn đốn.
Chu kỳ kinh nguyệt khơng đều được định nghĩa như sau:

.

 Chu kỳ khơng đều trong vịng 1 năm đầu sau lần hành kinh đầu tiên là
bình thường.
 Từ > 1 đến < 3 năm sau lần hành kinh đầu tiên: nếu chu kỳ kinh < 21
hoặc > 45 ngày.
 > 3 năm sau lần hành kinh đầu tiên đến quanh mãn kinh, nếu chu kỳ
kinh < 21 ngày hoặc > 35 ngày hoặc < 8 lần hành kinh trong 1 năm.
 > 1 năm sau lần hành kinh đầu tiên, nếu có bất cứ chu kỳ nào kéo dài >
90 ngày.
 Vô kinh nguyên phát độ tuổi khoảng 15 hoặc trên 3 năm sau phát triển
tuyến vú.
Khi phụ nữ có rối loạn chu kỳ kinh nguyệt nên được nghĩ đến hội chứng
buồng trứng đa nang và cần kết hợp thêm các triệu chứng khác để chẩn đoán
[40].
Trên lâm sàng biểu hiện của rối loạn phóng nỗn là tình trạng rối loạn
kinh nguyệt theo kiểu kinh thưa (chu kỳ kinh nguyệt > 35 ngày hoặc < 8
lần/năm) hay vô kinh (khơng có kinh > 6 tháng), hoặc vịng kinh ngắn
(khoảng cách giữa 2 lần hành kinh < 21 ngày). Theo nghiên cứu của Vương
Thị Ngọc Lan và cs (2009) [5]; Phạm Chí Kơng và cs (2009) [5]; Trần Thị
Lợi và cs (2008) [5], Trần Thị Ngọc Hà và cs (2010) [3], Nguyễn Hữu Dự
(2010) [1], Bùi Trúc Giang (2006) [2] biểu hiện kinh thưa từ 62 - 90% và vô
kinh chiếm 5 – 10%.
1.1.5. Chẩn đoán cường androgen.
Cường androgen là một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán của hội
chứng buồng trứng đa nang chiếm tỷ lệ 60 – 100%, với những biểu hiện
cường androgen trên lâm sàng (rậm lơng, hói đầu kiểu nam, mụn trứng cá…)
và trên cận lâm sàng.

.

1.1.5.1. Cường androgen trên lâm sàng.
Các dấu hiệu, triệu chứng của cường androgen mức độ nặng trên lâm
sàng thường là kết quả của hiện tượng nam hóa (hói đầu kiểu nam, rất rậm
lông, âm vật to, và tăng cơ bắp.) nhưng hiện tượng này hiếm khi xảy ra.
Thơng thường thì chỉ biểu hiện các dấu hiệu ở mức độ nhẹ đến trung bình bao
gồm rậm lơng ít, mụn trứng cá, rụng tóc… Mối liên quan giữa cường
androgen với các dấu hiệu trên vẫn còn chưa rõ và khác nhau giữa các chủng
tộc.
- Rậm lông: được xem là dấu hiệu chỉ điểm chính của cường androgen trên
lâm sàng. Cường androgen chiếm > 70% các trường hợp rậm lông và khoảng
< 5% [55] không liên quan đến các biểu hiện khác của hội chứng buồng trứng
đa nang. Công cụ thường dùng nhất để đánh giá dấu hiệu nặng mức độ rậm
lông là thang diểm Ferriman – Gallway cải tiến [90]. Thang điểm này dựa vào
lơng trưởng thành (loại lơng có chiều dài > 5mm, không bị nhuộm) của 9
vùng cơ thể bao gồm: môi trên, cằm và cổ, ngực, bụng trên, bụng dưới, đùi,
lưng trên, lưng dưới, cánh tay [90]. Mỗi vùng được cho điểm từ 0 (không thấy
lông trưởng thành) đến 4 (lông trưởng thành mọc như nam giới) [90]. Việc
xác định thế nào là rậm lơng cịn nhiều tranh cãi. mFG > 6 - 8 ở bách phân vị
95% được gọi là rậm lông ở cộng đồng phụ nữ chung [49], [90]. Do đó có thể
lấy ngưỡng điểm ở bách phân vị 85 - 90% để xác định rậm lông ở nhóm phụ
nữ có hội chứng buồng trứng đa nang. mFG > 3 ở phụ nữ da trắng và da đen
[32], mFG > 5 ở phụ nữ châu Á được xác định là rậm lông [94]. Dựa trên
những bằng chứng khuyến cáo lâm sàng năm 2018 lấy mFG ≥ 4 - 6 để xác
định là có rậm lơng [40]. Tỷ lệ rậm lông hầu như tương đồng ở các chủng tộc,
cịn ngưỡng cắt của thang đo mFG thì khác nhau. Rậm lông ảnh hưởng đến
chất lượng cuộc sống của người phụ nữ vì thế đây là dấu hiệu đưa họ đi điều
trị nhiều nhất [36], [56]. Tỷ lệ rậm lông chiếm 45 – 54% trên phụ nữ PCOS

