Luận án Tiến sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thư các hợp chất lai Coxib – Combretastatin - Trường Đại học Công nghiệp Thực phẩm Tp. Hồ Chí Minh

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.19 MB, 20 trang )

(1)<div class='page_container' data-page=1>

gfd

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ

CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

---o0o---

NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM,

KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB –

COMBRETASTATIN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

</div>
(2)<div class='page_container' data-page=2>

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ

CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

---

NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM,

KHÁNG UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB –

COMBRETASTATIN

Chuyên ngành:

Hóa hữu cơ

Mã số : 9.44.01.14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:

1. PGS. TS. Ngô Quốc Anh

2. PGS.TS. Vũ Đình Hồng

</div>
(3)<div class='page_container' data-page=3>

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi và các cộng sự. Các kết
quả nghiên cứu không trùng lặp và chưa từng công bố trong tài liệu khác.

Hà Nội, ngày ... tháng ... năm 2021

Tác giả

</div>
(4)<div class='page_container' data-page=4>

LỜI CẢM ƠN

Tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Ngơ Quốc Anh và PGS.TS. 
Vũ Đình Hồng những người thầy đã tận tâm hướng dẫn, giúp đỡ, chỉ bảo truyền động 
lực, niềm đam mê cũng như nhiệt huyết khoa học cho tôi trong suốt thời gian thực hiện 
luận án.

Tôi xin trân thành cảm ơn các thầy cô đã giảng dạy và hướng dẫn tôi trong suốt 
thời gian học tập và làm việc.

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo Viện Hóa học, Học viện Khoa học và 
Cơng nghệ, các phịng chun mơn, các cán bộ nghiên cứu phịng Nghiên cứu và phát 
triển dược phẩm – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã 
ủng hộ, giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện luận án.

Cuối cùng tôi xin gửi lời tri ân tới gia đình, người thân, bạn bè đã ln ở bên, 
động viên tơi hồn thành bản luận án này.

Nghiên cứu sinh

</div>
(5)<div class='page_container' data-page=5>

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN ... 3

LỜI CẢM ƠN ... 4

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT... 8

MỞ ĐẦU ... 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ... 3

1.1. Khái niệm hợp chất lai ... 3

1.2. Tổng quan về các chất lai chống ung thƣ ... 3

1.2.1. Các hợp chất lai chống ung thư dựa trên chất ức chế tubulin ... 3

1.2.2. Các chất lai chống ung thư dựa trên các hợp chất isatin ... 4

1.2.3. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất coumarin ... 5

1.2.4. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất steroid ... 5

1.2.5. Các chất lai chống ung thư dựa trên pyrrolo benzodiazepin ... 6

1.2.6. Một số chất lai theo cơ chế khác ... 7

1.3. Khái niệm và vai trò tubulin ... 7

1.4. Các chất lai chống ung thƣ dựa trên chất ức chế tubulin ... 8

1.4.1. Hợp chất lai dựa trên cấu trúc combretastatin (1) ... 9

1.4.2. Thuốc lai dựa trên cấu trúc colchicin (2) ... 10

1.4.3. Thuốc lai dựa trên cấu trúc podophyllotoxin ... 11

1.4.4. Hợp chất lai dựa trên cấu trúc chalcon ... 12

1.4.5. Thuốc lai dựa trên cấu trúc taxol ... 13

1.4.6. Thuốc lai dựa trên cấu trúc vinca alkaloid ... 14

1.5. Các hợp chất lai combretastatin ... 15

1.5.1. Tổng quan hợp chất combretastatin ... 15

1.5.2. Các chất lai combretastatin ... 21

1.6. Tổng quan về cơ chế COX2 và pyrazol ... 25

1.6.1. Tổng quan về cơ chế COX2 ... 25

1.6.2. Các hợp chất pyrazol ... 26

</div>
(6)<div class='page_container' data-page=6>

1.7. Mục tiêu của luận án ... 29

CHƢƠNG 2: PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ... 31

2.1. Hóa chất và thiết bị ... 31

2.1.1. Hóa chất và dung mơi ... 31

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ... 31

2.2. Các phƣơng pháp nghiên cứu ... 31

2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ ... 31

2.2.2. Tinh chế và xác định cấu trúc ... 32

2.2.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học ... 32

2.3. Tổng hợp các hợp chất lai coxib - combrestatin ... 32

2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất este của chất lai este coxib - combretastatin ... 32

