Đánh giá tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và các yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại bệnh viện trưng vương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHI MINH
*********

NGUYỄN THỊ THU VÂN

ĐÁNH GIÁ TỶ LỆ BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN
DO ĐÁI THÁO ĐƢỜNG VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÍP 2
TẠI BỆNH VIỆN TRƢNG VƢƠNG
Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: CK 62 72 20 15

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA II

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Thị Bích Đào

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2017


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi, được thực
hiện một cách nghiêm túc, trung thực và đảm bảo tính khoa học. Các số
liệu và kết quả trong nghiên cứu là mới và không trùng lặp với bất kỳ
nghiên cứu nào khác.
Tác giả

Nguyễn Thị Thu Vân


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 4
1.1. Định nghĩa và phân loại bệnh thần kinh ngoại biên .................................. 4
1.2. Dịch tễ học ................................................................................................. 6
1.3. Sinh lý bệnh................................................................................................ 7
1.4. Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán ............................................................. 12
1.5. Điều trị...................................................................................................... 18
1.6. Các ảnh hưởng của biến chứng thần kinh ngoại biên do
đái tháo đường .......................................................................................... 21
1.7. Các khuyến cáo tầm soát và chẩn đoán bệnh đa dây thần kinh
ngoại biên do đái tháo đường trong thực hành lâm sàng.......................... 22
1.8. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước .............................................. 24
CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 28
2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 28


2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 28

2.3. Biến số nghiên cứu ................................................................................... 29
2.4. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 38
2.5. Tuân thủ y đức trong nghiên cứu ............................................................. 40
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 42
3.1. Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu ............................................................. 42
3.2. Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường theo Test tầm soát của
Vương quốc Anh ...................................................................................... 50
3.3. Các yếu tố liên quan đến bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường . 56
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN .............................................................................. 62
4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu .................................................... 62
4.2. Biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường ............... 70
4.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. .. 81
ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ ........................................................................ 86
KẾT LUẬN .................................................................................................... 87
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 88
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA

American Diabetes Association

AGEs

Advanced glycation end-products

BMI

Body Mass Index

BN

Bệnh nhân

BUN

Blood Urea Nitrogen

CIDP

Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy

DCCT

Diabetes Control and Complications Trial

DAG

Diacylglycerol

ĐTĐ

Đái tháo đường

GAD

Glutamic acid decarboxylase

GFAT

Glutamine fructose 6-phosphate aminotransferase

HA

Huyết áp

HDL-C

High Density Lipoprotein Cholesterol

ICA

Islet cell antibody

IDF

International Diabetes Federation

IGF

Insulin like Growth Factor

LDL-C

Low Density Lipoprotein Cholesterol

MNSI

Michigan Neuropathy Screening Instrument

NGF

Nerve growth factor

PAI-1

Plasminogen activator inhibitor-1

PARP

Poly ADP-ribose polymerase


PKC

Protein kinase C

PR

Prevalence ratio

ROS

Reactive oxygen species

TKNB

Thần kinh ngoại biên

UDP-GlcNAc

Uridine diphosphateN-Acetylglucosamine

UKST

United Kingdom Screening Test

UKPDS

United Kingdom Prospective Diabetes Study.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Phân độ huyết áp theo JNC VII (2003) .......................................... 31
Bảng 2.2. Mục tiêu Glucose huyết tương khi đói theo ADA 2015 ................ 32
Bảng 2.3. Mục tiêu HbA1c theo ADA 2015 ................................................... 32
Bảng 2.4. Mục tiêu HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol và Triglycerid
theo ADA 2015 ............................................................................... 32
Bảng 3.1: Tuổi ................................................................................................. 42
Bảng 3.2: Chỉ số khối cơ thể ........................................................................... 43
Bảng 3.3: Vòng eo lớn .................................................................................... 44
Bảng 3.4: Huyết áp .......................................................................................... 44
Bảng 3.5: Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ ....................................................... 45
Bảng 3.6. Các chỉ số sinh hóa Glucose huyết tương khi đói, HbA1c,
LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceride máu ..................... 48
Bảng 3.7: Các chỉ số sinh hóa đường huyết đói, HbA1c và LDL cholesterol,
HDL cholesterol, triglyceride máu so với mục tiêu điều trị ........... 49

