vai trò của tình trạng mmr trong tiên lượng ung thư đại tràng giai đoạn ii

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------------

LÃ NGỌC THU NGUN

VAI TRỊ CỦA TÌNH TRẠNG MMR
TRONG TIÊN LƯỢNG
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------------

LÃ NGỌC THU NGUN

VAI TRỊ CỦA TÌNH TRẠNG MMR
TRONG TIÊN LƯỢNG
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II
Ngành: Ung thư
Mã số: 8720108
Luận văn Thạc sĩ Y học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi.
Các số liệu, kết quả được trình bày trong luận văn là trung thực, khách quan và
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận văn

LÃ NGỌC THU NGUYÊN

.

.

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................. i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT – ANH............................................................. iv
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................. vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ....................................................................................... vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ............................................................................................ ix
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................... x
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................. 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 4
1.1. Đại cương ......................................................................................................... 4
1.2. Các yếu tố tiên lượng của ung thư đại tràng giai đoạn II ................................... 7
1.3. Sửa chữa bắt cặp sai khiếm khuyết và mất ổn định vi vệ tinh trong ung thư đại
trực tràng ............................................................................................................... 15
1.4. Hội chứng Lynch ............................................................................................ 31
1.5. Điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II ................................................... 35
1.6. Theo dõi sau điều trị triệt để ung thư đại tràng giai đoạn II ............................. 38
1.7. Tình hình nghiên cứu hiện nay tại Việt Nam ................................................... 39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 40
2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................ 40
2.2. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................... 40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................................... 40
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu .................................................................................. 41
2.5. Biến số độc lập và phụ thuộc .......................................................................... 41
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ........................................ 42
2.7. Quy trình chẩn đốn và điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II tại Bệnh viện Ung
bướu TP.HCM ....................................................................................................... 43

2.8. Phương pháp phân tích số liệu ........................................................................ 47
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................... 47

.


.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 48
3.1. Tình trạng MMR............................................................................................. 48
3.2. Liên quan giữa tình trạng MMR với một số yếu tố dịch tễ và bệnh học........... 50
3.3. Sống cịn ......................................................................................................... 59
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 68
4.1. Tình trạng MMR............................................................................................. 68
4.2. Liên quan giữa tình trạng MMR với một số yếu tố dịch tễ và bệnh học........... 72
4.3. Kết cục sống còn ............................................................................................ 82
4.4. Điều trị hỗ trợ trong nghiên cứu này ............................................................... 93
4.5. Hạn chế của nghiên cứu này ........................................................................... 96
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 97
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 99

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

5-FU
5-FU/LV
95% CI
ACCENT
AJCC
ASCO
BRAF
CAP
CapeOx
CAPP2
CDX2
CEA
CT
CTLA4

Nguồn gốc
5-Fluorouracil
5-Fluorouracil/Leucovorin
95% Confidence Interval
The Adjuvant Colon Cancer End
Points
American Joint Committee on Cancer
American Society of Clinical
Oncology
V-raf Murine Sarcoma Viral
Oncogene Homolog B1
College of American Pathologists
Capecitabine/Oxaliplatin
Colorectal Adenoma / Carcinoma
Prevention Programme 2

Caudal type homeobox 2
Carcinoembryonic Antigen
Computed Tomography
Cytotoxic T – Lymphocyte –
Associated Antigen 4

ĐB
DFS
dMMR

Disease-free survival
Deficient Mismatch Repair

DNA
EGFR

Deoxyribonucleic acid
Epidermal Growth Factor Receptor

EPCAM

Epithelial Cell Adhesion Molecule

ESMO

European Society for Medical
Oncology
5-Fluorouracil/Leucovorin/Oxaliplatin

FOLFOX

.

