nghiên cứu kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác đồ antagonist và phác đồ dài agonist

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng buồng trứng đa nang (HCBTĐN) được phát hiện và mô tả lần
đầu tiên vào năm 1935 bởi hai bác sỹ phụ khoa người Mỹ là Ivring F.Stein và
Micheal L.Leventhal [1]. Từ đó đến nay đã có những bước tiến dài trong việc
hiểu biết về cơ chế bệnh sinh, các vấn đề sức khỏe liên quan đến hội chứng
này. Năm 2003, Hội sinh sản người và nội tiết châu Âu cùng với Hội Y học
sinh sản Hoa Kỳ (ESHRE/ASRM) tổ chức Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam
(Hà Lan) thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán, năm 2007 là Hội nghị đồng
thuận tổ chức tại Thessaloniki (Hy Lạp) thống nhất chiến lược điều trị cho các
vấn đề sức khỏe liên quan đến HCBTĐN [2],[ 3].
Một trong những vấn đề sức khỏe quan trọng nhất của người bệnh có
HCBTĐN đó là rối loạn khả năng phóng noãn và vô sinh. Ở Bệnh viện Phụ
sản Trung Ương, chỉ định hỗ trợ sinh sản do buồng trứng đa nang (BTĐN) là
4,6% [4]. Trong nhóm vô sinh do không phóng noãn thì nguyên nhân do
BTĐN chiếm 51,6-75% [5].
Để điều trị vô sinh do HCBTĐN về cơ bản có một số phương pháp sau:
Kích thích phóng noãn bằng CC, AI hay Gonadotropin và kết hợp với thụ tinh
nhân tạo (IUI); Phẫu thuật nội soi đốt điểm buồng trứng; thụ tinh trong ống
nghiệm (IVF/ICSI); trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM) [3].
Trong thực tế có một tỷ lệ khá lớn các trường hợp vô sinh do HCBTĐN
thất bại với các phương pháp như IUI hay đốt điểm buồng trứng hoặc có thêm
các yếu tố vô sinh khác như tinh trùng yếu, tắc vòi TC…Những trường hợp
như vậy sẽ được chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm.
Có 2 phác đồ KTBT chính được sử dụng trong kỹ thuật IVF cho người
bệnh có HCBTĐN hiện nay là phác đồ dài và phác đồ Antagonist. Theo một
số nghiên cứu trên thế giới thì phác đồ Antagonist có nhiều ưu điểm hơn cả,
như tính chất KTBT giống chu kỳ sinh lý hơn, không có hiện tượng hình
thành nang chức năng, rút ngắn thời gian KTBT, lượng thuốc dùng ít hơn,
2
thời gian tiêm thuốc ít hơn so với phác đồ dài (Down regulation) và đặc biệt

lợi ích lớn nhất là ít nguy cơ QKBT hơn kể cả là trên đối tượng nguy cơ cao
là người bệnh có HCBTĐN [6]. Tuy nhiên, theo tổng quan tài liệu cho thấy ở
Việt Nam chưa có tác giả nào tiến hành nghiên cứu hiệu quả của các phác đồ
GnRHanta và GnRHa trong TTTON ở nhóm đối tượng này. Chính vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu kết quả thụ tinh trong
ống nghiệm ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa nang bằng phác
đồ Antagonist và phác đồ dài Agonist” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist và
phác đồ dài Agonist ở người bệnh có hội chứng buồng trứng đa
nang.
2. Đánh giá kết quả thụ tinh trong ống nghiệm ở nhóm đối tượng
nghiên cứu.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các thành phần của trục dưới đồi, tuyến yên, buồng trứng
1.1.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não thất
ba và nằm chính giữa hệ viền (limbic). Các nơ-ron của vùng dưới đồi tập
trung thành nhiều nhân và chia thành nhiều nhóm nhân và phân bố ở ba vùng
là vùng dưới đồi trước, vùng dưới đồi giữa và vùng dưới đồi sau. Các nơ-ron
này ngoài chức năng dẫn truyền xung động thần kinh còn có chức năng tổng
hợp và bài tiết các hormone [7],[ 8],[ 9].
Trong số các hormone giải phóng do vùng dưới đồi tiết ra, có hormone
giải phóng FSH và LH (GnRH-Gonadotropin Releasing Hormone). GnRH
được vận chuyển theo hệ mạch cửa đi xuống thùy trước tuyến yên [7],[ 8].
GnRH được bài tiết theo nhịp (Pulsaltile secretion) cứ 1-3 giờ một lần, mỗi lần
kéo dài trong vài phút (2-4 phút). Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy
trước tuyến yên tổng hợp cả hai hormone FSH và LH. Nếu vắng GnRH hay
đưa GnRH vào dòng máu đến tuyến yên liên tục thì cả LH và FSH đều không

được bài tiết. Sự bài tiết GnRH theo tần số và biên độ thích hợp đảm bảo cho
sự bài tiết các Gonadotropins diễn ra một cách bình thường. Đó là một cơ chế
quan trọng của điều hòa phóng noãn và chu kỳ kinh nguyệt. [7],[ 8],[ 9].
1.1.2. Hệ thần kinh trung ương
Quá trình tương tác giữa đại não, hệ viền, và vùng dưới đồi thông qua
các chất trung gian hóa học. Một trong số 7 nhóm trung gian hóa học được biết
đến là nhóm các neuropeptids. Có tới hơn 50 loại neuropeptids, trong số này thì
các opioat nội sinh (các endorphin, enkephalin và dynorphin) có vai trò quan
trọng trong điều hòa hoạt động chức năng của trục dưới đồi-tuyến yên [9].
4
1.1.3. Tuyến yên
Tuyến yên gồm có thùy trước và thùy sau. FSH và LH được bài tiết từ
thùy trước tuyến yên. Bản chất hóa học của FSH và LH đều là các
Glycoprotein, cấu tạo gồm 2 chuỗi α và β, trong đó chuỗi α là giống nhau ở cả
hai chất và chỉ khác nhau ở chuỗi β. FSH kích thích các nang noãn phát triển,
kích thích tăng sinh lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang
noãn. LH phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tới chín, gây phóng
noãn, kích thích những tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể,
kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết ra estrogen và
progesterone [7],[ 8].
1.1.4. Buồng trứng
Mỗi người phụ nữ có hai buồng trứng. Kích thước mỗi buồng trứng
trưởng thành là 2,5x2x1cm và nặng từ 4-8 gam. Buồng trứng có nhiều nang
noãn, số lượng của chúng giảm liên tục theo thời gian [7],[ 8].
Buồng trứng bài tiết ra hai hormone chính là estrogen và progesterone,
ngoài ra hoàng thể còn bài tiết một hormone khác nữa là Inhibin. Estrogen gồm
3 loại là estrone (E1), estradiol ( E2) và estriol (E3). Estradiol là chất có tác dụng
chính trên các cơ quan sinh sản, được các tế bào hạt của nang noãn sản xuất ra
theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin. Progesterone do các tế bào của hoàng
thể tiết ra dưới tác động của LH. Vai trò chính của progesterone là chuẩn bị nội