Bảng 3.8: Các triệu chứng cơ năng tầm soát bệnh thần kinh theo Test
sàng lọc của Vương quốc Anh ........................................................ 50
Bảng 3.9. Kết quả khám lâm sàng đánh giá bằng Test sàng lọc bệnh thần
kinh của Vương quốc Anh .............................................................. 52
Bảng 3.10. Bệnh thần kinh ngoại biên đánh giá bằng Test tầm soát bệnh
thần kinh của Vương quốc Anh ...................................................... 54
Bảng 3.11. Nguy cơ cao loét chân .................................................................. 54
Bảng 3.12: Đặc điểm của mẫu nguy cơ cao loét chân .................................... 55


Bảng 3.13. Mối liên quan giữa tuổi, thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường,
tăng huyết áp và bệnh thần kinh ngoại biên ................................... 57
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa hút thuốc lá và bệnh thần kinh ngoại biên .... 58
Bảng 3.15: Mối liên quan giữa chỉ số khối cơ thể, vòng eo và bệnh thần
kinh ngoại biên ................................................................................ 59
Bảng 3.16: Mối liên quan giữa các chỉ số đường huyết đói, HbA1c, LDL – C,
HDL – C, Triglycerid và bệnh thần kinh ngoại biên ...................... 60
Bảng 3.17: Hồi Quy đa biến bệnh thần kinh ngoại biên và các biến số liên
quan. ................................................................................................ 61
Bảng 4.1: Phân bố giới tính theo một số đề tài ............................................... 65
Bảng 4.2. Bảng các triệu chứng lâm sàng cơ năng theo một số nghiên cứu .. 74


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính................................................................. 43
Biểu đồ 3.2. Thói quen hút thuốc lá ................................................................ 46
Biểu đồ 3.3. Phương pháp điều trị .................................................................. 46
Biểu đồ 3.4: Tuân thủ điều trị ......................................................................... 47
Biểu đồ 3.5. Kết quả điểm triệu chứng bệnh thần kinh .................................. 51

Biểu đồ 3.6. Bệnh thần kinh theo điểm khám lâm .......................................... 53
Biểu đồ 3.7. Bệnh TK Ngoại biên theo giới tính ........................................... 56


DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Con đường polyol.............................................................................. 8
Hình 1.2. Vai trị của PCK .............................................................................. 10
Hình 2.1. Khám phản xạ gân gót .................................................................... 36
Hình 2.2. Nghiệm pháp Jendrassik ................................................................. 36


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh chuyển hóa, đặc trưng là tình trạng
tăng đường huyết mạn tính cùng với các rối loạn chuyển hóa đường, đạm và mỡ
do khiếm khuyết tiết insulin hoặc giảm hoạt tính insulin hoặc do cả hai. Đái tháo
đường gây ra biến chứng mạch máu và ngoài mạch máu. Biến chứng mạch máu
nhỏ là biến chứng đặc thù của bệnh đái tháo đường, thường xuất hiện sớm, gây
tổn thương mắt, thận và thần kinh. Bệnh lý thần kinh do đái tháo đường gồm có
bệnh lý thần kinh ngoại biên, bệnh lý thần kinh tự chủ… Bệnh lý thần kinh ngoại
biên do dái tháo đường rất thường gặp và tỷ lệ mắc bệnh gia tăng theo thời gian.
Kết quả nghiên cứu của Pirat (1997) trên 4400 bệnh nhân đái tháo đường típ 2,
tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên tại thời điểm chẩn đoán là 7,5%, sau 25 năm là
50% [74].
Dyck và cộng sự đã khảo sát tỷ lệ bệnh thần kinh trên 380 bệnh nhân đái
tháo đường sống ở Rochester, Minnesota. Trong đó có 259 bệnh nhân đái tháo
đường típ 2, thời gian bị đái tháo đường trung bình của bệnh nhân típ 2 là 8,1
năm. Bệnh thần kinh được xác định khi có 2 trong các triệu chứng bất thường

dẫn truyền > 1 sợi thần kinh hay bất thường chức năng thần kinh tự chủ. Tỷ lệ
bệnh thần kinh ngoại biên trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 là 45%. Đa số
bệnh nhân khơng có triệu chứng cơ năng (71%) [41].
Mark và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu cắt ngang ở Vương Quốc Anh,
trong giai đoạn 2 của nghiên cứu, đánh giá triệu chứng đau thần kinh trên 269
bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tỷ lệ đau do nguyên nhân thần kinh là
26,4%, trong đó 80% bệnh nhân có khởi đầu đau ở mức độ trung bình hay nặng.
Chất lượng cuộc sống của nhóm bệnh nhân này giảm hơn so với bệnh nhân
không đau [66].
Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường có thể biểu hiện bởi những
triệu chứng cơ năng khác nhau, rất đa dạng, thay đổi tùy theo cơ quan bị tổn