2.3.1.1. Con đường tổng hợp các dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - 
combrestatin ... 32

2.3.1.2. Phản ứng tổng hợp các dẫn chất este của chất lai coxib- combrestatin33 
Phản ứng được tổng hợp theo sơ đồ sau: ... 33

2.3.1.3. Quy trình tổng hợp các dẫn chất este của chất lai coxib - combrestatin
 ... 33

2.3.1.4. Kết quả của quy trình tổng hợp ... 34

2.3.2. Tổng hợp hợp chất lai coxib - combrestastatin chứa nhóm CF3 ... 35

2.3.2.1. Con đường tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 .. 35

2.3.2.2. Phản ứng tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 .... 36

2.3.2.3. Quy trình tổng hợp chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 ... 36

2.3.2.4. Kết quả của quy trình tổng hợp ... 36

2.3.3. Tổng hợp các dẫn chất axit của hợp chất lai coxib - combretastatin ... 37

2.3.3.1. Con đường tổng hợp các dẫn chất axit của chất lai coxib - combrestatin
 ... 37

2.3.3.2. Phản ứng tổng hợp các dẫn chất axit của chất lai coxib - combrestatin 
 ... 38

</div>
(7)<div class='page_container' data-page=7>

2.3.3.4. Kết quả của quy trình tổng hợp ... 40

2.4. Nghiên cứu hoạt tính sinh học... 40

2.4.1. Sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào (HT-29, Hep-G2, MCF7 ) và khả năng ức 
chế sản sinh NO ... 40

2.4.1.1. Nghiên cứu hoạt tính độc tế bào ung thư (cytotoxic assay) ... 40

2.4.1.2. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính ức chế nitric oxide ... 40

2.4.2. Nghiên cứu hoạt tính ức chế PGE2 ... 42

2.4.3. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis ... 43

2.5.3.1. Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis của hoạt chất nhờ nhuộm nhân tế 
bào với Hoechst 33342 ... 43

2.5.3.2. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis qua Flow cytometry ... 43