mạc tử cung cho phôi làm tổ và duy trì thai kỳ [10].
1.2. Hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng trong sinh lý sinh sản
1.2.1. Hoạt động và cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-
buồng trứng trong sinh lý sinh sản
1.2.1.1. Cơ chế hoạt động [10]
Buồng trứng không hoạt động một cách độc lập mà chịu sự chi phối, kiểm
soát và điều hòa của các nội tiết do vùng dưới đồi, tuyến yên tiết ra.
5
Trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng bắt đầu hoạt động từ lúc dậy thì
cho đến tuổi mãn kinh. Bắt đầu từ cuối chu kỳ này đến đầu chu kỳ kế tiếp, vùng
dưới đồi sẽ tiết ra các xung GnRH. GnRH được vận chuyển qua hệ tĩnh mạch
cửa đến tuyến yên, gắn vào các thụ thể của GnRH tại tuyến yên và kích thích
tuyến yên tiết ra FSH (Follicle Stimulating Hormone) và LH (Lutenizing
Hormone). FSH và LH sẽ đến tác động tại buồng trứng, kích thích các nang
noãn của buồng trứng phát triển và sản xuất estrogen và progesterone. Cuối cùng
estrogen và progesterone sẽ tác động lên các cơ quan đích.
Hình 1.1. Sơ đồ trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
1.2.1.2. Cơ chế điều hòa hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng [8],[ 10]
Để điều hòa hoạt động nội tiết sinh sản, các hormone sinh dục của buồng
trứng không chỉ đến tác động tại các cơ quan đích mà đồng thời chúng cũng
có những tác động ngược trở lại lên vùng dưới đồi-tuyến yên gọi là cơ chế
phản hồi. Có hai cơ chế phản hồi chính là phản hồi âm và phản hồi dương
6
trong một chu kỳ. Thứ tự các hoạt động và các cơ chế phản hồi diễn ra trong
một chu kỳ như sau:
Vào đầu chu kỳ kinh, nồng độ các steroid sinh dục đã tụt giảm từ cuối
pha hoàng thể của chu kỳ trước và trở về mức thấp. Nồng độ thấp các
hormone này tạo ra một phản hồi âm tính, kích thích vùng dưới đồi tăng bài
tiết GnRH, tuyến yên tăng bài tiết LH và đặc biệt là FSH. Như vậy cùng với
sự thoái triển của hoàng thể, thì một đoàn hệ các nang noãn mới đã được

chiêu mộ và phát triển nhờ sự tăng nồng độ FSH. Quá trình này bắt đầu từ
cuối pha hoàng thể của chu kỳ trước kéo dài sang đầu pha nang noãn của chu
kỳ kế tiếp. Các nang noãn này sẽ chế tiết nhiều estrogen.
Đến giữa pha nang noãn, nồng độ cao estrogen đã tạo ra một phản hồi âm
lên vùng dưới đồi, tuyến yên, làm giảm tiết FSH. Thêm vào đó, các nang noãn
phát triển cũng sản xuất ra inhibin-B, có tác dụng ức chế sự bài tiết FSH từ tuyến
yên. Sự giảm nồng độ FSH đã tạo điều kiện cho một nang noãn có nhiều
receptor nhất với FSH tiếp tục phát triển trội lên. Các nang còn lại sẽ thoái triển.
Vào cuối pha nang noãn, khi nang vượt trội đạt kích thước 18-25mm,
nồng độ estradiol do nang noãn này tiết ra tăng lên rất cao (280-300pg/ml),
tạo một phản hồi dương tác động lên vùng dưới đồi làm tăng tiết một lượng
lớn GnRH, làm tuyến yên tăng tiết LH và FSH. FSH vào thời điểm này có tác
dụng làm xuất hiện các thụ thể của LH trên tế bào hạt. LH được tạo ra sẽ gắn với
các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích quá trình sản xuất progesterone. Tuy
nhiên lượng LH được tiết ra nhiều hơn đáng kể so với FSH, đạt mức rất cao
trong máu nhưng không duy trì lâu mà giảm đột ngột ngay sau đó (do sự phản
hồi dương của estradiol giảm xuống), tạo ra hiện tượng gọi là đỉnh LH. Đỉnh LH
có tác dụng làm nang noãn vượt trội trưởng thành và phóng noãn. Hiện tượng
phóng noãn xảy ra sau đỉnh LH khoảng 24-36 giờ.
Sự phóng noãn đánh dấu chu kỳ chuyển sang pha hoàng thể. Đến giữa pha
hoàng thể, các tế bào hoàng thể tiết ra estrogen và progesterone (cùng với cả
7
inhibin-A) với nồng độ cao, có tác dụng chuẩn bị nội mạc tử cung thuận lợi cho
phôi làm tổ. Đồng thời nồng độ cao của hai hormone này tạo một phản hồi âm lên
vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm xung GnRH, dẫn đến giảm nồng độ FSH.
Nếu có thai và hoàng thể được duy trì, thì nồng độ cao của ba hormone
trên cũng được duy trì theo suốt đời sống của của hoàng thể, đến tuần thứ 12-
14 của thai kỳ. Nếu không có hiện tượng làm tổ và phát triển của phôi, thì
hoàng thể sẽ thoái hóa, nồng độ estrogen và progesterone giảm nên không
duy trì được phản hồi âm lên vùng hạ đồi, tuyến yên. Hiện tượng thoát ức chế

xảy ra, FSH tăng trở lại, giúp khởi động lại một chu kỳ mới.
1.2.2. Sự phát triển của nang noãn và sự phóng noãn
1.2.2.1. Sự sinh noãn [10]
Noãn bào của bé gái được hình thành từ tế bào mầm nguyên thủy. Bắt đầu từ
tuần thứ 4-6 của thai kỳ, có sự nguyên phân để tăng số lượng nguyên bào noãn,
đạt tối đa 7 triệu nguyên bào noãn ở tuần thứ 20 (với bộ nhiễm sắc thể 2n).
Từ tuần thứ 8 trở đi, một số các nguyên bào noãn bước vào giảm
phân I và bị block ở kỳ trước của giảm phân I, các noãn này trở thành
noãn sơ cấp có bộ NST 2n kép.
Đến tuần thứ 20 thì tất cả các nguyên bào noãn bước vào giai đoạn giảm
phân I. Bên cạnh đó, một số noãn sơ cấp sẽ thoái hóa dần. Do đó sau tuần 20,
số lượng noãn bào ngày càng giảm.
Khi mới sinh ra, mỗi bé gái chỉ còn khoảng 1 triệu noãn ở trên hai buồng
trứng, là các noãn sơ cấp, đang bị block ở kỳ trước của giảm phân I và chứa
bộ NST 2n kép. Các nang này ở trạng thái không hoạt động và chúng vẫn tiếp
tục bị mất dần do hiện tượng “chết theo chương trình”.
Chỉ khi đến thời điểm dậy thì (chỉ còn khoảng 300000 nang), có hoạt
động nội tiết của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng, cụ thể là khi có đỉnh
LH, noãn sơ cấp với vượt qua block này, tiếp tục hoàn thành giảm phân I, cho
ra noãn thứ cấp và thể cực thứ nhất cùng chứa bộ NST n kép. Thể cực thứ
8
nhất bị tiêu biến, noãn thứ cấp bước vào giảm phân II. Tuy nhiên noãn thứ cấp
lại bị block ở trung kỳ (metaphase) của giảm phân II, nên còn được gọi là
noãn MII.
Chỉ khi có sự xâm nhập của tinh trùng, noãn MII mới tiếp tục giảm phân để
phóng thích cực cầu thứ hai và còn lại bộ NST n đơn để thụ tinh với tinh trùng.
1.2.2.2. Cấu trúc của một nang noãn trưởng thành
Cấu trúc của một nang de Graaf từ ngoài vào trong gồm tế bào vỏ ngoài,
tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp các tế bào hạt,
khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt quanh noãn [11].