2

thương. Các triệu chứng thường không rõ ràng cho đến khi có biểu hiện nặng do
tổn thương trầm trọng hơn. Đau do bệnh lý thần kinh ngoại biên hiện diện ở 26%
bệnh nhân bị đái tháo đường, gây giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân
[38]. Nhưng cũng có tới 50% bệnh nhân có thể khơng có bất cứ triệu chứng cảnh
báo nào [31]. Biến chứng trầm trọng liên quan đến biến chứng thần kinh ngoại
biên do đái tháo đường là loét và nguy cơ đoạn chi [1][32]. Bệnh thần kinh ngoại
biên làm tăng nguy cơ đoạn chi dưới 1,7 lần, tăng 12 lần nếu có biến dạng chân
kèm theo (biến dạng chân thường là hậu quả của bệnh thần kinh ngoại biên),
tăng lên 36 lần nếu bệnh nhân đã từng bị loét chân trước đó [23]. Theo Boulton
và cộng sự, tỷ lệ đoạn chi lên 80% sau loét chân hay chấn thương [31].
Tại Việt nam, nghiên cứu của Nguyễn Thị Nhạn dựa vào triệu chứng cơ
năng và khám lâm sàng theo test chẩn đoán sàng lọc Vương quốc Anh và đo
điện cơ đồ, xác định tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường trên bệnh
nhân đái tháo đường. Có 52,05% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thần
kinh ngoại biên theo thang điểm triệu chứng, theo thang điểm khám dấu hiệu

lâm sàng là 42,52%, kết quả theo test chẩn đoán sàng lọc triệu chứng và dấu hiệu
là 35,62% [7].
Thực tế hiện nay, tại các tuyến cơ sở, đơn vị quản lý, chăm sóc cho bệnh
nhân đái tháo đường đầu tiên thì tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng thần kinh ngoại
biên là bao nhiêu, các yếu tố liên quan là gì vẫn chưa có nghiên cứu nào cung
cấp các số liệu cụ thể cho thấy các mức độ trầm trọng của biến chứng này.
Bệnh viện Trưng Vương tiếp nhận, quản lý bệnh nhân đái tháo đường đến
điều trị tăng liên tục mỗi năm, chưa có nghiên cứu đánh giá bệnh thần kinh ngoại
biên do đái tháo đường. Do vậy, để nâng cao chất lượng điều trị cần đánh giá
biến chứng thần kinh ngoại biên ở bệnh nhân đái tháo đường, biết được tỉ lệ và
nhận diện nguy cơ cao loét chân cũng như các yếu tố liên quan để đưa ra các
khuyến cáo chăm sóc, bảo vệ bàn chân thực tế hơn.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Đánh giá tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường và các yếu tố
liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tại bệnh viện Trưng Vương.

MỤC TIÊU CỤ THỂ
1. Xác định tỷ lệ biến chứng thần kinh ngoại biên theo Test sàng lọc của
Vương quốc Anh (United Kingdom Screening Test) trên bệnh nhân đái
tháo đường típ 2 điều trị ngoại trú.
2. Xác định mối liên quan giữa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường
với các yếu tố: tuổi, giới tính, thời gian phát hiện bệnh đái tháo đường,
tăng huyết áp, hút thuốc lá, chỉ số khối cơ thể, vịng eo, glucose máu tĩnh
mạch khi đói, HbA1c, LDL cholesterol, HDL cholesterol và Triglycerid
máu.