2.5.3.3. Nghiên cứu hoạt tính cảm ứng apoptosis bằng caspase 3 ... 44

2.4. Nghiên cứu docking phân tử ... 44

CHƢƠNG 3: KẾT QỦA VÀ THẢO LUẬN ... 47

3.1. Thiết kế cấu trúc và hoạt tính sinh học của phân tử lai ... 47

3.1.1. Thiết kế cấu trúc phân tử lai ... 47

3.1.2. Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai ... 48

3.2. Tổng hợp các hợp chất lai coxib - combretastatin ... 49

3.3. Hoạt tính sinh học các hợp chất lai coxib - combretastatin ... 72

3.3.1. Sàng lọc hoạt tính sinh học các hợp chất lai coxib - combretastatin ... 73

3.3.2. Nghiên cứu cơ chế kháng viêm và kháng ung thư ... 78

3.3.2.1. Nghiên cứu hoạt tính ức chế sản sinh PGE2 ... 78

3.3.2.2. Phân tích chu kỳ tế bào ... 79

3.3.2.3. Nghiên cứu hoạt tính gây apoptosis của hai chất 82 và 102 ... 81

3.4. Nghiên cứu docking phân tử ... 88

3.5. Thảo luận ... 95

KẾT LUẬN ... 96

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ ... 98

</div>
(8)<div class='page_container' data-page=8>

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ

viết tắt

Tiếng Anh Tiếng Việt

TLC Thin Layer Chromatography Sắc ký lớp mỏng

CC Column Chromatography Sắc ký cột

HRMS High resolution Mass

Spectroscopy Phổ khối lượng phân giải cao

ESI-MS Electrospray Ionization Mass

Spectroscopy Phổ khối ion hóa phun điện

IR Infrared Spectroscopy Phổ hồng ngoại

1H-NMR Proton Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon
13

s Singlet Tín hiệu đơn

d Doublet Tín hiệu đơi

dt Triplet Tín hiệu ba

m Multiplet Cụm tín hiệu

dd Doublet doublet Tín hiệu đơi

dt Doublet triplet Tín hiệu đơi ba

MW Microwave Vi sóng

</div>
(9)<div class='page_container' data-page=9>

Rt Room temperature Nhiệt độ phòng
THF Tetra hydro furan

TMS-N3 Trimetylsilyl azid
MeCN Acetonitril

Et3N Trietylamin

EtOH Ethanol

AcOH Acetic acid Axit Acetic

L-Pro L-Propine

DMF Dimetyl focmamit

t-BuOH tert-Butanol
i-PrOH Iso Propanol

BnNH2 Benzylamin

PPh3 Triphenyl phosphin

MeOH Methanol

EtOAc Etyl acetate

(DHQ)2PH ALHydroquinin

1,4-phthalazinediyl diete
Et3SiH Trietyl silan

BF3.OEt2 Bo triflo etyl ete
Et2O Dietyl ete

</div>
(10)<div class='page_container' data-page=10>

NaH Natri hydrua Kiềm NaH

LiAlH4 Liti aluminium hydride Liti nhôm hydrua
CBr4 Carbon tetrabromide

Pd(PPh3)4 triphenylphosphine)palladium

NaCO3 Natri cacbonat Kiềm cacbonat

DME Dimethyl Ether

TBDMSCl tert-Buty (chloro)

dimethylsilane
Ac2O Acetic anhydrit
SRB Sulforhodamine B

DMSO Dimethylsulfoxide
DMSO-d6 Dimethylsulfoxide-d6

UV Ultraviolet Tia cực tím

OD Optical Density Mật độ quang học

SRB Sulforhodamine B

CA4 Combretastatin A4

AND Deoxiribonucleic acid Axit deoxiribonucleic

ARN Ribonucleic acid Axít ribonucleic

IC50 The half maximal inhibitory
concentration

</div>
(11)<div class='page_container' data-page=11>

HepG2 Human Hepatocellular

carcinoma Dòng tế bào ung thư gan ở người

Lu Lung cancer Dòng tế bào ung thư phổi

MCF-7 Michigan Cancer Foundation-7 Dòng tế bào ung thư vú
HT -29 Human breast carcinoma Ung thư đại tràng ở người
DNA deoxyribonucleic acid các đơn vị nucleotide

NO Nitric oxid oxit nitric

ROS Reactive oxygen species

COX Cyclooxygenase enzyme

PGE2 Prostaglandin E2
PGI2 prostaglandin I2
PS Phosphatidylserine

</div>
(12)<div class='page_container' data-page=12>

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1. Vị trí nhóm thế của các chất lai dạng este coxib - combretastatin ... 34

Bảng 2.2. Thống kê các chất lai coxib - combretastatin chứa nhóm CF3 ... 37

Bảng 2.3. Vị trí nhóm thế của các chất lai dạng axit coxib - combretastatin ... 38

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các chất este từ chất 79 đến chất 98 ... 50

Bảng 3.2. Kết quả tổng hợp các chất 65, 102 ... 62

Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp các dẫn chất axit từ chất 103 đến chất 122 ... 62

Bảng 3.4. Tác dụng gây độc tế bào của các hợp chất lai hóa dạng este đối với ba dòng 
tế bào ung thư HT-29, Hep-G2, MCF-7 và ức chế sản xuất NO ... 73

Bảng 3.5. So sánh tác dụng gây độc tế bào của các hợp chất lai hóa dạng axit và dạng 
este đối với tế bào ung thư MCF-7 và ức chế sản xuất NO ... 76

Bảng 3.6. Các chất lai có hoạt tính sinh học nổi trội gây độc tế bào MCF7... 78

Bảng 3.7. Ảnh hưởng của các hợp chất thử nghiệm đến việc sản xuất PEG2 trong các 
đại thực bào RAW 264.7 được kích thích bằng LPS ... 79

Bảng 3.8. Phần trăm tế bào theo pha của các hợp chất được thử nghiệm với MCF7 .... 80