Hình 1.2. Cấu trúc nang noãn trưởng thành
Gò tế bào hạt
Màng đáy (màng trong suốt)
Lớp các tế bào hạt
Dịch nang
Tế bào vỏ lớp trong
Tế bào vỏ lớp ngoài
Tế bào vành tia
9
1.2.2.3. Sự phát triển nang noãn và phóng noãn
Sự chiêu mộ nang noãn [10],[ 11],[ 12]:
Có 2 dạng chiêu mộ là chiêu mộ ban đầu (chiêu mộ sơ cấp) và chiêu mộ
có chu kỳ (chiêu mộ thứ cấp).
Chiêu mộ sơ cấp xảy ra liên tục vào bất cứ thời điểm nào của chu kỳ, không
phụ thuộc vào nội tiết tố, đi từ nang nguyên thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp.
Chiêu mộ thứ cấp bắt đầu khi các nang đạt đến giai đoạn thứ cấp. Quá
trình chiêu mộ này phụ thuộc vào FSH. Các nang thứ cấp có thể thấy được
trên siêu âm nhờ hình ảnh dịch trong nang. Có thể đo được kích thước nang
thứ cấp (2-8mm) và đếm được số lượng nang thứ cấp.
Chọn lọc nang noãn [10],[ 11],[ 12]
Vào khoảng ngày 7 của chu kỳ, dưới tác động của nồng độ FSH ngày
càng tăng, các nang noãn thứ cấp tăng kích thước và bước vào giai đoạn chọn
lọc. Khi các nang noãn phát triển và tăng kích thước sẽ sản xuất ra ngày càng
nhiều estrogen theo cơ chế hai tế bào-hai gonadotropin (sẽ được trình bày ở
phần sau).
Vượt trội [10],[ 11],[ 12]
Hiện tượng này xảy ra vào giữa chu kỳ (khoảng ngày 8-10 của chu kỳ).
Khi nồng độ estrogen (chủ yếu là estradiol) tăng cao sẽ có tác dụng điều hòa
ngược âm tính lên vùng dưới đồi và tuyến yên, làm giảm tiết FSH. Chỉ nang
noãn nào có nhiều thụ thể với FSH nhất mới tiếp tục phát triển trội lên, các

nang còn lại sẽ thoái hóa. Thông thường chỉ có một nang phát triển vượt trội
trong một chu kỳ.
Phóng noãn
Nang noãn trội sẽ tiếp tục tăng kích thước và tiết ra nhiều estradiol. Đến
giữa chu kỳ, nồng độ cao estradiol gây ra phản hồi dương tính lên vùng dưới
đồi, tuyến yên, tạo đỉnh LH. Đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24h
10
và kéo dài khoảng 48-50 giờ [10],[ 11],[ 13]. Đỉnh LH cần phải được duy trì ít
nhất trong 14-27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của noãn
[11],[ 12]. Tác dụng của đỉnh LH là làm noãn trưởng thành vượt qua block
thứ nhất của giảm phân I và tạm dừng ở block thứ II của giảm phân II (noãn
MII), gây phóng noãn, hoàng thể hóa các tế bào hạt [10]. Noãn MII được
phóng thích sau đỉnh LH trung bình khoảng 34-38 giờ [10],[ 12].
Cơ chế gây phóng noãn của đỉnh LH như sau: Đỉnh LH làm hoàng thể
hóa các tế bào hạt, tăng tổng hợp progesterone và prostaglandin trong nang.
Progesterone làm tăng hoạt động của các men ly giải (đã được tạo ra từ giữa
chu kỳ do đỉnh FSH) cùng với prostaglandin gây vỡ nang [12].
1.3. Sinh lý của sự thụ tinh
1.3.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Tinh trùng vào dịch nhầy cổ tử cung và sau đó lên vòi tử cung trong
vòng vài phút nhưng chỉ có khoảng vài trăm tinh trùng tiếp cận với noãn [12],
[ 14]. Thời gian sống của tinh trùng có khả năng thụ tinh được ước tính từ 48-
72 giờ.
1.3.2. Sự di chuyển của noãn
Sau khi phóng noãn, noãn và các tế bào hạt quanh noãn (cumulus) nằm ở
đoạn bóng của vòi tử cung. Sự di chuyển của noãn phụ thuộc vào sự co bóp
của cơ trơn và dịch tiết của tế bào lông rung của vòi tử cung. Thời gian sống
có khả năng thụ tinh của noãn người được ước tính khoảng 12-24 giờ. Noãn
di chuyển trong vòi tử cung khoảng 80 giờ, trong đó 90% thời gian này là ở
giai đoạn bóng của vòi tử cung [12].

1.3.3. Sự thụ tinh
Khoảng vài trăm nghìn tinh trùng đến 1/3 ngoài của vòi tử cung để tham
gia vào quá trình thụ tinh với noãn [14]. Quá trình di chuyển trong đường sinh
11
dục nữ, tinh trùng được trưởng thành hơn, đầu tinh trùng được hoạt hóa, tạo
điều kiện để phản ứng cực đầu có thể xảy ra [7],[ 15].
Khi tinh trùng tiếp xúc với noãn, tinh trùng phải vượt qua 3 hàng rào để
hoàn thành quá trình thụ tinh: Vượt qua hàng rào thứ nhất là lớp tế bào hạt
quanh noãn và khối gò mầm; vượt qua hàng rào thứ hai là tinh trùng gắn vào
màng trong suốt và xảy ra phản ứng cực đầu (acrosomal reaction) để đầu tinh
trùng xuyên qua màng trong suốt của noãn vào khoang quanh noãn; vượt qua
hàng rào thứ 3 là màng bào tương của noãn để giải phóng vật chất di truyền
của tinh trùng [7] [15],[ 16].
Ngay sau đó vỏ bọc xung quanh nhân tinh trùng vỡ ra. Cùng lúc đó, các
thành phần trong noãn cũng được hoạt hóa. Noãn tiếp tục quá trình giảm phân
II, hình thành thể cực thứ hai. Ở thời điểm này bộ NST của noãn mới trở
thành bộ nhiễm sắc thể đơn bội n nhiễm sắc thể. Tiền nhân cái và tiền nhân
đực được hình thành từ bộ nhiễm sắc thể đơn bội (n) của noãn và tinh
trùng. Hai tiền nhân từ từ tiến lại gần nhau và hợp nhất thành nhân của hợp
tử có bộ nhiễm sắc thể 2n. Quá trình phân chia của hợp tử bắt đầu để hình
thành phôi [7