Nghĩa tiếng Việt

Khoảng tin cậy 95%

Ủy ban Liên Hợp về
Ung thư Hoa Kỳ
Hội Ung thư Lâm sàng
Hoa Kỳ

Đoàn Bác sĩ Giải phẫu
bệnh Hoa Kỳ

Chụp cắt lớp vi tính
Kháng nguyên liên quan
đến tế bào T gây độc 4
Đột biến
Sống cịn khơng bệnh
Sửa chữa bắt cặp sai
khiếm khuyết
Thụ thể yếu tố tăng
trưởng thượng bì
Phân tử kết dính tế bào
biểu mơ
Hội Nội khoa Ung thư
Châu Âu

.

ii

GLOBOCAN Global Cancer
H&E
Hematoxylin and Eosin
HLA
Human Leukocyte Antigen
HMMD
HORG
HR
IDEA

Kháng nguyên bạch cầu
người
Hóa mô miễn dịch

MAPK

Hellenic Oncology Research Group
Hazard Ratio
International Duration Evaluation of
Adjuvant
International Multicentre Pooled
Analysis of B2 Colon Cancer Trials
Kristen Rat Sarcoma Viral Oncogene
Homolog
Mitogen – Activated Protein Kinase

MHC

Major Histocompability Complex

MLH1
MMR
MSH2
MSH6
MSI
MSI-H

MutL Homolog 1
Mismatch Repair
MutS Homolog 2
MutS Homolog 6
Microsatellite Instability
Microsatellite Instability – High

MSI-L

Microsatellite Instability – Low

MSS
NCCN

Microsatellite Stable
National Comprehensive Cancer
Network
National Cancer Institute
National Surgical Adjuvant Breast and

Bowel Project
Overall survival
Sống cịn tồn bộ
Polymerase Chain Reaction
Phản ứng chuỗi
polymerase
Programmed cell death – 1
Programmed cell death – Ligand 1

IMPACT B2
KRAS

NCI
NSABP
OS
PCR
PD-1
PD-L1

.

Tỷ số nguy hại

Protein kinase hoạt hóa
phân bào
Phức hợp phù hợp mơ
chính
Sửa chữa bắt cặp sai

Mất ổn định vi vệ tinh

Mất ổn định vi vệ tinh
mức độ cao
Mất ổn định vi vệ tinh
mức độ thấp
Vi vệ tinh ổn định
Mạng lưới Ung thư
Quốc Gia
Viện Ung thư Quốc gia


.

iii

PET

Positron Emission Tomography

PETACC
PFS

Pan European Trial Adjuvant Colon
Cancer
Progression-free survival

pMMR

Proficient Mismatch Repair

PMS2

SCOT
TB
TNM
TOSCA
TP.HCM
WHO
XN

Postmeiotic Segregation Increased 2
The Short Course Oncology Therapy
Tumor, Node, Metastasis
Three Or Six Colon Adjuvant
World Health Organization

.

Chụp cắt lớp phát xạ
positron

Sống còn không bệnh
tiến triển
Sửa chữa bắt cặp sai đầy
đủ

Tế bào
Bướu, Hạch, Di căn
Thành phố Hồ Chí Minh
Tổ chức Y tế Thế giới
Xét nghiệm

.

iv

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU VIỆT – ANH
Từ tiếng Việt

Từ tiếng Anh

Bình thường (kiểu hoang dã)

Wild type

Bướu thần kinh – nội tiết

Neuroendocrine tumor

Bướu trung mô

Mesenchymal tumor

Các tế bào lymphô thâm nhiễm bướu

Tumor – Infilltrating Lymphocytes

Carcinơm có biệt hóa thần kinh – nội tiết

Carcinoma with neuroendocrine
differentiation

Carcinôm dạng tủy

Medullary carcinoma

Carcinôm tế bào nhẫn

Signet ring cell carcinoma

Carcinôm tuyến – gai

Adenosquamous carcinoma

Carcinôm tuyến tiết nhầy

Mucinous adenocarcinoma

Chết tế bào theo lập trình

Apoptosis / Programmed cell death

Chốt kiểm miễn dịch

Immune checkpoint

Diện cắt quanh chu vi

Circumferential Resection Margin

Dòng tế bào mầm

Germline

Đoạn dị

Probe

Đoạn mồi

Primer

Giải trình tự thế hệ mới

Next Generation Sequencing

Grad mơ học

Grade

Hội chứng dMMR tồn thân

Constitutional Mismatch Repair
Deficiency Syndrome

Hội chứng giống Lynch

Lynch – like Syndrome

Kháng nguyên liên quan đến bướu

Tumor – Associated Antigen

Khảo sát đa gen

Multigene Assay

.