4

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Đái tháo đường là một bệnh mạn tính, có yếu tố di truyền, do hậu quả của
tình trạng thiếu insulin tuyệt đối hoặc tương đối; được đặc trưng bởi tình trạng
tăng đường huyết cùng với cá rối loạn quan trọng về chuyển hóa đường, đạm,
mỡ, chất khống. Các rối loạn này có thể đưa đến các biến chứng cấp tính, các
tình trạng dễ bị nhiễm trùng và về lâu dài sẽ gây ra các biến chứng ở mạch máu
lớn và mạch máu nhỏ [21].
Biến chứng mạch máu nhỏ do đái tháo đường gây dày màng đáy mao
mạch, tổn thương mao mạch và tiểu động mạch bao gồm biến chứng ở mắt, thận
và thần kinh. Biến chứng ở mắt gây bệnh võng mạc do đái tháo đường và đục
thủy tinh thể; biến chứng ở thận gây dày màng đáy mao mạch cầu thận và lắng
đọng glucoprotein ở trung mạc, biểu hiện tiểu đạm vi thể, rồi đại thể và cuối
cùng là suy thận mạn giai đoạn cuối thận; biến chứng thần kinh là biến chứng
gây ra cho bệnh nhân khó chịu nhất và là biến chứng khó phát hiện và khó điều
trị nhất.
1.1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI BỆNH THẦN KINH NGOẠI BIÊN
Các thành viên trong cuộc họp đồng thuận Quốc Tế (International
Consensus Meeting) đã đồng ý với định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái
tháo đường là ―có sự hiện diện của triệu chứng cơ năng và/ hay triệu chứng thực
thể của rối loạn chức năng thần kinh trên bệnh nhân đái tháo đường sau khi loại
trừ những nguyên nhân khác‖.
Bệnh lý thần kinh ngoại biên là một biến chứng quan trọng của bệnh đái
tháo đường. Tỉ lệ bệnh ngày càng tăng theo thời gian mắc bệnh. Đối với bệnh đái
tháo đường típ 2 thường có biểu hiện ngay tại thời điểm bệnh được chẩn đốn,
đơi khi cịn có trước đó nhiều năm.

5

Bệnh thần kinh đái tháo đường bao gồm bệnh thần kinh cảm giác, bệnh
thần kinh vận động và bệnh thần kinh tự chủ.
Rất nhiều phân loại bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Tuy
nhiên, các phân loại thường được dùng là phân loại của Thomas 1997; Boulton
và cộng sự 2005; Tesfaye và cộng sự 2010. Dưới dây là bảng phân loại của
Thomas 1997 [83].
Phân loại bệnh thần kinh do đái tháo đƣờng:
Bệnh đa dây thần kinh đối xứng vùng xa (Generalized neuropathies):
Bệnh thần kinh cảm giác vận động mạn
Bệnh thần kinh tự chủ
Bệnh thần kinh do tăng đường huyết
Bệnh thần kinh cảm giác cấp
Bệnh thần kinh do điều trị
Bệnh viêm đa dây thần kinh hủy myelin mạn tính phối hợp
Bệnh thần kinh một và nhiều ổ (Focal and multifocal neuropathies):
Bệnh thần kinh sọ
Bệnh thần kinh ở thân mình
Bệnh thần kinh một ổ ở chi
Bệnh thần kinh vận động ở gốc chi
Có những bệnh thần kinh có thể điều trị được như bệnh viêm đa dây thần
kinh mất myelin mạn tính phối hợp, bệnh gama đơn dịng, thiếu vitamin B12…
xảy ra trên bệnh nhân đái tháo đường.


6

1.2. DỊCH TỄ HỌC
Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là biến chứng rất thường gặp
trên bệnh nhân đái tháo đường, đưa đến tỷ lệ bệnh tật và tử vong cao đồng thời
tạo nên gánh nặng kinh tế rất lớn trong điều trị đái tháo đường [52].
Tỷ lệ bệnh thần kinh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường khác nhau
tùy theo tiêu chuẩn chẩn đoán và đối tượng nghiên cứu. Uớc tính từ nhiều nghiên
cứu dịch tễ học, tỷ lệ của bệnh thần kinh ngoại biên trong bệnh đái tháo đường là
khoảng 30% ở bệnh nhân nhập viện và 20% ở những bệnh nhân ngoại trú [80].
Tỷ lệ mới mắc hàng năm khoảng 2% trong nghiên cứu DCCT [40].
Trong nghiên cứu của Pirat trên 4400 bệnh nhân bị đái tháo đường típ 2,
tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên lúc chẩn đoán là 7,5% tăng lên tới 50% sau 25
năm [74].
Khi định nghĩa bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường được đưa ra
trong hội nghị San Antonia và nhiều tiếp cận lâm sàng để chẩn đốn bệnh được
đề nghị sau đó bởi Neurodiab subcommittee of European Association [20] đã có
nhiều nghiên cứu với cỡ mẫu lớn được thực hiện nhằm xác định tỷ lệ và yếu tố
nguy cơ của bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường. Bệnh thần kinh ngoại
biên do đái tháo đường kết hợp với nhiều yếu tố nguy cơ có thể thay đổi hay
không thay đổi được, bao gồm: mức độ tăng đường huyết, rối loạn lipid máu,
tăng huyết áp, thời gian bị đái tháo đường, chiều cao cơ thể, tuổi bệnh nhân. Hút
thuốc lá và uống rượu bia là những yếu tố nguy cơ khơng hằng định [79]. Kiểm
sốt đường huyết kém là yếu tố nguy cơ chủ yếu của bệnh thần kinh ngoại biên
do đái tháo đường.