],[ 15

],[ 16

].
1.3.4. Sự di chuyển của noãn đã được thụ tinh vào buồng tử cung
Sau khi được thụ tinh, hợp tử phải mất từ 3-4 ngày để di chuyển vào
buồng tử cung. Hợp tử vừa di chuyển vừa phân chia tạo thành phôi và được

nuôi dưỡng bằng dịch của vòi tử cung. Phôi dâu 8 tế bào đi vào buồng tử cung
trở thành phôi nang có từ 30-200 tế bào trước khi làm tổ [7],[ 12].
1.3.5. Sự làm tổ của phôi
Sự làm tổ trong niêm mạc tử cung xảy ra khoảng ngày thứ 5-7 sau khi
phóng noãn và đó cũng là lúc niêm mạc tử cung đã được chuẩn bị sẵn sàng
đón phôi làm tổ. Phôi nang cấy vào lớp đệm của niêm mạc tử cung, bắt đầu
bằng sự mất đi màng trong suốt làm cho phôi nở (hatching), khoảng 1-3 ngày
12
sau khi phôi dâu vào buồng tử cung [12]. Hiện tượng làm tổ được bắt đầu
bằng sự phát triển của tế bào lá nuôi (trophoblast cells) trên bề mặt túi phôi.
Trong hai tuần đầu, phôi phát triển nhờ chất dinh dưỡng lấy từ dịch niêm mạc
tử cung. Sau đó hệ thống mạch máu của phôi phát triển và nguồn dinh dưỡng
nuôi phôi được lấy từ máu mẹ qua rau thai [7].
1.4. Vô sinh và các nguyên nhân gây vô sinh
Vô sinh được định nghĩa là tình trạng cặp vợ chồng có quan hệ tình dục
trung bình 2-3 lần/tuần, không sử dụng bất cứ một biện pháp tránh thai nào
mà người vợ vẫn chưa có thai [17],[ 18].
Trên thế giới, tỷ lệ các nguyên nhân vô sinh cũng có sự thay đổi theo thời
gian điều tra. Theo một thống kê thì nguyên nhân vô sinh do nữ chiếm 40%, vô
sinh do nam chiếm 40%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 20% [19].
Ở Việt Nam, điều tra tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997
trên 1000 trường hợp vô sinh, tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh do nam
chiếm 36% và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 10% [17].
Các nguyên nhân vô sinh do nữ bao gồm nguyên nhân do vòi tử cung
chiếm 35%, do rối loạn phóng noãn chiếm 35%, do lạc nội mạc tử cung
chiếm 20%, không rõ nguyên nhân chiếm 10% [18],[ 19]. Các nguyên nhân
vô sinh do nam bao gồm nguyên nhân bất thường về tinh dịch đồ (26,4%),
dãn tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do tắc ống dẫn
tinh (6,1%), và các nguyên nhân khác như các yếu tố bẩm sinh, mắc phải,
miễn dịch, rối loạn cương, không xuất tinh [18].

1.5. Vô sinh do rối loạn phóng noãn
Theo WHO chia làm 3 loại rối loạn phóng noãn [20].
1.5.1. Suy trục dưới đồi tuyến yên
Biểu hiện vô kinh, nồng độ FSH, LH, E2 đều thấp, nồng độ prolactin
bình thường.
1.5.2. Rối loạn trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng
13
Thường biểu hiện vô kinh hoặc kinh ít, kinh thưa. Tiêu biểu của nhóm
này là các trường hợp có hội chứng buồng trứng đa nang.
Trong 3 loại rối loạn phóng noãn thì loại rối loạn này thường gặp nhất.
1.5.3. Suy buồng trứng
Biểu hiện suy sớm buồng trứng: nồng độ FSH và LH tăng cao, E2 thấp
1.6. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.6.1. Đại cương
Từ năm 1978, Louise – Brown đứa trẻ đầu tiên được sinh ra nhờ kỹ thuật
TTTON (IVF) đã đánh dấu bước phát triển đột phá trong việc điều trị vô sinh.
Từ đó đến nay, kỹ thuật này ngày càng phát triển và không ngừng được hoàn
thiện ở nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam.
TTTON là một quy trình bao gồm nhiều bước. Hiện nay trên thế giới,
TTTON chiếm 50% các chu kỳ điều trị với kỹ thuật hỗ trợ sinh sản.
1.6.2. Các chỉ định
1.6.2.1. Vô sinh do vòi tử cung
Đây là chỉ định phổ biến nhất của TTTON ở Việt Nam. Theo Nguyễn
Xuân Huy, tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2003, chỉ định TTTON do
tắc vòi tử cung là 81,9% [4].
Theo SART (2008), yếu tố vòi tử cung là chỉ định đứng hàng thứ 3 trong
điều trị hỗ trợ sinh sản (8%), sau yếu tố nam (17%) và giảm dự trữ buồng
trứng (12%) [21].
Chỉ định IVF ở nhóm đối tượng này nên được đặt ra khi không có thai
sau một năm phẫu thuật nội soi tái tạo vòi, những bệnh nhân lớn tuổi hoặc có

dự trữ buồng trứng giảm, tắc hoàn toàn cả hai bên vòi tử cung. Nếu có ứ dịch
vòi tử cung thì nên cắt vòi tử cung trước khi làm IVF để loại bỏ hoàn toàn
dịch viêm có hại gây độc cho phôi và niêm mạc tử cung [21].
1.6.2.2. Vô sinh do chồng
14
Vô sinh nam chiếm khoảng 18,8% các trường hợp làm hỗ trợ sinh sản tại
Mỹ [22]. Theo SART (2008), thì vô sinh nam chiếm khoảng 17%. Tại Bệnh
viện Phụ sản Trung ương (2003), chỉ định làm TTTON do tinh trùng yếu
chiếm tỷ lệ 8,5% [4].
Kỹ thuật tiêm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI) đã cho phép
những trường hợp nam giới có rất ít tinh trùng vẫn có cơ hội được làm cha.
1.6.2.3. Lạc nội mạc tử cung
Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) là sự phát triển của niêm mạc tử cung lạc
chỗ, bên ngoài lòng tử cung. LNMTC chiếm 6,7% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại
Mỹ [22]. Trong số những phụ nữ hiếm muộn có tới 30-40% có LNMTC và 50%
người bệnh có LNMTC bị hiếm muộn [23]. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương
(2003), LNMTC chiếm khoảng 2,6% các chỉ định TTTON [4].
1.6.2.4. Do rối loạn phóng noãn
Không phóng noãn là nguyên nhân thường gặp trong điều trị vô sinh,
chiếm khoảng 6% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ. Lý do phổ biến trong
nhóm nguyên nhân này là các người bệnh có HCBTĐN. Trong số các trường
hợp được chỉ định TTTON ở Bệnh viện Phụ sản Trung ương (2003) có 4,6%
do BTĐN [4].
1.6.2.5. Vô sinh không rõ nguyên nhân
Tỷ lệ vô sinh không rõ nguyên nhân thay đổi từ 10-30%. Đây không phải
là khái niệm mang tính tuyệt đối vì các nguyên nhân vô sinh có thể được phát
hiện muộn trong những lần thăm khám sau và trong quá trình điều trị. Tại
Bệnh viện Phụ sản Trung ương chỉ định TTTON do vô sinh không rõ nguyên
nhân là 5,8%
1.6.2.6. Vô sinh do miễn dịch