.

v

Khơng đặc hiệu

Not Otherwise Specified

Kiểu hình đột biến cao

Hypermutator phenotype

Liệu pháp miễn dịch

Immunotherapy

Mất ổn định nhiễm sắc thể

Chromosomal instability

Nốt bướu vệ tinh

Tumor deposit

Phản ứng của tế bào lymphô

Lymphocytic Reaction

Sàng lọc tất cả

Universal screening

Sinh dưỡng

Soma

Sự tăng methyl hóa

Hypermethylation

Tế bào T độc

Cytotoxic T cell

Tế bào T thực thi

Effector T cell

Tế bào tua

Dendritic cell

Thể di truyền

Hereditary

Thể đơn lẻ

Sporadic

Trình tự lặp lại ngắn

Short Tandem Repeat

Vi mơi trường

Microenvironment

Vi vệ tinh

Microsatellite

Vùng điều hịa

Promoter

Xâm lấn khoang lymphơ hay mạch máu

Lymphovascular Space Invasion

Xâm lấn quanh thần kinh

Perineural Invasion

.


.

vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Định nghĩa T, N, M ............................................................................. 4
Bảng 1.2: Giai đoạn theo TNM ........................................................................... 5
Bảng 1.3: Các nhóm hạch vùng của từng đoạn đại tràng...................................... 7
Bảng 1.4: So sánh các thể ung thư đại trực tràng dMMR ................................... 24
Bảng 1.5: Tiêu chuẩn Amsterdam II .................................................................. 32
Bảng 1.6: Tiêu chuẩn Bethesda ......................................................................... 32
Bảng 3.1: Đặc điểm của các kiểu mất biểu hiện protein MMR .......................... 49
Bảng 3.2: Liên quan giữa tình trạng MMR với các yếu tố ................................. 57
Bảng 3.3: Vị trí tiến triển / tái phát theo tình trạng MMR .................................. 61
Bảng 3.4: Ảnh hưởng của một số yếu tố đến sống cịn khơng bệnh ................... 62
Bảng 3.5: Ảnh hưởng của một số yếu tố đến sống cịn tồn bộ .......................... 64
Bảng 4.1: Tỷ lệ dMMR/MSI-H trong ung thư đại tràng giai đoạn II .................. 68
Bảng 4.2: Các kiểu mất biểu hiện protein MMR ................................................ 69
Bảng 4.3: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh theo tình trạng MMR .............................. 83
Bảng 4.4: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo tình trạng MMR .................................... 83

.

.

vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tình trạng MMR và biểu hiện các protein liên quan. ..................... 48
Biểu đồ 3.2: Số trường hợp theo kiểu mất biểu hiện protein MMR .................... 49
Biểu đồ 3.3: Tuổi theo tình trạng MMR............................................................. 50
Biểu đồ 3.4: Giới theo tình trạng MMR ............................................................. 51
Biểu đồ 3.5: Tiền căn mắc ung thư liên quan đến hội chứng Lynch theo tình trạng
MMR..................................................................................................................... 52
Biểu đồ 3.6: Tắc ruột và thủng ruột theo tình trạng MMR ................................. 52
Biểu đồ 3.7: Số hạch khảo sát theo tình trạng MMR .......................................... 53
Biểu đồ 3.8: Vị trí bướu theo tình trạng MMR................................................... 53
Biểu đồ 3.9: Kích thước bướu theo tình trạng MMR.......................................... 54
Biểu đồ 3.10: Giai đoạn bướu theo tình trạng MMR .......................................... 55
Biểu đồ 3.11: Loại giải phẫu bệnh theo tình trạng MMR ................................... 56
Biểu đồ 3.12: Grad mô học theo tình trạng MMR .............................................. 56
Biểu đồ 3.13: Nồng độ CEA theo tình trạng MMR ............................................ 57
Biểu đồ 3.14: Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm ghi nhận thông tin cuối theo
tình trạng MMR ..................................................................................................... 59
Biểu đồ 3.15: Sống cịn khơng bệnh theo tình trạng MMR ................................ 60
Biểu đồ 3.16: Sống cịn khơng di căn xa theo tình trạng MMR .......................... 62
Biểu đồ 3.17: Vị trí tiến triển / tái phát theo tình trạng MMR ............................ 62
Biểu đồ 3.18: Sống cịn tồn bộ theo tình trạng MMR ....................................... 63

.


.

viii

Biểu đồ 3.19: Sống cịn khơng bệnh của nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cơ
cao được điều trị theo tình trạng MMR .................................................................. 66
Biểu đồ 3.20: Sống cịn tồn bộ của nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cơ cao
được điều trị theo tình trạng MMR ........................................................................ 67

.


.

ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Quy trình xét nghiệm hội chứng Lynch theo kết quả dMMR ............ 34
Sơ đồ 2.1: Điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II theo hướng dẫn của
NCCN năm 2017 ................................................................................................... 45
Sơ đồ 2.2: Quy trình điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II tại Bệnh viện Ung
bướu TP.HCM ....................................................................................................... 47
Sơ đồ 3.1: Đặc điểm điều trị hỗ trợ của nhóm khơng có yếu tố lâm sàng nguy cơ
cao......................................................................................................................... 65
Sơ đồ 4.1: Điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II theo hướng dẫn của
ESMO năm 2020 ................................................................................................... 94
Sơ đồ 4.2: Điều trị hỗ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II theo hướng dẫn của
NCCN năm 2020 ................................................................................................... 95

.

.

x

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Q trình sửa chữa bắt cặp sai ........................................................... 16
Hình 1.2: Những gen đích bị ảnh hưởng khi có mất ổn định vi vệ tinh .............. 18
Hình 1.3: Hóa mơ miễn dịch khảo sát MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ................ 19
Hình 1.4: Một trường hợp dMMR ..................................................................... 20
Hình 1.5: Minh họa kết quả PCR khảo sát tình trạng vi vệ tinh.......................... 22
Hình 1.6: Quá trình hình thành ung thư đại trực tràng ở bệnh nhân mắc hội chứng
Lynch .................................................................................................................... 26
Hình 1.7: Quá trình đáp ứng miễn dịch chống tế bào bướu ................................ 30
Hình 1.8: Con đường PD-1/PD-L1 ở bướu dMMR ............................................ 31

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại tràng phổ biến trên thế giới và Việt Nam. Theo GLOBOCAN năm
2018, tại Việt Nam có 5.455 trường hợp mắc mới và 3.182 trường hợp tử vong do
ung thư đại tràng, đây là loại ung thư thường gặp đứng hàng thứ bảy. Dự đoán đến
năm 2040, số trường hợp mắc mới tại Việt Nam có thể tăng gấp đơi so với năm
2018 [74]. Dù có những tiến bộ về điều trị nhưng ung thư đại tràng vẫn là nguyên
nhân gây tử vong cao.