7

1.3. SINH LÝ BỆNH
Có 5 cơ chế mà tăng đường huyết gây ra biến chứng của đái tháo đường:
 Tăng dịng glucose qua con đường polyol,

 Tăng hình thành các sản phẩm cuối của q trình glycate hóa cao
cấp (AGE),
 Kích hoạt protein kinase C,
 Con đường Hexosamine,
 Stress oxy hóa.
1.3.1. Con đƣờng Polyol
Glucose có khả năng khuếch tán thụ động vào tế bào thần kinh mà không
cần insulin. Ở người bình thường, men aldose reductase có ái lực rất thấp với
glucose. Trong mơi trường glucose tăng cao, chuyển hóa glucose qua con đường
polyol sẽ được kích hoạt. Men aldose reductase là men xúc tác chuyển glucose
thành sorbitol bằng cách sử dụng NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate) như là một đồng chất, sorbitol sau đó được chuyển thành fructose bởi
men sorbitol dehydrogenase nhờ sử dụng đồng chất NAD+.
Sorbitol là chất khó khuếch tán qua màng tế bào, do đó tích tụ lại trong
nội bào làm tăng áp lực thẩm thấu, khi đó sẽ kéo nước và natri vào trong tế bào.
Fructose được tạo ra từ con đường polyol có thể được phosphoryl hóa
thành fructose- 3-phosphate, sau đó được tách thành 3-deoxyglucosone. Cả hai
hợp chất này đều là tác nhân mạnh trong quá trình hình thành nên những sản
phẩm cuối cùng của q trình glycate hóa cao cấp (AGE).
Sự tích tụ sorbitol và fructose trong tế bào thần kinh làm giảm hoạt động
của men Na-K –ATPase trong nội bào, gia tăng tỷ số NADH/NAD +, và giảm
NADPH nội bào. Đồng thời gây tích tụ Na trong tế bào sợi trục thần kinh, gây
giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. Giảm glutathione (GSH) do thiếu NADPH sẽ
tạo ra stress oxy hóa trong nội bào.


8

Hình 1.1. Con đường polyol
ROS: Reactive oxygen species; NADP, NADPH: nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate;NAD, NADH: nicotinamide adenine dinucleotide; GSH:
Glutathione; GSSG:Glutathione disulfide
Nguồn: Pathogenesis of Microvascular Complications. Textbook of
Diabetes, 4th editon. Wiley-Blackwell. p. 557
1.3.2. Sản phẩm cuối của q trình glycate hóa cao cấp (Advance Glycation
End Products- AGEs)
Q trình glycate hóa là phản ứng không cần men của glucose với
proteins, nucleotides, và lipids, hình thành nên phân tử kép được glycate hóa
sớm, ví dụ: fructosamines và những sản phẩm cao cấp của quá trình glycate hóa
(advanced glycation end products-AGE). Q trình glycate hóa xảy ra trên tất cả
các protein trong môi trường tăng đường huyết. Mặc dù, lúc đầu q trình
glycate hóa có thể đảo ngược được, nhưng khi đường trong máu tăng cao kéo dài
sẽ hình thành nên những sản phẩm cuối của q trình glycate hóa cao cấp khơng
thể đảo ngược được.


9

AGE gây tổn thương mô qua 2 con đường: hoặc hình thành nên liên kết
chéo làm phá vỡ cấu trúc và chức năng của protein và lipid hoặc tương tác với
thụ thể trên bề mặc thế bào, dẫn đến thay đổi nội bào, thậm chí sinh ra stress oxi
hóa.
Q trình glycate hóa các protein làm thay đổi cấu trúc và chức năng các
sợi thần kinh góp phần trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thần kinh do đái tháo
đường.
Ngoài ra, tích tụ AGE trên vi mao mạch ni sợi thần kinh cũng liên qua
đến quá trình hủy myelin phân đoạn do bất thường mạch máu.
1.3.3. Kích hoạt protein kinase C
Protein kinase C bao gồm ít nhất 11 đồng phân được phân bố rộng rãi
trong mơ động vật có vú. Hoạt động của các đồng phân cổ điển phụ thuộc vào cả

hai ion Ca 2 + và phosphatidylserine, được tăng cường rất nhiều bởi
diacylglycerol (DAG). Tăng đường huyết kéo dài gây kích hoạt quá mức và kéo
dài nhiều đồng phân PKC gây tổn thương mô. Tăng tổng hợp DAG chủ yếu từ
glucose qua triose phophate – chất được tăng lên do tăng lượng glucose trong tế
bào, nâng thông lượng glucose qua con đường ly giải glucose. Cuối cùng, những
bằng chứng cho thấy tăng hoạt động của những đồng phân của PKC có thể là kết
quả từ việc tương tác giữa AGEs và những thụ thể của nó trên bề mặt tế bào
(Hình 1.2).