Các yếu tố miễn dịch gần như ảnh hưởng đến mọi bước trong quá trình
sinh sản do quá trình phá hủy các giao tử bởi kháng thể kháng tinh trùng hay
15
ngăn cản sự phân chia và phát triển sớm của phôi. Có thể chỉ định bơm tinh
trùng lọc rửa vào buồng tử cung hoặc có thể TTTON [24].
1.6.2.7. Thụ tinh nhân tạo thất bại
Thường chỉ định TTTON sau 3-6 chu kỳ thụ tinh nhân tạo thất bại. Tuy
nhiên chỉ định còn phụ thuộc vào các yếu tố khác, như người bệnh tuổi cao thì
có thể phải chỉ định sớm hơn. Theo J.Mck Tabot và M.Lawrence thì tỷ lệ thành
công của kỹ thuật TTTON cao gấp 3 lần kết quả thụ tinh nhân tạo [25].
1.6.2.8. Hiến noãn và hiến phôi (Donation of eggs and embryo).
Trong hiến noãn: đứa con sẽ là kết quả của tinh trùng chồng, noãn của
người hiến và môi trường tử cung của người vợ khi có thai và khi đẻ.
1.6.2.8. Mang thai hộ
Mang thai hộ được chỉ định cho những trường hợp bị cắt tử cung hay tử
cung bị dị dạng nặng mà vẫn còn buồng trứng. TTTON được thực hiện từ
trứng của người vợ và tinh trùng của người chồng. Người mang thai hộ sẽ
được chuyển phôi, mang thai và đẻ. Ở Việt Nam, Bộ y tế đang kiến nghị với
Quốc hội để ra nghị định mới cho phép mang thai hộ.
1.6.3. Chống chỉ định TTTON
- Vợ hoặc chồng (người cho noãn, mang thai hộ) có HIV (+)
- Vợ (người cho noãn, mang thai hộ) có các bệnh lý nội khoa có thể nguy
hiểm đến tính mạng khi kích thích buồng trứng hay khi có thai.
- Vợ hoặc chồng bị các bệnh lý di truyền có thể truyền cho con.
1.6.4. Kích thích buồng trứng trong thụ tinh trong ống nghiệm
1.6.4.1. Nguyên lý của kích thích buồng trứng
Nguyên lý của sự kích thích buồng trứng là dùng FSH ngoại sinh hay nội
sinh nhằm tác động vào quá trình phát triển của nang noãn nhằm [26]:
- Gia tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển tới giai đoạn trưởng thành
- Vượt qua các giai đoạn chọn lọc, vượt trội của các nang noãn

- Giảm đi sự thoái hóa của các nang noãn và vì thế có nhiều các nang
noãn phát triển đến giai đoạn trưởng thành
16
- Nội mạc tử cung được chuẩn bị tốt với estradiol được chế tiết ra từ các
nang noãn, thuận lợi cho quá trình làm tổ của phôi.
Cơ sơ khoa học và nguyên lý của kích thích buồng trứng trong các chu kỳ hỗ
trợ sinh sản được hiểu biết thông qua các khái niệm “ ngưỡng FSH”, “ trần LH”
và sự tác động của FSH-LH theo cơ chế “hai tế bào-hai Gonadotropin”
 “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH có vai trò quan trọng trong quá trình chiêu mộ thứ cấp, chọn lọc và
vượt trội của nang noãn. Ngưỡng FSH là lượng FSH cần cho sự phát triển của
nang noãn. Ngưỡng FSH cho các nang noãn khác nhau là khác nhau, cho nên
nếu muốn có nhiều nang noãn phát triển, cần cung cấp lượng FSH vượt qua
giá trị ngưỡng của các nang noãn kém nhậy cảm nhất với FSH. Từ khái niệm
về giá trị ngưỡng FSH, việc tăng cung cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu
kỳ là yếu tố tiên quyết cho quá trình chiêu mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng
FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn
trưởng thành sẽ tạo điều kiện cho nhiều nang noãn cùng phát triển và vượt
trội, là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [27].
 “Trần” LH ( LH ceiling)
Các thụ thể của LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện ở cả trên tế
bào hạt được kích thích đầy đủ bởi FSH. LH có vai trò trong việc tổng hợp
estrogen, duy trì sự vượt trội của nang noãn, làm trưởng thành hoàn toàn nang
noãn và gây phóng noãn. Tuy nhiên LH cần ở dưới một giá trị trần nhất định
vì khi LH tăng quá cao, vượt qua giá trị trần thì sẽ làm giảm sự tăng trưởng
của nang noãn và khởi phát quá trình thoái hóa các nang noãn nhỏ (không
vượt trội được nữa) và hoàng thể hóa sớm các nang noãn vượt trội (trước thời
điểm các nang này trưởng thành hoàn toàn và phóng noãn). Các nang noãn
trưởng thành càng đề kháng nhiều hơn với LH (giá trị trần cao hơn so với các
nang noãn nhỏ). Vì vậy, trong quá trình kích thích buồng trứng, nồng độ LH

không nên vượt quá giá trị trần của nang noãn trưởng thành nhất [27].
 Thuyết hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
(two cells, two gonadotropins)
17
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ. Hai gonadotropins là FSH và LH.
Vào đầu chu kỳ, nồng độ FSH tăng dần sẽ gắn vào các thụ thể của nó trên tế
bào hạt, khởi động tiến trình chọn lọc và phát triển của các nang thứ cấp,
đồng thời hoạt hóa enzyme tạo vòng thơm (aromatase enzyme). Trong quá
trình phát triển, LH do tuyến yên tiết ra sẽ gắn với các thụ thể của nó trên tế
bào vỏ, kích thích tế bào vỏ của nang sản xuất androgen. Androgen được vận
chuyển qua tế bào hạt, và được enzyme aromatase của tế bào hạt thơm hóa
thành estrogen. Estrogen sẽ khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [10],[ 13].
1.6.4.2. Phác đồ Antagonist kích thích buồng trứng trong TTTON
Khi sử dụng antagonist, tuyến yên sẽ bị ức chế bài tiết LH và FSH trong
vòng 8 giờ. Sử dụng antagonist trong pha nang noãn sẽ ức chế tuyến yên bài
tiết LH tránh hiện tượng xuất hiện đỉnh LH sớm. FSH được cho từ ngày 2 đến
ngày 4 của chu kỳ. Liều FSH khởi đầu phụ thuộc vào các yếu tố tiên lượng dự
trữ và đáp ứng của buồng trứng (tuổi, nội tiết cơ bản, AFC, BMI, AMH). Bổ
sung GnRH antagonist: Trên lâm sàng có thể sử dụng hai phác đồ là phác đồ
dùng đa liều và phác đồ dùng đơn liều. Trong phác đồ đa liều antagonist dùng
liều 0,25mg tiêm hằng ngày vào giữa pha nang noãn (ngày thứ 6-7). Còn trong
phác đồ đơn liều, antagonist dùng 3mg liều duy nhất vào thời điểm có nhiều
khả năng xuất hiện đỉnh LH nhất. Thời điểm sử dụng antagonist có thể cố định
(ngày thứ 6 chu kỳ với phác đồ đa liều và ngày thứ 7 với phác đồ đơn liều)
hoặc khi siêu âm có ít nhất 1 nang ≥ 14mm (nang vượt trội) thì bắt đầu dùng
antagonist. Theo dõi sự phát triển của nang noãn trên siêu âm và định lượng nội
tiết LH, E2. Điều chỉnh lượng FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và
nồng độ E2. hCG khi có ít nhất 2 nang có đường kính ≥17mm. Chọc hút noãn
được thực hiện 34-36 giờ sau hCG [27],[ 28],[ 29].