.

theo thang điểm cải tiến Ferriman – Gallway (Trần Thị Lợi và cs, (2008) [5];
Nguyễn Hữu Dự, (2010) [1]). Chúng ta thấy rằng việc đánh giá rậm lơng
mang tính chủ quan, chưa có trị số tham khảo của dân số bình thường, người
phụ nữ Á Đơng lại ít có biểu hiện rậm lông so với các dân số khác. Mặt khác
trên thực hành lâm sàng các bác sĩ cũng ít khi sử dụng thang điểm cải tiến
Ferriman – Gallway.

Hình 1. 2: Thang điểm Ferriman – Gallway cải tiến
Nguồn Williams Gynecology 2nd edition (2012)

- Mụn trứng cá: cũng là một đặc điểm của cường androgen. Mụn trứng cá
xuất hiện ở tuổi dậy thì từ trung bình đến nặng. Mụn trứng cá viêm thường ít
gặp (< 5%) [34]. Mụn trứng cá có liên quan đến cường androgen [76], [84]
trên xét nghiệm máu nhưng giá trị xét nghiệm có thể tiên lượng được mụn
trứng cá hay khơng cịn chưa rõ [55], [84] và khơng có thang điểm nào đánh
giá mụn trứng cá. Chưa có sự thống nhất về việc đánh giá mụn trứng cá nên
tầng suất ở các nghiên cứu là rất khác nhau [5].

.


- Hói đầu kiểu nam giới: là một chỉ điểm của cường androgen nhưng ít
được nghiên cứu và khơng đủ mạnh để chẩn đoán cường androgen [5]. Hầu
hết các nghiên cứu về hói đầu ghi nhận tỷ lệ cường androgen ở nhóm này thấp
và giá trị xét nghiệm để tiên lượng hói đầu cịn chưa rõ. Có thể dùng thang
điểm Ludwig để đánh giá tình trạng rụng tóc [55].

Hình 1. 3: Thang điểm Ludwig
Nguồn: Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology

- Béo phì: là một biểu hiện lâm sàng được đề cập đến ở phụ nữ có PCOS đặc
biệt là ở khu vực Châu Âu, Hoa Kỳ. Béo phì có thể là biểu hiện của tình trạng
cường androgen cũng có thể là biểu hiện của rối loạn trong hội chứng chuyển
hóa. Béo phì ở phụ nữ PCOS biểu hiện kiểu béo phì trung tâm được đánh giá
qua chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index - BMI), tỷ số eo hơng (Waist-Hip
ratio – WHR), chỉ số vịng bụng. BMI >23 kg/m2 được chẩn đoán thừa cân,
BMI >25 kg/m2 chẩn đốn béo phì. WHR > 0,82 – 0,85 hay chỉ số vịng bụng
> 80cm được xem là béo phì kiểu trung tâm. Chỉ số BMI > 23 kg/m2 xảy ra
khoảng 10 – 20% (Vương Thị Ngọc Lan và cs (2009) [5]; Phạm Chí Kơng và