10

Hình 1.2. Vai trị của PCK
eNOS: endothelial NO synthase; ET – 1: endothelin - 1;
NADPH: nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate;
NF κB: nuclear factor κB; PAI – 1: plasminogen activator inhibitor 1;
ROS: reactive oxygen species; TGF – β: transforming growth factor β;
VEGF: vascular endothelial growth factor.
Nguồn: Pathogenesis of Microvascular Complications. Textbook of
Diabetes, 4th editon. Wiley-Blackwell. p. 560
Nghiên cứu của Koya D và King GL năm 1998, sự hoạt hóa protein
kinase C (PKC) và tăng mức diacylglycerol (DAG) được khởi xướng bởi tăng
đường huyết có liên quan nhiều đến bất thường mạch máu, mơ thận, tim mạch và
võng mạc [41][61].
Vai trị PKC trên thần kinh trong cơ chế bệnh sinh của của bệnh thần kinh
do đái tháo đường liên quan đến tổn thương vi mạch và lưu lượng máu đến nuôi
sợi thần kinh.


11

Những phát hiện gần đây cho thấy PKC có thể liên quan đến những thay
đổi do bệnh đái tháo đường trong việc bộc lộ, phosphoryl hóa, và rối loạn chức
năng của các thụ thể vanilloid 1, được biết là đóng một vai trò quan trọng trong
đau thần kinh do đái tháo đường.
1.3.4. Con đƣờng Hexosamine
Khi tăng đường huyết, fructose 6-phosphate được chuyển thành
glucosamine

6-phosphate

bởi

men

glutamine

fructose

6-phosphate

aminotransferase (GFAT). Trong con đường này, fructose-6-phosphate được
chuyển hướng từ quá trình ly giải glucose cung cấp cơ chất cho các phản ứng đòi
hỏi uridine diphosphate N-Acetylglucosamine (UDP-GlcNAc), chẳng hạn như
tổng hợp proteoglycan và sự hình thành của các glycoprotein liên kết O. Con
đường này dẫn đến tăng sao chép chuyển dạng yếu tố trăng trưởng (TGF -α và
TGF-β1) và plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1).
TGF-β và PAI-1đã được chứng minh là góp phần vào cơ chế bệnh sinh
của biến chứng thần kinh do đái tháo đường. Cả hai yếu tố này đều bị tác động
bởi việc tăng chuyển hóa qua con đường hexosamine cũng như bởi sự kích hoạt

protein kinase C. Vì vậy có thể nói việc gia tăng chuyển hóa qua con đường
hexosamine góp phần gây biến chứng của đái tháo đường.
1.3.5. Stress oxy hóa
Bệnh đái tháo đường làm gia tăng sản phẩm của q trình oxy hóa. Khi
tăng đường huyết, glucose sẽ kết hợp với protein, những protein bị glycate hóa
này dễ bị tổn thương bởi các gốc tự do, kết hợp với mỡ sinh ra những sản phẩm
cao cấp của q trình glycate hóa (AGEs), những sản phẩm AGEs gây tổn
thương cho những mô nhạy cảm. Thêm vào đó, q trình glycate hóa các men
chống oxy hóa làm suy yếu hệ thống phịng thủ của có thể.
Việc tạo ra những gốc tự do là nhân tố chính trong sự phát triển bệnh thần
kinh do đái tháo đường qua quá trình tăng ly giải glucose. Stress oxy hóa và
những phân tử phản ứng chứa oxy (reactive oxygen species -ROS) liên kết với


12

những chất trung gian và kích hoạt chuyển hóa gây ra tổn thương sợi thần kinh
tiến triển, rối loạn chức năng sợi thần kinh. Song song với quá trình sản sinh các
gốc tự do trong tiến trình phân giải glucose, stress oxy hóa làm tổn thương DNA
trong ty lạp thể, proteins, và màng tế bào.
Dinh dưỡng sợi thần kinh được hổ trợ bởi neurotrophin-3 (NT-3) và yếu
tố tăng trưởng thần kinh (nerve growth factor -NGF) bị giảm do tổn thương ty
lạp thể.
Stress oxy hóa cùng với tăng đường huyết kích hoạt men poly ADP-ribose
polymerase (PARP), sau đó, những men này sẽ tách nicotinamide adenine
dinucleotide (NAD+) thành nicotinamide và phần lắng ADP-ribose. Quá trình
này tiếp tục bởi sự gắn kết với protein trong nhân và gây ra sự thay đổi chuyển
mã và bộc lộ gen, cạn kiệt NAD+, stress oxy hóa, và chuyển hướng các chất
trung gian qua quá trình ly giải glucose vào những con đường gây bệnh khác
(như kích hoạt protein kinase C)