Phác đồ antagonist có nhiều lợi điểm như: giảm liều gonadotropins sử
dụng, giảm thời gian dùng thuốc, kích thích giống với chu kỳ sinh lý bình
thường nên làm giảm hình thành nang chức năng, giảm nồng độ E2 và giảm
18
nguy cơ quá kích buồng trứng (OHSS), giảm số chu kỳ bị hủy do quá kích.
Đa số các nghiên cứu trong các phân tích gộp không cho thấy sự khác biệt về
các tỷ lệ noãn trưởng thành, noãn thu được, số phôi được chuyển, tỷ lệ chu kỳ
phải hủy và tỷ lệ có thai lâm sàng, tỷ lệ thai tiến triển, tỷ lệ sẩy thai, tỷ lệ sơ
sinh sống tính trên tổng số các trường hợp có thai lâm sàng ở phác đồ
antagonist so với phác đồ dài agonist. Các nghiên cứu trong từng nhóm đối
tượng cụ thể cũng cho những kết quả ủng hộ việc sử dụng phác đồ antagonist
[30]. Tuy nhiên, cũng có những kết quả bất lợi đã được công bố khi sử dụng
phác đồ này, đó là: giảm số lượng nang noãn thu được, giảm tỷ lệ có thai lâm
sàng, giảm tỷ lệ sơ sinh sống và tăng nguy cơ sẩy thai sớm [31].
Cần có thêm nhiều nghiên cứu với thiết kế chuẩn để làm cơ sở chắc chắn
hơn cho việc áp dụng rộng rãi hơn phác đồ này trong thực hành lâm sàng.
1.6.4.3. Phác đồ dài (long protocol, down-regulation protocol):
Thường được chỉ định cho những bệnh nhân tiên lượng có buồng trứng
đáp ứng bình thường. GnRH agonist (chất động vận) được sử dụng từ ngày
đầu của chu kỳ kinh hoặc vào giữa pha hoàng thể (ngày 21) trong khoảng thời
gian từ 12-14 ngày nhằm mục đích ức chế hoàn toàn tuyến yên. Các nghiên
cứu cho thấy nếu dùng GnRH agonist bắt đầu từ giữa pha hoàng thể thì tỷ lệ
hình thành nang cơ năng thấp hơn, ức chế tuyến yên tốt hơn và tỉ lệ có thai
cũng cao hơn so với dùng agonist từ đầu chu kỳ. Đánh giá tuyến yên bị ức chế
hoàn toàn khi xét nghiệm nồng độ E2 < 50pg/L, LH < 5 IU/L, nếu tuyến yên
chưa bị ức chế hoàn toàn thì có thể duy trì tiếp agonist. Sau khi tuyến yên bị
ức chế sẽ bắt đầu chuyển sang sử dụng FSH để kích thích buồng trứng. Liều
FSH khởi đầu tùy thuộc vào đáp ứng của buồng trứng của từng bệnh nhân cụ
thể (đánh giá qua các yếu tố tuổi, cân nặng hay BMI, nồng độ FSH đầu chu
kỳ, số lượng nang thứ cấp, AMH). Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số

lượng nang phát triển và nồng độ E2 (thường được định lượng vào ngày 7
19
tính từ khi bắt đầu kích thích buồng trứng với FSH). Đến khi có ít nhất 3 nang
lớn nhất có đường kính ≥ 18mm thì sử dụng hCG để kích thích sự trưởng
thành của noãn. Chọc hút noãn được thực hiện 34-36 giờ sau tiêm hCG.
Chuyển phôi vào ngày 2 hoặc ngày 3 [27],[ 28],[ 29]. Đây là phác đồ được sử
dụng nhiều nhất tại các trung tâm hỗ trợ sinh sản. Theo Nguyễn Xuân Huy, tỷ
lệ phác đồ dài ở các chu kỳ IVF tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương năm 2003
chiếm 85,7% và tỷ lệ có thai lâm sàng trong phác đồ dài là 34,8% [4].
1.6.5. Các kết quả không mong muốn của thụ tinh trong ống nghiệm
1.6.5.1. Chửa đa thai
Đa thai là nguy cơ cao nhất của TTTON. Các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
làm tăng tỷ lệ đa thai lên 10 lần so với chu kỳ tự nhiên. Một điều nghịch lý là
tỷ lệ đa thai phụ thuộc vào số phôi chuyển nhưng số phôi chuyển càng cao thì
tỷ lệ thành công càng cao. Người càng trẻ thì tỷ lệ đa thai càng cao. Ở nhóm
tuổi dưới 35, tỷ lệ song thai có thể tới 40% khi chuyển 2 phôi [22].
Theo điều tra liên bang của Trung tâm kiểm soát bệnh tật Hoa Kỳ
(CDC), tại Mỹ năm 2009 thì tỷ lệ đa thai tính chung chiếm 47% trong tổng số
trẻ được sinh từ các chu kỳ hỗ trợ sinh sản, so với 3% ở quần thể chung [32].
Để giảm tỷ lệ đa thai cần giảm số phôi chuyển vào buồng tử cung và
giảm thiểu thai (với đa thai từ 3 thai trở lên). Tuy nhiên ngay cả ở Mỹ (2009)
thì tỷ lệ chuyển 1 phôi cũng còn khá thấp (lần lượt là 7%, 3% và 0,5% ở các
nhóm tuổi < 35, 3-40 và > tuổi) [32].
1.6.5.2. Thai ngoài tử cung
Tỷ lệ thai ngoài tử cung của các chu kỳ hỗ trợ sinh sản cao hơn so với bình
thường (4-5% so với 1-2%). Nghiên cứu tại một trung tâm HTSS ở Nigeria, tỷ lệ
thai ngoài tử cung là 7,8% (5 trong tổng số 64 trường hợp có thai lâm sàng) [33].
Nguy cơ bị thai ngoài tử cung sau thụ tinh trong ống nghiệm tăng lên ở các bệnh
20
nhân có tiền sử tắc vòi tử cung, phẫu thuật vùng chậu đặc biệt phẫu thuật lạc nội