.


cs (2009) [5]; Nguyễn Hữu Dự (2010) [1]). Tỉ số eo/hơng trung bình là 0,82
(Trần Thị Lợi và cs (2008)) [5].
1.1.5.2. Cường androgen trên cận lâm làng.
Chẩn đoán cường androgen trên cận lâm sàng thường khó vì chưa có sự
thống nhất về việc định lượng loại androgen, loại xét nghiệm sử dụng, cách
xác định giá trị ngưỡng bình thường, sự thay đổi giá trị giữa nhóm phụ nữ
bình thường với nhóm phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang. Định lượng
testosterone có hoạt tính sinh học và testosterone tự do được sử dụng nhiều
nhất. Nhưng chỉ gián tiếp định lượng testosterone tự do dựa trên công thức
của Vermeulen để tính chỉ số Testosterone tự do (Free Testosterone Index –
FTI) FTI = Testosterone toàn phần / SHBG x 100 (SHBG: Sex HormoneBinding Globulin). Xét nghiệm testosterone trực tiếp thường được sử dụng,
nhưng độ chính xác khơng cao. Việc chuẩn hóa về độ chuẩn xác, tin cậy cũng
như có thể so sánh theo thời gian của xét nghiệm testosterone là rất cần thiết
[67], [79]. Nghiên cứu đánh giá về độ chính xác của các dấu chỉ hormone
khác nhau trong chẩn đoán hội chứng buồng trứng đa nang, cũng như nghiên
cứu so sánh độ chính xác của các xét nghiệm khác nhau trong chẩn đốn hội

chứng buồng trứng đa nang thì khơng nhiều, đồng thời mức độ sai lệch của
các nghiên cứu từ trung bình đến cao [25], [35], [67], [69], [70], [78], [79],
[87]. Hiện tại chưa đủ chứng cứ để đưa ra khuyến cáo về việc lựa chọn nội
tiết phù hợp, phương pháp định lượng để chẩn đoán cường androgen trong hội
chứng buồng trứng đa nang. Số liệu cũng cho thấy rằng chỉ cần đo
testosterone tự do có thể đủ phát hiện cường androgen trên cận lâm sàng. Có
nhiều phương pháp đo lường trực tiếp nồng độ testosterone lưu hành trong
máu nhưng độ chính xác, độ nhạy và độ đặc hiệu khơng đủ để đánh giá chính
xác nồng độ testosterone tồn phần ở phụ nữ hoặc ở trẻ thanh thiếu niên bao
gồm những người có hội chứng buồng trứng đa nang. Hiện tại vẫn chưa có

.


một xét nghiệm trực tiếp đáng tin cậy cho testosterone tồn phần hoặc
testosterone tự do tuy nhiên các phịng xét nghiệm có thể tính được
testosterone có hoạt tính sinh học, testosterone tự do hoặc chỉ số FTI. Xét
nghiệm dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), androstenedione có vai trị
hạn chế và có thể làm tăng khả năng phát hiện cường androgen, hai xét
nghiệm này chỉ hữu ích trong việc loại trừ các nguyên nhân khác của cường
androgen. DHEAS chủ yếu là androgen từ tuyến thượng thận, tăng nhẹ trong
một số trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang, nếu nồng độ cao rõ rệt
cần nghĩ đến u tuyến thượng thận. Còn androstenedione tăng cao trong bệnh
lý tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh. Testosterone có thể tăng lên vào giữa
chu kỳ và xét nghiệm nên được thực hiện vào pha nang noãn sớm của người
phụ nữ. FTI > 6 hoặc Testosterone toàn phần > 2,5 nmol/l được chẩn đoán là
cường androgen. Nghiên cứu của Giang Huỳnh Như sử dụng chỉ số FTI có tỷ
lệ cường androgen là 60,9%. Đa số nghiên cứu thực hiện bằng cách định
lượng Testosterone toàn phần tỷ lệ dao động 35 - 45% [5].
1.1.6. Chẩn đoán buồng trứng đa nang trên siêu âm.

Hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu âm là 1 trong 3 tiêu chuẩn chẩn
đoán hội chứng buồng trứng đa nang theo đồng thuận Rotterdam [81]. Với
hình ảnh hiện diện ≥ 12 nang nỗn có kích thước 2 – 9 mm trên một mặt cắt
và/hay tăng thể tích buồng trứng > 10ml. Tiêu chuẩn này được đề xuất dựa
trên một nghiên cứu về độ nhạy và độ đặc hiệu của hội chứng buồng trứng đa
nang so với nhóm chứng. Các yếu tố cần đánh giá lại tiêu chuẩn chẩn đốn
bao gồm bằng chứng có tốt khơng, kỹ thuật siêu âm ngày càng phát triển với
độ phân giải hình ảnh cao hơn, kỹ năng của người siêu âm có chênh lệch,
thiếu các nghiên cứu chuẩn, ngưỡng cắt bình thường giữa hình ảnh buồng
trứng đa nang và buồng trứng bình thường khơng rõ, ảnh hưởng của các yếu
tố kỹ thuật (siêu âm ngã âm đạo) [40]… Theo tiêu chuẩn ban đầu thì có đến

.


70% người trưởng thành có hình ảnh buồng trứng đa nang [51] có thể dẫn đến
chẩn đốn q mức hội chứng buồng trứng đa nang. Trong một tổng quan hệ
thống gồm 15 nghiên cứu nhằm xác định chính xác tiêu chuẩn để chẩn đoán
hội chứng buồng trứng đa nang. Trong những nghiên cứu được đưa vào phân
tích đều có độ chính xác cao chẩn đốn hội chứng buồng trứng đa nang dựa
trên hình ảnh khác biệt của buồng trứng [15], [16], [19], [25], [27], [28], [29],
[33], [43], [44], [50], [58], [86], [87]. Những nghiên cứu này đánh giá số nang
trên buồng trứng, thể tích buồng trứng và một số đặc điểm khác. Khơng có
nghiên cứu nào xác định trước ngưỡng đánh giá, các dữ liệu về độ chính xác
theo ngưỡng thì khác nhau, ngưỡng cắt cũng khác nhau. Buồng trứng chứa
các nang noãn dừng lại ở giai đoạn tiền kỳ giảm phân I trong suốt giai đoạn
bào thai. Chúng tiếp tục quá trình giảm phân để trưởng thành, bắt đầu phóng
nỗn sau dậy thì và tiếp tục cho đến khi mãn kinh [38]. Thể tích buồng trứng
thay đổi theo thời gian với sự gia tăng nang có hốc và mơ đệm. Hiện tại chưa
có nghiên cứu lớn nào xác định sự phát triển của buồng trứng bình thường

trong suốt cuộc đời. Thể tích buồng trứng bắt đầu tăng ở giai đoạn 9 – 11 tuổi
và khối lượng đạt tối đa ở tuổi 20 [20], [21], [41], [48], [65]. Việc chẩn đoán
buồng trứng đa nang trên siêu âm ở thanh thiếu niên rất khó khăn vì phần lớn
ở độ tuổi này của trẻ đều có hình ảnh buồng trứng đa nang theo tiêu chuẩn
Rotterdam. Vài nghiên cứu cho thấy rằng sau dậy thì 2 – 4 năm hình ảnh
buồng trứng đa nang rất hay gặp và không gây rối loạn chức năng sinh sản
[30], [51]. Dữ liệu ở nhóm trẻ dậy thì < 8 năm vẫn chưa đủ, giai đoạn buồng
trứng thường nhiều nang và buồng trứng vẫn chưa đạt đỉnh trưởng thành. Do
đó dễ chẩn đốn q mức ở nhóm thanh thiếu niên, thêm một hạn chế là siêu
âm khó thể thực hiện được trên bệnh nhân chưa quan hệ tình dục. Khi thực
hiện siêu âm cần lưu ý:

.


