Tóm tắt luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thư các hợp chất lai Coxib – Combretastatin - Trường Đại học Công nghiệp Thực phẩm Tp. Hồ Chí Minh

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (902.23 KB, 10 trang )

(1)<div class='page_container' data-page=1>

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
---

NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG 
UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1.PGS. TS. Ngô Quốc Anh
2. PGS.TS. Vũ Đình Hồng

</div>
(2)<div class='page_container' data-page=2>

Phịng Nghiên cứu phát triển dƣợc phẩm

Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS. TS. Ngô Quốc Anh

PGS. TS. Vũ Đình Hồng

Phản biện 1:...

Phản biện 2:...

Phản biện 3:...

Luận án sẽ được bảo vệ tại hội đồng chấm luận án cấp Nhà nước tại Học Viện
Khoa học và Cơng nghệ

Vào hồi

Có thể tìm thấy luận án tại:

</div>
(3)<div class='page_container' data-page=3>

MỞ ĐẦU

1. Tính cấp thiết của luận án

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một
cách vô tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mơ khác bằng
cách phát triển trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nhiều vị trí khác
nhau (di căn). Theo thống kê của tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm
2018 hiện cả nước có hơn 300.000 người sống chung với ung thư, có 164.671
ca mới, 114.871 người tử vong do bệnh này. Tồn cầu hiện có khoảng 23 triệu
người mắc, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người mắc mới và 8 triệu 2 trăm
nghìn người tử vong. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp Việt Nam nằm trong 50
nước thuộc top 2 của bản đồ ung thư.

Việc nghiên cứu tìm ra thuốc điều trị ung thư lại ít tác dụng phụ là một
trong những hướng luôn được giới khoa học quan tâm. Trong số các phương
pháp điều trị hiện nay, hóa trị liệu là một phương pháp điều trị ung thư sử dụng
một hoặc nhiều thuốc kháng ung thư - gây độc tế bào. Một trong các loại thuốc
chống ung thư, được sử dụng ngày nay trong hóa trị liệu, tác động đến chu kỳ tế
bào để ức chế sự phát triển của tế bào ung thư và sau đó gây ra sự chết tế bào

theo chương trình (apoptosis).

</div>
(4)<div class='page_container' data-page=4>

tiêu vi ống đã được sử dụng trong lâm sàng, nhưng vẫn cần tìm kiếm các tác
nhân mới có thể khắc phục những hạn chế về sự kháng thuốc và các tác dụng
phụ không mong muốn của các liệu pháp hiện tại [3].

2. Mục tiêu của luận án

1. Thiết kế được cấu trúc các hợp chất lai coxib - combretastatin
2. Tổng hợp được các hợp chất lai coxib - combretastatin

3. Sàng lọc được các hoạt tính kháng ung và kháng viêm của các hợp chất lai
4. Xác định được cơ chế kháng viêm và kháng ung thư của các hợp chất lai
5. Tiến hành docking phân tử hợp chất lai coxib - combretastatin với hai đích
tác dụng COX2 và tubulin

3. Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án

- Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vịng lai hóa combretastatin và celecoxib
- Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 4 aza- podophyllotoxin

- Xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp được
- Sàng lọc hoạt tính các chất tổng hợp được

- Nghiên cứu sâu hơn về mặt cơ chế tác dụng và tác động lên chu kỳ tế bào của
một số chất mới tiêu biểu

- Nghiên cứu và khẳng định tương quan mô hình cấu trúc lai hóa về mặt hóa
học cũng như sinh học lớp chất mục tiêu.

</div>
(5)<div class='page_container' data-page=5>

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN

Tổng quan trình bày chung về các hợp chất kháng ung thư theo cơ chế ức
chế tubulin, sơ lược về cơ chế tubulin. Nhóm các hợp chất theo cơ chế tubulin
vẫn luôn là đề tài đáng được quan tâm trong lĩnh vực nghiên cứu thuốc chống
ung thư. Các hợp chất combretastatin có những hoạt tính sinh học phong phú đã
được ứng dụng trong điều trị một số căn bệnh ung thư, chúng được biết đến với
hoạt tính gây độc tế bào theo cơ chế ức chế trùng hợp tubulin tại vị trí colchicin
[2]. Cho đến nay những hợp chất điều trị ung thư theo cơ chế này vẫn đang
được ứng dụng rộng rãi và luôn là một hướng nghiên cứu nhận được nhiều sự
quan tâm.

- Tổng quan về các hợp chất combretastatin, thuộc lớp chất cis-stilben,
một nguồn phong phú của các hợp chất dẫn đường trong việc tìm kiếm các loại
thuốc mới, các hợp chất điển hình như resveratrol và combretastatin A-4
phosphat hiện đang được thử nghiệm để điều trị bệnh Alzheimer và ung thư
trên lâm sàng. Các stilben mới được phân lập gần đây đã cho thấy có nhiều hoạt
tính sinh học đa dạng, bao gồm tính chống oxy hóa, kháng khuẩn, chống sốt rét,
gây độc tế bào, bảo vệ gan và chống viêm. Combretastatin A-4 (CA4) cũng
được xem là tác nhân gây độc tế bào tiềm năng do ức chế mạnh sự trùng hợp vi
ống bằng cách gắn vào điểm gắn kết của colchicin trên tubulin. CA-4 có độc
tính cao trên nhiều mơ hình tế bào ung thư, do vậy nó là một cấu trúc mục tiêu
hiện đang rất được quan tâm.