1.4. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN
1.4.1. Biểu hiện lâm sàng
1.4.1.1. Bệnh đa dây thần kinh đối xứng vùng xa (Distal symmetric
polyneuropathy)
Thuật ngữ ―bệnh thần kinh do tăng đường huyết‖ được sử dụng để mô tả
hội chứng gồm các triệu chứng cảm giác ở bệnh nhân đái tháo đường có đường
huyết được kiểm sốt kém, có thể hồi phục khi đường huyết được đưa về mức
gần bình thường. Bệnh thường khởi phát âm thầm, nếu khơng được điều trị sẽ
tiến triển thành mạn tính. Dường như những sợi trục dài tới chi dưới nhạy cảm
với tổn thương thần kinh do đái tháo đường nhiều hơn. Có mối liên hệ giữa bệnh
thần kinh ngoại biên và chiều cao, phần xa của chi thường bị ảnh hưởng đầu tiên,
tiến triển dần lên phần trên của chân và sau đó có thể ảnh hưởng lên phần trước
của bụng và lan ra hai bên thân. Đôi khi, chi trên cũng bị tác động và ngón tay bị
ảnh hưởng đầu tiên.


13

Các dạng đau bao gồm: đau sợi nhỏ hay hội chứng giả rổng tủy sống
(pseudosyringomyelic) đã được mô tả.
Sợi nhỏ khơng được myelin hóa (C) và sợi nhỏ được myelin hóa (Aδ)
cũng như những sợi thần kinh lớn được myelin hóa (Aα,Aβ) thường bị ảnh
hưởng. Bệnh thần kinh sợi nhỏ thường xảy ra sớm, biểu hiện là đau và tăng dị
cảm trước khi mất cảm giác hay giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh xảy ra. Do đó,
trong trường hợp bệnh thần kinh sợi nhỏ, bệnh nhân có triệu chứng đau rất rõ
ràng nhưng đo tốc độ dẫn truyền có thể bình thường.
Giảm hay mất cảm giác liên quan đến sợi nhỏ gây ra mất cảm giác đau
(đau nhiệt và kim châm) và cảm nhận kích thích lạnh (Aδ) và nóng (C).
Tổn thương liên quan đến sợi lớn gây ra chậm dẫn truyền thần kinh hay
mất cảm giác tiếp nhận chạm, áp lực, phân biệt hai điểm và cảm giác rung, đưa

tới mất điều hòa cảm giác trong những trường hợp nặng.
Triệu chứng cảm giác thường nổi bật hơn triệu chứng vận động và thường
xảy ra ở chi dưới. Triệu chứng bao gồm: đau, dị cảm, tăng cảm giác, đau sâu,
nóng rát và cảm giác châm chích. Các triệu chứng tương tự như trong bệnh thần
kinh cảm giác cấp nhưng nhẹ hơn.
Bệnh nhân có thể mất cảm giác ở chân và khơng có triệu chứng cơ năng
nào và chỉ được chẩn đoán khi khám lâm sàng.
Đau ở chân thường tăng vào ban đêm và giảm bớt khi đi lại, đau thường
được mô tả như đau sâu, đau như dao đâm hay như nóng rát.
Khám thực thể có thể phát hiện những bất thường cảm giác thường phân
bố đối xứng, theo kiểu mang găng mang vớ.
Giảm chức năng vận động ít nổi bật hơn so với cảm giác và thường chỉ
giới hạn ở phần xa của chi dưới, biểu hiện teo và yếu cơ ở ngón và bàn chân.
Phản xạ gân cơ giảm hay mất.