Bảng 3. 9. Phần trăm sự ngưng tụ hoặc phân mảnh của nhân tế bào do hợp chất 102 và 
82 gây ra ... 82

Bảng 3.10. Hoạt tính caspase - 3 của 102 và 82 ... 84

Bảng 3.11. Tỉ lệ tế bào apoptosis ... 85

Bảng 3.12. Lựa chọn mơ hình cấu trúc COX-2 và tubulin tương ứng sử dụng cho 
chương trình docking ... 88

Bảng 3.13. Tập hợp các hợp chất được thiết kế với điểm kết nối tương ứng trên hai mơ 
hình protein (kcal/mol) ... 90

</div>
(13)<div class='page_container' data-page=13>

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Các chất ức chế tubulin sử dụng trong thuốc lai chống ung thư ... 4

Hình 1.2. Isatin và một số hợp chất lai ... 5

Hình 1.4. estradiol (13) và một số hợp chất lai ... 6

Hình 1.5. PBD và một số hợp chất lai ... 6

Hình 1.6. Một số hợp chất lai theo cơ chế khác ... 7

Hình 1.7. a) Các vị trí liên kết với tubulin ... 8

b) Cấu trúc và các quá trình trùng hợp, phân rã của microtubule [30] ... 8

Hình 1.8. Cấu trúc của một số chất phân lập từ C. caffrum ... 9

Hình 1.9. Cấu trúc của một số chất lai combretastatin ... 10

Hình 1.10. Cấu trúc của một số chất lai ... 11

Hình 1.11. Cấu trúc của một số chất lai ... 12

Hình 1.12. Cấu trúc của một số chất lai ... 13

Hình 1.13. Cấu trúc của một số chất lai taxol ... 13

Hình 1.14. Cấu trúc của một số chất lai vinca alkaloid ... 15

Hình 1.15. Cấu trúc stilben ... 15

Hình 1.16. Cấu trúc combretastatin A-4 phosphate (42), combretastatin A-1 phosphate 
(43) ... 16

Hình 1.17. Tổng hợp các hợp chất mơ phỏng combretastatin ... 17

Hình 1.18. Các thành viên đại diện của nhóm combretastatin ... 18

Hình 1.19. Cấu trúc khung combretastatin (55) và cấu trúc isocombretastatin (56) .... 18

Hình 1. 20. Combretastatin độc tế bào theo cơ chế tubulin ... 20

Hình 1.21. Mơ hình liên kết CA4 (đỏ) và COL (xanh dương) với tubulin ... 20

Hình 1.22. Lai Combretstatin A-4 – Steroid (21, 22) ... 22

Hình 1.23. Lamellarrin T và combretstatin A-4 ... 23

Hình 1.24. Lamellarrin D (62) và combretstatin A-4 (1) ... 24

Hình 1.25. Lai Combretastatin-isocombretastatin (30) ... 24

Hình 1.27. các hợp chất lai pyrazole - imidazopyrazole ... 28

</div>
(14)<div class='page_container' data-page=14>

Hình 1.29. Chất lai quinoline–pyrazole (73) ... 29

Hình 1.30. Chất lai pyrazole–thiadiazole (74) ... 29

Hình 2.1. Con đường tổng hợp các hợp chất lai ghép dạng este... 33

Hình 2.2. Tổng hợp dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - combrestastatin ... 33

Hình 2.3. Cơng thức cấu tạo các hợp chất 79-98 ... 35

Hình 2.4. Con đường tổng hợp hợp chất lai ... 36

Hình 2.5. Tổng hợp hợp lai hóa coxib - combretastatin dang triflo ... 36

Hình 2.6. Cơng thức cấu tạo các hợp chất 43, 102 ... 37

Hình 2.7. Con đường tổng hợp các hợp chất lai ghép dạng axit ... 37

Hình 2.8. Tổng hợp khung lai ghép coxib - combretastatin dạng axit ... 38

Hình 2.9. Cơng thức cấu tạo các hợp chất 103-122 ... 40

Hình 3.1. Cấu trúc của celecoxib, Combretastatin A4 và hợp chất lai coxib -
combretastatin 47