</div>
(6)<div class='page_container' data-page=6>

nhất trong các hợp chát pyrazole được ứng dụng trong thương mại đó là
celecoxib, một chất được biết đến với hoạt tính kháng viêm mạnh, là thuốc ức
chế chọn lọc COX2 thông qua hoạt động của prostaglandin gây ra trong q
trình viêm và đau mà khơng tác dụng lên các prostaglandin COX1 có tác dụng

bảo vệ đường tiêu hóa. Hơn nữa Celecoxib ức chế cả sự tăng sinh trên mơ hình

in vitro tế bào ung thư vú ở người như MCF7 và MDAMB-231. Một số nghiên
cứu chỉ ra rằng celecoxib và các hợp chất liên quan có thể gây ra sự bắt giữ chu
kỳ tế bào ở giai đoạn G0 /G1 dẫn đến tế bào chết theo chu trình apotosis, ức chế
sự phát triển của khối u và ngăn chặn sự hình thành mạch của khối u khi khơng
có sự hiện diện của COX2

</div>
(7)<div class='page_container' data-page=7>

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM 
2.1. Hóa chất và thiết bị

2.1.1. Hóa chất và dung môi 
 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu

2.2. Các phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ 
 2.2.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học

2.3. Tổng hợp các hợp chất lai coxib- combrestatin

2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất este của chất lai este coxib - combretastatin

Hình 2.2. Tổng hợp dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - combrestatin

(i) Kiềm: t-BuOLi (3 mmol, 3 eq), đun hồi lưu, (ii) Ethyl chlorooxoacetate
(1 mmol, 1 eq) (77), 5 ml THF; (iii) HCl (4 mmol); đun hồi lưu, 5 ml C2H5OH
khan; phenylhydrazin (1 mmol, 1 eq) (78).

Tổng hợp được 20 chất lai dang lai hóa dạng este của coxib - combretastatin là
các chất từ 79 đến 98.

2.3.2. Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestastatin chứa nhóm CF3

Hình 2.5. Tổng hợp hợp lai hóa coxib - combretastatin chứa nhóm CF3

(a) 100 (1.0 mmol), 99 etyl trifluoroacetat (1,2 eq) và NaH (2,5 eq) trong THF (5 mL), 6 h.

</div>
(8)<div class='page_container' data-page=8>

2.3.3. Tổng hợp các dẫn chất axit của hợp chất lai hóa coxib - combrestatin

Hình 2.8. Tổng hợp khung lai ghép combretastatin và coxib dạng axit

(i) Kiềm: t-BuOLi (3 mmol, 3 eq), đun hồi lưu, (ii) Ethyl chlorooxoacetate (1
mmol, 1 eq), 5 ml THF; (iii) HCl (4 mmol); đun hồi lưu, 5 ml C2H5OH khan;
phenylhydrazin (1 mmol, 1 eq) (78). Sản phẩm thu được sau phân lập qua sắc
ký cột được hịa tan trong hệ dung mơi THF/MeOH/H2O = 3:1:1, sau đó NaH
(1,2 eq) được thêm vào hỗn hợp. Thực hiện phản ứng trong 3h thu được chất lai
hóa dạng axit 103-122.

Tổng thành cơng 20 chất lai dang lai hóa dạng axit của combretastatin-coxib là
các chất từ 103-122

2.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học các hợp chất nghiên cứu

</div>
(9)<div class='page_container' data-page=9>

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

Những ưu điểm của việc sử dụng một phân tử lai so với việc đồng thời
kết hợp nhiều loại thuốc riêng lẻ có thể cải thiện các hạn chế về phản ứng phụ
và sự kháng thuốc [107]. Tuy có hoạt tính nổi trội, nhưng combretastatin vẫn
cịn nhiều những tác dụng khơng mong muốn. Đây là lý do nhóm nghiên cứu
đặt mục tiêu kết hợp combretastatin, một hợp chất kháng ung thư, và
celecoxib, một chất kháng viêm theo cơ chế COX2, là các chất bắt nguồn cho
các hợp chất lai mới với hy vọng tìm ra những chất mang các đặc điểm hoạt
tính sinh học lý thú như kháng ung thư và kháng viêm của chất gốc đồng thời
ít gây tác dụng phụ.

3.1. Thiết kế cấu trúc và hoạt tính sinh học của phân tử lai

3.1.1. Thiết kế cấu trúc phân tử lai

Nghiên cứu đã áp dụng chiến lược lai ghép để lai hóa các nhóm dược lý
quan trọng của hai hợp chất gốc celecoxib và CA4 trong một phân tử duy nhất.
Vòng pyrazole được thay thế bởi 1,2-diphenyl của khung celecoxib như một

cấu trúc tương tự như cis-1,2-diphenylethylene trong CA4. Sự thay thế liên kết

đơi bằng vịng 5 đã được khẳng định về mặt hoạt tính gây độc tế bào và ức chế

tubulin [108]. Các hợp chất bị khóa dạng cấu hình cis này thể hiện một số lợi

ích như ngăn chặn q trình đồng phân hóa từ dạng cis thành trans, giúp tăng

</div>
(10)<div class='page_container' data-page=10>

Hình 3.1. Cấu trúc của celecoxib, Combretastatin A4 và hợp
chất lai combretastatin – coxib

3.1.2. Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai

</div>