14

Các triệu chứng rối loạn chức năng thần kinh tự chủ bao gồm bàn chân
lạnh hay nóng, đơi khi giãn tĩnh mạch ở mu bàn chân, giảm mồ hôi gây da khơ
và nứt da, tăng nguy cơ hình thành cục chai ở những vùng chịu áp lực.
1.4.1.2. Bệnh thần kinh đau cấp (Acute painful neuropathy)
Bệnh thần kinh cảm giác cấp thường gặp sau thời gian đường huyết khơng
được kiểm sốt tốt (vd. Nhiễm ceton acid) hay đường huyết thay đổi đột
ngột.(vd. ―Viêm thần kinh do insulin‖).
Biểu hiện lâm sàng là cảm giác đau liên tục, đặc biệt ở lòng bàn chân
(giống như đi trên cát nóng), thường tăng nhiều vào ban đêm. Một đặc điểm đặc
trưng là tăng cảm giác khó chịu ở da khi tiếp xúc với quần áo hay tấm trải
giường, mền hoặc tăng cảm giác đau khi bị kích thích.
Chức năng vận động vẫn cịn được bảo tồn và mất cảm giác chỉ ở mức độ

nhẹ.
Triệu chứng đau cải thiện dần khi đường huyết được kiểm soát.
1.4.1.3. Bệnh thần kinh một và nhiều ổ (Focal and multifocal neuropathies)
Bệnh thần kinh một và nhiều ổ có khuynh hướng xảy ra trên những bệnh
nhân trung niên hay lớn tuổi bị đái tháo đường lâu năm. Triển vọng cho phần lớn
trường hợp là sự phục hồi một phần hay hoàn toàn của bệnh.
Bệnh thần kinh sọ (Cranial neuropathy)
Tổn thương dây thần kinh sọ rất hiếm gặp (0.05%); các dây thần kinh sọ
thường bị ảnh hưởng là dây III, IV, VI và VII. Bệnh được cho là do nhồi máu
những mạch máu nhỏ và trong phần lớn trường hợp bệnh sẽ hết sau vài tháng.
Đo điện cơ sẽ thấy giảm cả tốc độ dẫn truyền và biên độ cho thấy quá trình mất
myelin và thối hóa sợi trục.
Liệt dây thần kinh sọ III gặp trong 50% trường hợp, khởi phát thường xảy
ra đột ngột. Đau thường cảm nhận ở phía sau và trên mắt ở thời điểm trước khi
sa mí mắt và song thị xảy ra vài ngày. Vận động của mắt giảm trong vài ngày và
kéo dài vài tuần, cải thiện hồn tồn trong vịng 3-5 tháng.


15

Dây thần kinh sọ số IV, VI và số VII ít gặp hơn.
Bệnh đơn dây thần kinh ở chi (Mononeuropathy of the limbs)
Bệnh đơn dây thần kinh có khởi phát đột ngột, ảnh hưởng đến thần kinh
giữa (5.8%), thần kinh trụ (2.1%), thần kinh quay (0.6%), và dây thần kinh mác.
Đo điện cơ là cần thiết để xác định vị trí chèn ép. Giải áp được chỉ định trong
trường hợp bị chèn ép.
Bệnh thần kinh ở thân mình do đái tháo đƣờng (Diabetic truncal
neuropathy)
Bệnh đơn dây thần kinh ở thân (vùng ngực bụng hay bệnh rể thần kinh)
biểu hiện bằng khởi phát đau đột ngột hay rối loạn cảm giác, đôi khi giảm cảm

giác ở da hay tăng cảm giác. Đau được mơ tả như đau sâu, đau nhói, nóng rát
hay cảm giác buồn buồn.
Đau thường ở một bên, dễ nhầm lẫn với đau có nguồn gốc từ phổi, tim
hay từ đường tiêu hóa.
Đơi khi, vị trí đau phân bố theo rễ thần kinh, bao quanh thân. Đau tăng
nhiều vào ban đêm.
Thoát vị cơ bụng hiếm khi xảy ra, thường gặp trên bệnh nhân nam ở tuổi
trung niên, liên quan đến rễ thần kinh giữa từ ngực T6 đến T12.
Thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên đến lúc đau nhất chỉ vài ngày, đau
lan ra những vùng lân cận có thể kéo dài tới vài tuần, thậm chí vài tháng.
Bệnh thần kinh ở thân diễn tiến tốt, đau thường hết sau vài tháng, tối đa
1.5-2 năm.
Bệnh teo cơ do đái tháo đƣờng (Diabetic amyotrophy)
Yếu gốc cơ đối xứng hay không đối xứng và mất khối lượng cơ rất dễ
dàng nhận biết trên lâm sàng trong hội chứng của bệnh thần kinh vận động ở gốc
chi dưới Bệnh có thể được xác định nhờ những đặc điểm lâm sàng:
- Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi ( 50-60 tuổi)
- Khởi phát từ từ hay đột ngột