Hình 3.2. Đánh giá mức độ biểu hiện PGE-2 của các hợp chất 102, 96, 81, 82, 94, 
Celecoxib ở nồng độ 20 µM trên đại thực bào RAW-264,7 sau 48 giờ xử lý ... 79

Hình 3.3. Phân tích chu kỳ tế bào của các hợp chất được thử nghiệm bao gồm 102, 96, 
81, 82, 94 tại nồng độ 10 µM và Celecoxib (65) tại nồng độ 30 µM trên MCF-7 . ... 81

Hình 3.4. Hình ảnh tế bào MCF7 được nhuộm Hoechst 33342 dưới tác động của các 
mẫu nghiên cứu ở các nồng độ khác nhau ... 83

Hình 3.5. Tác động của mẫu nghiên cứu đến quá trình apoptosis tế bào thơng qua 
Alexa Fluor® 488 annexin V/Dead Cell Apoptosis Kit. Các mẫu thử được phân tích
bằng hệ thống flowcytometry. Trục x thể hiện mức độ nhuộm mầu FITC-Anexin V,
trục y thể hiện mức độ nhuộm mầu PI theo đơn vị Log. ... 86

Hình 3.6. Các dạng liên kết hydro của các hợp chất với protein COX-2 (PDB ID:
3LN1) và tubulin (PDB ID: 1Z2B). (A) chất 102 với COX-2; (B) Chất lượng 102 với 
tubulin; (C) chất 82 với COX-2; (D) Hợp chất 82 với tubulin. ... 91

Hình 3.7. Vị trí gắn kết 2D của các hợp chất được thiết kế với protein COX-2 PDB ID: 
3LN1) và tubulin (PDB ID: 1Z2B). (A) hợp chất 102 với COX-2; (B) hợp chất 102 với
tubulin; (C) hợp chất 82 với COX-2; (D) hợp chất 82 với tubulin ... 93

</div>
(15)<div class='page_container' data-page=15></div>
(16)<div class='page_container' data-page=16>

MỞ ĐẦU

Ung thư là một nhóm các bệnh liên quan đến việc phân chia tế bào một cách vô
tổ chức và những tế bào đó có khả năng xâm lấn những mô khác bằng cách phát triển
trực tiếp vào mô lân cận hoặc di chuyển đến nhiều vị trí khác nhau (di căn). Theo thống
kê của tổ chức Ung thư toàn cầu GLOBOCAN năm 2018 hiện cả nước có hơn 300.000
người sống chung với ung thư, có 164.671 ca mới, 114.871 người tử vong do bệnh này.
Tồn cầu hiện có khoảng 23 triệu người mắc, trong đó mỗi năm có hơn 14 triệu người
mắc mới và 8 triệu 2 trăm nghìn người tử vong. Tổ chức Y tế thế giới (WHO) xếp Việt
Nam nằm trong 50 nước thuộc top 2 của bản đồ ung thư.

Hiện nay, các thuốc đang sử dụng thường theo cơ chế tác dụng đơn lẻ, cịn nhiều
tác dụng phụ và bắt đầu có biểu hiện kháng thuốc, dẫn đến sự cần thiết tiếp tục nghiên
cứu phát triển các loại thuốc ung thư mới. Gần đây việc phát triển các thuốc chống ung
thư có nhiều đích tác dụng đang là vấn đề thời sự nhờ hiệu quả vượt trội hơn so với
một mục tiêu duy nhất [1-2]. Hơn nữa, nghiên cứu lâm sàng cũng chỉ ra, sự kết hợp của
nhiều loại thuốc với nhiều các cơ chế tác dụng khác nhau thu được hiệu quả cao cho
các bệnh nhân kháng thuốc [3]. Do đó, thiết kế các hợp chất lai kháng ung thư với
nhiều hơn một đích tác dụng là một xu hướng mới. Các hợp chất lai có khả năng tác
động đồng thời lên nhiều đích tác dụng nhờ trong cấu trúc của chúng có sự kết hợp
nhiều phân tử thuốc riêng lẻ hoặc các đặc điểm cấu trúc hóa học của các phân tử thuốc
này

</div>
(17)<div class='page_container' data-page=17>

mới có sự tích hợp được hoạt tính nổi trội của hai chất gốc ban đầu. Luận án với tiêu