mạc tử cung, tiền sử chửa ngoài tử cung [18],[ 22],[ 34].
1.6.5.3. Quá kích buồng trứng
QKBT là một trong những biến chứng nghiêm trọng nhất của KTBT.
Theo y văn tỷ lệ QKBT trong các chu kỳ HTSS có thể tới 30%. Tại Trung tâm
HTSS Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2006 tỷ lệ QKBT là 8,7%. QKBT
được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng (Gorlan, 1999). Theo Klemetti
và cộng sự (2005) tỷ lệ quá kích nặng sau chu kỳ kích thích đầu tiên là 1,4%
[35]. Các yếu tố nguy cơ QKBT gồm có: tuổi trẻ < 33 (Lee TH và cs),
HCBTĐN (PCOS), tiền sử đáp ứng quá mức/quá kích trước đó, số nang thứ
cấp ≥ 14 nang (Kwee và cs) hoặc ≥ 24 (Humaidan và cs), số noãn chọc hút
được ≥ 11 noãn, Anti Mullerian Hormone (AMH) ≥ 3,5ng/ml (Lee TH và cs,
Nardo LG và cs), nồng độ E2 ngày tiêm hCG (nếu E2 ≥ 5000ng/L tiên lượng
quá kích nặng) [36]. Theo Nguyễn Minh Hồng (2006) thì các yếu tố nguy cơ
cao của QKBT gồm: HCBTĐN (tăng 3 lần), số lượng nang noãn > 20 nang
ngay trước thời điểm chọc hút noãn (tăng 10 lần), nồng độ E2 (ngày tiêm
hCG) > 4000 (tăng 7 lần), số lượng nang noãn chọc hút được > 20 nang (tăng
6 lần), tình trạng có thai sau chuyển phôi (tăng 2 lần). [37].
Để phòng ngừa QKBT, có các biện pháp sau: cá thể hóa phác đồ KTBT
(liều lượng thuốc, số ngày sử dụng, thời điểm sử dụng áp dụng khác nhau cho
từng cá thể), ngừng gonadotropins (coasting), điều chỉnh liều hCG theo từng
cá thể, sử dụng GnRH agonist thay cho hCG vào thời điểm trước chọc hút
noãn (với phác đồ GnRH antagonist), tiêm hCG khi E2 đã giảm, hủy chu kỳ-
đông phôi toàn bộ và không chuyển phôi, truyền albumin trong và ngay sau
khi chọc hút noãn, không hỗ trợ pha hoàng thể bằng hCG mà thay bằng
progesterone [36]. Đối với các trường hợp BTĐN thì trưởng thành noãn non
(IVM) giúp tránh được hoàn toàn nguy cơ QKBT [38],[ 39]. Nhiều nghiên
cứu gần đây cho thấy sử dụng phác đồ GnRHant giúp giảm nguy cơ QKBT ở
người bệnh HCBTĐN.
21
1.6.6. Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của buồng trứng và kết quả TTTON

1.6.6.1. Tuổi
Các nghiên cứu đều cho thấy tỷ lệ có thai giảm khi tuổi của người vợ tăng
lên vì tuổi là một yếu tố tiên lượng dữ trữ buồng trứng và hơn thế nữa, tuổi là yếu
tố liên quan đến chất lượng nang noãn. Ngoài ra, tuổi cao của người vợ còn liên
quan đến sự gia tăng tỷ lệ sẩy thai và các dị tật bẩm sinh [40],[ 41],[ 42],[43],[
44].
Với những trường hợp trên 40, thì tuổi là yếu tố tiên lượng chính cho khả
năng có thai (Cai Q.F và cs) ( [41].
Theo Vũ Thị Bích Loan thì tỷ lệ có thai ở nhóm tuổi > 35 là 26,8%,
trong khi đó nhóm dưới 35 tuổi tỷ lệ có thai là 42,4% (OR = 1,581; CI 95%:
1,035-3,851) [43].
Theo Thái Thị Huyền (2013), nghiên cứu kết quả TTTON của nhóm phụ
nữ trên 40 tuổi, tại Trung tâm HTSS Bệnh viện Phụ Sản Trung Ương cho tỷ lệ
có thai lâm sàng là 16,75 % .
1.6.6.2. FSH ngày 3 của chu kỳ
Nồng độ FSH đầu chu kỳ liên quan đến đáp ứng của buồng trứng và
người ta cũng ghi nhận nồng độ FSH tăng lên cùng với tuổi của người phụ nữ.
Nồng độ FSH ngày 3 dưới 10mIU/L là bình thường, từ 10-15 mIU/L là
giá trị giới hạn. Khi nồng độ FSH ngày 3 trên 15mIU/L là bất thường và giảm
dự trữ buồng trứng [22],[ 45].
Nghiên cứu của Chen S.L và cộng sự ở nhóm phụ nữ dưới 35 tuổi chia
thành 3 nhóm A, B và C có nồng độ FSH ngày 3 lần lượt là 10-14.99, 15-
19.99 và >/=20 IU/L, cho thấy nhóm A có số noãn trung bình thu được nhiều
hơn và có tổng liều GnRH thấp hơn so với nhóm B và C [46].
22
Tuy nhiên các nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ FSH cơ bản không có
ý nghĩa dự đoán về chất lượng phôi, tỷ lệ thụ tinh, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ có thai, tỷ
lệ sơ sinh sống và tỷ lệ sẩy thai [46],[ 47].
1.6.6.3. Số lượng nang thứ cấp (AFC)
Số lượng nang noãn thứ cấp được đánh giá bằng siêu âm đầu dò âm đạo

từ ngày 2-4 của chu kỳ kinh. Các nghiên cứu đều đưa ra nhận định rằng AFC
có ý nghĩa tiên lượng đáp ứng của buồng trứng vì AFC thấp dự báo số nang
noãn thu được ít và nguy cơ phải hủy chu kỳ cao, thời gian và tổng liều lượng
Gonadotropins nhiều hơn các trường hợp có AFC ở mức bình thường [48],
[49],[ 50],[ 51],[ 52]. Các bệnh nhân có số nang thứ cấp < 4 nang thì tỷ lệ hủy
bỏ chu kỳ cao hơn so với những bệnh có trên 4 nang thứ cấp (41% so với
6,4%), tỷ lệ có thai thấp hơn trong TTTON [22],[ 45]. Một nghiên cứu khác
của Jayaprakasan.K thì không trường hợp nào có AFC < 4 đạt được kết quả
có sơ sinh sống đồng thời cũng có ý nghĩa tiên đoán đáp ứng kém với giá trị
tiên đoán dương tính là 67% [53]. Theo Mutlu và cộng sự (2013) thì giá trị
tiên lượng của AFC cho đáp ứng kém của buồng trứng tốt hơn so với AMH
[51]. Cùng với AMH, AFC giúp tiên lượng QKBT [54]. Nguy cơ quá kích
trung bình và nặng là 2,2% khi AFC < 24, tăng lên 8,6% với AFC ≥ 24 [53].
Tuy nhiên cũng như nồng độ FSH cơ bản, AFC không có ý nghĩa trong
việc tiên lượng chất lượng phôi, tỷ lệ làm tổ, có thai lâm sàng và tỷ lệ sơ sinh
sống do AFC không có ý nghĩa xác định chất lượng nang noãn [48],[ 50],[ 51].
1.6.6.4. AMH
AMH là một glycoprotein của buồng trứng được sản xuất từ các tế bào
hạt của nang noãn sơ cấp, tiền hốc và có hốc ở giai đoạn sớm nhưng không có
ở các nang noãn thoái hóa hay đang phát triển. Nồng độ AMH được ghi nhận
không thay đổi trong chu kỳ kinh nguyệt, khi người phụ nữ mang thai, đang
điều trị với GnRH đồng vận hay dùng thuốc tránh thai ngắn hạn. Vì vậy người
bệnh có thể thực hiện xét nghiệm AMH ở bất kỳ thời điểm nào [55].
23
Gần đây vai trò của AMH trong dự đoán đáp ứng của buồng trứng được
nghiên cứu bởi nhiều tác giả. Tuy nhiên ngưỡng dự báo đáp ứng kém và
QKBT của AMH rất khác nhau ở các nghiên cứu này.
 Usta.T và cs trong một bài tổng quan đưa ra giá trị tiên lượng với đáp ứng
cao/quá kích buồng trứng của AMH là ≥3.5 ng/ml [56].
 Kunt.C và cs sự tìm ra ngưỡng dự báo của AMH cho đáp ứng kém của buồng