- Vbuồng trứng = 0.5 x chiều dài x chiều rộng x chiều dày.
- Chỉ cần một bên buồng trứng thỏa là đủ.
- Người phụ nữ không sử dụng thuốc ngừa thai, thuốc kích thích buồng
trứng trước đó 3 tháng.
- Nếu có 1 nang > 10mm trên buồng trứng thì nên thực hiện lại siêu âm ở
chu kỳ sau.
- Thời gian thực hiện vào ngày 3 – 5 của chu kỳ đối với phụ nữ kinh đều.
bất cứ ngày nào đối với phụ nữ kinh thưa hoặc vô kinh hay ngày 3 – 5 sau khi
gây hành kinh bằng thuốc progestin.
- Khơng kết luận là có PCOS khi chỉ có duy nhất hình ảnh buồng trứng đa
nang trên siêu âm.
Theo nghiên cứu của Vương Thị Ngọc Lan và cs (2009) [5]; Phạm Chí
Kơng và cs (2009) [5]; Trần Thị Lợi và cs (2008) [5], Nguyễn Hữu Dự (2010)
[1], Bùi Trúc Giang (2006) [2] có tỷ lệ hình ảnh đa nang trên siêu âm từ 70 95 %.
1.2. Điều trị hiếm muộn cho bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa

nang.
Nguyên nhân hiếm muộn chủ yếu ở phụ nữ có hội chứng buồng trứng
đa nang là do rối loạn phóng nỗn hay khơng phóng nỗn. Có nhiều phương
pháp được sử dụng để gây phóng nỗn và điều trị hiếm muộn cho đối tượng
phụ nữ này. Mục tiêu gây phóng nỗn là phục hồi tình trạng phóng nỗn càng
gần với tình trạng sinh lý càng tốt, tạo được những chu kỳ đơn nỗn nhằm
tránh hội chứng q kích buồng trứng và đa thai. Tuy nhiên “nồng độ ngưỡng
FSH” cần thiết để gây phát triển đơn noãn thay đổi giữa các bệnh nhân, ngay
cả trên những chu kỳ của cùng một bệnh nhân. Vì vậy gây phóng nỗn trên
phụ nữ hiếm muộn có hội chứng buồng trứng đa nang là một thách thức do
khó tiên đốn được đáp ứng buồng trứng trên những phụ nữ này.

.


1.2.1. Thay đổi lối sống và giảm cân:
Tư vấn liệu pháp tập thể dục và chế độ ăn uống hạn chế năng lượng là
bước đầu tiên khá quan trọng trong q trình điều trị nhằm kiểm sốt tình
trạng béo phì ở bệnh nhân hội chứng buồng trứng đa nang. Béo phì làm giảm
khả năng sinh sản của người phụ nữ. Ngồi ra béo phì cịn liên quan chặt chẽ
với q trình chuyển hóa và sức khỏe sinh sản của người phụ nữ như khơng
phóng nỗn, sẩy thai, biến chứng thai kỳ: tiền sản giật, đái tháo đường. Béo
phì thường là nguyên nhân thất bại của các phương pháp gây phóng nỗn.
Một số nghiên cứu cho thấy khi giảm được ít nhất 5% trọng lương cơ thể sẽ
làm cải thiện đáng kể tỷ lệ phóng nỗn tự nhiên, tỷ lệ có thai, giảm sự đề
kháng insulin cũng như giảm các triệu chứng mụn trứng cá, rậm lông và
những rối loạn liên quan đến tâm lý [7], [8].
1.2.2. Chất ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor – Letrozole).
Các chất ức chế men aromatase gồm có Letrozole và Anastrozole trước
đây được sử dụng trong điều trị ung thư vú nhưng gần đây được sử dụng như