đề “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính kháng viêm, kháng ung thƣ các hợp chất lai

coxib – combretastatin” góp phần tìm ra các loại thuốc mới chống ung thư đa đích

</div>
(18)<div class='page_container' data-page=18>

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 
1.1. Khái niệm hợp chất lai

Những đặc điểm nổi trội của sự kết hợp đa đích tác dụng trong điều trị lâm sàng
đối với những bệnh nhân không đáp ứng thuốc dẫn đến các hợp chất lai được quan tâm
và nghiên cứu [3]. Sự lai hóa phân tử có thể hiểu theo một nghĩa khái quát là một chiến
lược thiết kế các phối tử một cách hợp lý để làm xuất hiện các cấu trúc của chất mẫu
hoặc dựa trên sự nhận biết các đơn vị dược lý của các chất mẫu phát huy hoặc bảo tồn
nguyên bản dẫn đến các hợp chất lai thu được giữ được những đặc tính tiêu biểu của
các phiên bản gốc theo mục tiêu thiết kế ban đầu [6]. Đây là một khái niệm mới trong
thiết kế và phát triển thuốc nhằm tạo ra một hợp chất lai mới ái lực và hiệu quả hơn so
với các thuốc gốc đơn lẻ. Sự lựa chọn các đối tác lai ghép dựa trên các đặc tính cấu
trúc và hoạt tính sinh học của chất gốc. Phân tử lai thu được là sự kết hợp của hai dược
chất trong một phân tử duy nhất với mục đích khuếch đại tác dụng của nó thơng qua sự
tác dụng đồng thời lên các mục tiêu đơn lẻ hoặc đối vận các tác dụng phụ của các chất
gốc dẫn đến làm giảm tác dụng phụ của phân tử lai [7-8].

1.2. Tổng quan về các chất lai chống ung thƣ

Sự không đồng nhất của khối u và khả năng kháng thuốc dẫn đến những hạn chế
trong điều trị hóa xạ trị, do vậy địi hỏi các phương pháp tiếp cận mới nhằm kích hoạt
nhiều mục tiêu để tăng tính hiệu quả của thuốc điều trị. Chiến lược về các hợp chất lai
đã bước đầu đáp ứng được những hạn chế này trên mơ hình in vitro và thể hiện qua
nhiều cơng trình nghiên cứu. Nhiều cơ chế tác dụng cũng như các cấu trúc mẫu được
sử dụng làm chất gốc. Tuy nhiên có thể phân loại các chất lai dựa trên một số nhóm

chất tiêu biểu được liệt kê sau đây:

1.2.1. Các hợp chất lai chống ung thư dựa trên chất ức chế tubulin

</div>
(19)<div class='page_container' data-page=19>

nghiên cứu cũng như ứng dụng trong lâm sàng. Tuy nhiên khi hoạt động độc lập chúng
vẫn thể hiện nhiều tác dụng phụ. Do vậy, xoay quanh các cấu trúc của các chất ức chế
tubulin này, có rất nhiều chất lai được thiết kế và phát triển hướng tới nhiều hơn một
đích tác dụng sinh học vốn có của chất gốc.

Hình 1.1. Các chất ức chế tubulin sử dụng trong thuốc lai chống ung thư

1.2.2. Các chất lai chống ung thư dựa trên các hợp chất isatin

</div>
(20)<div class='page_container' data-page=20>

Hình 1.2. Isatin và một số hợp chất lai

1.2.3. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất coumarin

Coumarin (10) lần đầu tiên được phân lập từ đậu tonka và cỏ ba lá vào năm
1820 [13]. Coumarin biết đến với khả năng chống ung thư, kháng viêm, kháng virus
[14]. Một số sản phẩm lai của coumarin như coumarin - pyrazolin (11) [15],
coumarin-stilben (12) [16] cũng đã thể hiện mạnh khả năng chống ung thư của hoạt chất
coumarin đồng thời thu nhận thêm được hoạt tính của đối tác lai.

Hình 1.3. Coumarin và một số hợp chất lai

1.2.4. Các chất lai chống ung thư dựa trên nhóm chất steroid

</div>