trứng là 2.97 ng/ml (độ nhậy 100% và độ đặc hiệu 89,6%).
 Theo Mutlu m.F và cộng sự thì ngưỡng giá trị AMH tiên lượng đáp ứng kém
là 0,94 ng/mL (độ nhậy 70% và độ đặc hiệu 86%) [51].
 Theo Vương Thị Ngọc Lan và cs, ngưỡng dự báo của AMH với đáp ứng kém
là 1,51ng/ml và với đáp ứng cao là 3,97ng/ml [55].
Vai trò của AMH như một yếu tố tiên lượng khả năng có thai còn đang
được bàn cãi [57],[ 58],[ 59].
1.6.6.5 Inhibin B
Inhibin B do tế bào hạt sản xuất trong quá trình phát triển nang noãn.
Theo Lin W.Q và cs, nồng độ Inhibin B sau khi đạt được hiệu quả điều hòa
giảm (down-regulation) có liên quan thuận chiều với số nang noãn thu được (r
= 0.435, P < 0.01), nhưng không liên quan với kết quả có thai [60]. Ngưỡng
dự báo đáp ứng kém là 15ng/ml (độ nhậy 95.5% và độ đặc hiệu 50%) [60].
1.6.6.6. Estradiol ngày 3 của chu kỳ
E2 ngày 3 tăng có thể tiên lượng đáp ứng kém của buồng trứng mặc dù
FSH ngày 3 bình thường. Hàm lượng E2 ngày 3 không khác biệt theo tuổi của
người phụ nữ. Giá trị E2 ngày 3 trong việc tiên lượng đáp ứng của buồng trứng
vẫn còn bàn cãi và không có liên quan giữa E2 ngày 3 và tỷ lệ có thai [45],[ 61].
1.6.6.7. Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày chuyển phôi
Độ dày và dạng của niêm mạc tử cung ngày cho hCG có ý nghĩa tiên
lượng khả năng làm tổ và có thai. Theo Nguyễn Thị Thu Phương (2006), tỷ lệ
có thai lâm sàng ở nhóm có độ dày nội mạc TC > 10mm cao hơn gấp 2,24 lần
so với nhóm có độ dày nội mạc tử cung < 10mm (p<0,01) [62]. Nghiên cứu
của Kuc P và cs, tỷ lệ có thai lâm sàng cao nhất ở nhóm có độ dày nội mạc tử
24
cung từ 12-13mm cho cả 2 phác đồ dài Agonist và phác đồ Antagonist (lần
lượt là 61.6% và 58.8%) [63]. Một số nghiên cứu tại Việt Nam cho thấy khi
NMTC < 7mm, không có trường hợp nào có thai lâm sàng [64] hoặc có duy
nhất một trường hợp có thai lâm sàng nhưng thai chết lưu ở tuần thứ 8 [43].
Tuy nhiên Kumbak B và cs nghiên cứu kết quả IVF trên những trường hợp có

độ dày nội mạc TC < 7mm lại cho kết quả tỷ lệ có thai lâm sàng là 26%, sẩy
thai là 31% và tỷ lệ sơ sinh sống là 17% [65].
Nhiều nghiên cứu đều cho kết luận nội mạc tử cung dạng 3 lá là yếu tố
tiên lượng tốt cho kết quả IVF [63],[ 66],[ 67].
1.6.6.8. Chất lượng phôi
Chất lượng phôi khi chuyển là yếu tố quan trọng quyết định sự thành
công của các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản. Các chứng cứ đều cho thấy tỷ lệ có thai
giảm khi chất lượng phôi chuyển giảm.
Theo Vũ Thị Bích Loan (2008) tỷ lệ có thai lâm sang giảm từ 41,4% khi
có ≥ 2 phôi độ 3, xuống còn lần lượt là 27,8% và 7,7% khi có một hoặc không
có phôi độ 3 nào [43].
Theo F Payne và Cs ( 2005) tỷ lệ có thai khi có ≥ 2 phôi tốt là 42,9%, có
một phôi tốt là 40%, không có phôi tốt nào là 26,1% [43],[ 68].
1.7. Hội chứng buồng trứng đa nang
1.7.1. Lịch sử phát hiện
Stein và Leventhal là hai nhà phụ khoa đầu tiên của Mỹ phát hiện và mô tả
hội chứng này vào năm 1935. Hai ông đã mô tả 7 trường hợp người phụ nữ vô
kinh, có buồng trứng to và nhiều nang. Các trường hợp này sau khi được mổ cắt
góc buồng trứng thì kinh nguyệt trở về bình thường [1]. Mười năm sau đó, trong
một báo cáo trên tạp chí Sản phụ khoa Mỹ, Stein lần đầu tiên nhấn mạnh sự kết
hợp của các triệu chứng trên với các triệu chứng khác như rậm lông, béo phì và
từ đó hội chứng Stein-Leventhal được định nghĩa bao gồm các triệu chứng: vô
kinh, rậm lông, béo phì, buồng trứng to và có nhiều nang [69].
25
Đến năm 1958, Mc Arthur và đồng nghiệp quan sát thấy có tình trạng
tăng cao nồng độ LH trong máu ở những phụ nữ có BTĐN [70]
Năm 1976, Kahn và cs đưa ra mối liên quan giữa BTĐN và tình trạng
kháng Insulin [70],[ 71]. Điều này được nhắc lại bởi Burghen và cộng sự vào
năm 1980 [70],[ 72].
Năm 1981, Swanson và cs mô tả hình ảnh buồng trứng đa nang trên siêu

âm [73] [74].
Năm 1985, Adams đưa ra các tiêu chuẩn chấn đoán HCBTĐN một cách
hoàn chỉnh nhất và đây cũng là tiêu chuẩn được các nhà khoa học Châu Âu sử
dụng [70],[ 74],[ 75].
Tháng 4 năm 1990, tại Mỹ, NIH (National Institute of Health) đưa ra tiêu
chuẩn chẩn đoán HCBTĐN (PCOS). Theo tiêu chuẩn này yêu cầu bệnh nhân
phải có đầy đủ các triệu chứng cường androgen trên lâm sàng và cận lâm
sàng, có rối loạn phóng noãn. Tuy nhiên hình ảnh buồng trứng đa nang trên
siêu âm lại không được đưa vào [70],[ 76].
Ngược lại, các nhà phụ khoa Châu Âu trong giai đoạn này lại lấy hai tiêu
chuẩn chính để chẩn đoán HCBTĐN (theo Adams và cs., 1985) là có hình ảnh
buồng trứng đa nang trên siêu âm và có rối loạn kinh nguyệt [75],[ 76].
Phải đến tháng 5 năm 2003, trong Hội nghị đồng thuận tại Rotterdam,
Hiệp hội sinh sản người và phôi học châu Âu và Hội Y học sinh sản Hoa Kỳ
(ESHRE/ASRM) đã thống nhất đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán HCBTĐN [2].
Tháng 10 năm 2007, tại hội thảo ở Thessaloniki, Hy Lạp, ESHRE/ASRM
đã đưa ra đồng thuận về chiến lược điều trị vô sinh HCBTĐN [3].
1.7.2. Tần suất mắc bệnh
Tần suất của HCBTĐN khá thay đổi ở các nghiên cứu khác nhau. Điều
này ra do các tác giả chưa có sự thống nhất về tiêu chuẩn chấn đoán và các
nghiên cứu được thực hiện ở các cộng đồng khác nhau.
Theo Adams và cs (1986), HCBTĐN chiếm tới 75% các trường hợp vô
sinh do không phóng noãn [74],[ 75].