một loại thuốc gây phóng nỗn, Letrozole thì được dùng rộng rãi hơn. Thuốc
ngăn cản tác dụng của men aromatase làm cho androgen khơng được chuyển
hóa thành estrogen trong cơ thể trong đó có ở buồng trứng. Cơ chế gây phóng
nỗn vẫn chưa rõ nhưng thuốc làm tăng tiết FSH từ tuyến yên giúp cho nang
noãn phát triển và trưởng thành. Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
có nhóm chứng ghi nhận Letrozole làm tăng tỷ lệ phóng nỗn nhưng khơng
có sự khác biệt về tỷ lệ có thai lâm sàng và tỷ lệ sinh sống so với nhóm dùng
giả dược [46]. Nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng khác
cho thấy Letrozole tốt hơn về tỷ lệ phóng nỗn, tỷ lệ có thai và tỷ lệ sinh sống
so với Clomiphene citrate, còn tỷ lệ đa thai và sẩy thai thì khơng có khác biệt
thống kê [18], [23], [47], [62], [71], [74], [93]. Trong một nghiên cứu khác ở
đối tượng bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang kháng Clomiphene

.


citrate thì khơng tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ phóng nỗn tỷ lệ có thai ở mỗi
chu kỳ điều trị, tỷ lệ đa thai hay sẩy thai giữa letrozole và Clomiphene citrate
kết hợp với metformin [12]. Ngoài ra letrozole gây phóng nỗn tốt hơn so với
nội soi đốt điểm buồng trứng nhưng khơng có sự khác biệt về tỷ lệ có thai, đa
thai sẩy thai. Letrozole được khuyến cáo là thuốc gây phóng nỗn đầu tay ở
bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang bị hiếm muộn do khơng phóng
nỗn và khơng có kèm ngun nhân hiếm muộn khác [40]. Letrozole được
dùng trên bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa nang nhằm cải thiện tỷ lệ
có thai đặc biệt trên những trường hợp thất bại hoặc kháng với Clomiphene
citrate. Liều sử dụng của Letrozole là 2,5 – 7,5 mg/ngày trong 5 ngày bắt đầu
từ ngày 2 của chu kỳ kinh. Tác dụng phụ của Letrozole là rối loạn tiêu hóa,
bốc hỏa, đau đầu và đau lưng. Chưa có nghiên cứu chứng minh việc sử dụng
Letrozole gây dị tật thai cao hơn dân số chung.
1.2.3. Clomiphene Citrate.

Clomiphene citrate (CC) là chất ức chế chọn lọc thụ thể Estrogen vừa
có đặc tính estrogen vừa có đặc tính kháng estrogen. Là thuốc được chấp nhận
gây phóng nỗn nhiều thập kỷ qua vì sử dụng đơn giản, rẻ tiền, ít gây quá
kích buồng trứng hơn các thuốc khác. Clomiphene citrate cạnh tranh thụ thể
estrogen vùng hạ đồi, tuyến yên, ngăn chặn phản hồi âm của estrogen, làm
tăng FSH nội sinh kích thích nang nỗn phát triển và trưởng thành. Liều sử
dụng của CC từ 50 – 150 mg/ngày, uống trong vòng 5 ngày bắt đầu từ ngày 2
– 5 của chu kỳ. Liều trên 150 mg/ngày không tăng hiệu quả chỉ tăng tác dụng
phụ. Clomiphene citrate gây phóng nỗn tốt nhưng tỷ lệ có thai lại khơng cao
do tác động kháng estrogen trên nội mạc tử cung và chất nhày cổ tử cung. Tỷ
lệ phóng nỗn sau sử dụng CC ở bệnh nhân có hội chứng buồng trứng đa
nang đạt 75 – 80%. Tỷ lệ song thai là 5 – 7%, tam thai là 0,3% và quá kích
buồng trứng là 1% [45]. Khi dùng CC gây phóng nỗn ≥ 12 chu kỳ làm tăng

.