Trong các trường hợp ung thư đại tràng mới phát hiện, giai đoạn II chiếm khoảng
25% [184]. Đây là giai đoạn bướu xâm lấn sâu vào thành ruột, thậm chí xâm lấn cơ
quan xung quanh nhưng chưa di căn hạch và di căn xa. Theo lý thuyết, bệnh ở giai
đoạn này có thể điều trị khỏi bằng phẫu thuật triệt để. Tuy nhiên, sống còn 5 năm
sau phẫu thuật đơn thuần đối với ung thư đại tràng giai đoạn II chỉ đạt 68% – 83%
[12], giả thuyết là đã có di căn vi thể tại thời điểm chẩn đốn. Nhưng hóa trị hỗ trợ
với ung thư đại tràng giai đoạn II cải thiện sống cịn khơng q 5% [117], cho thấy
giai đoạn này có các đặc điểm và kết cục lâm sàng khơng đồng nhất, khơng thể có
điều trị hỗ trợ chung cho tất cả bệnh nhân.
Bên cạnh việc phân nhóm nguy cơ cho ung thư đại tràng giai đoạn II theo các
yếu tố lâm sàng và giải phẫu bệnh (số hạch khảo sát khơng đủ, tắc ruột, thủng ruột,
diện cắt dương tính, xâm lấn mạch máu hay khoang lymphô hay quanh thần kinh,
…), tính chất sinh học phân tử cũng có vai trị quan trọng. Trong đó, đặc điểm về
tình trạng sửa chữa bắt cặp sai (MMR – mismatch repair) hay tình trạng vi vệ tinh
(microsatellite) đã được chứng minh có ý nghĩa tiên lượng sống còn đối với bệnh
nhân ung thư đại tràng giai đoạn II [12], [117].
Vi vệ tinh gồm những đoạn DNA ngắn và có trình tự lặp lại cao, dễ xảy ra đột
biến. Bình thường, những lỗi bắt cặp sai của các nucleotid (bao gồm ở vùng vi vệ
tinh) trong quá trình tổng hợp DNA được sửa chữa bởi các enzym MMR. Hệ thống
protein sửa chữa bắt cặp sai hoạt động đầy đủ (pMMR – proficient mismatch repair:

.


.

2

sửa chữa bắt cặp sai đầy đủ) đảm bảo vùng vi vệ tinh ổn định về trình tự nucleotid
(MSS – microsatellite stable: ổn định vi vệ tinh). Nếu hệ thống các protein này bị

mất hay khiếm khuyết (dMMR – deficient mismatch repair: sửa chữa bắt cặp sai
khiếm khuyết) sẽ tích tụ đột biến trong vùng vi vệ tinh, gây mất sự ổn định của
vùng vi vệ tinh (MSI – microsatellite instability: mất ổn định vi vệ tinh). dMMR
được coi như chỉ điểm của MSI, trong khi pMMR chỉ điểm cho MSS. Mất ổn định
vùng vi vệ tinh gây sao mã sai các DNA khác thuộc cơ chế sinh ung của nhiều loại
ung thư, trong đó có ung thư đại tràng.
Tình trạng MMR có thể được khảo sát bằng phương pháp hóa mơ miễn dịch,
đánh giá sự biểu hiện của bốn protein MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Mất
biểu hiện từ một trong bốn protein trên là dMMR. Còn biểu hiện đầy đủ cả bốn
protein là pMMR.
Với ung thư đại tràng giai đoạn II, kết quả MMR có ý nghĩa tiên lượng bệnh và
tiên đốn lợi ích của hóa trị hỗ trợ. Các nghiên cứu ghi nhận nhóm dMMR có nguy
cơ tái phát và tử vong thấp hơn nhóm pMMR. Ngồi ra, khoảng 20% đến 25% ung
thư đại tràng giai đoạn II có di căn vi thể tại thời điểm phẫu thuật, có thể tái phát di
căn sau này [93]. Nếu thuộc nhóm dMMR có thể điều trị liệu pháp miễn dịch khi di
căn.
Từ năm 2017, Bệnh viện Ung bướu TP.HCM bắt đầu xét nghiệm hóa mơ miễn
dịch đánh giá tình trạng MMR và chọn lựa điều trị hỗ trợ cho ung thư đại tràng giai
đoạn II dựa theo kết quả này nhưng hiện chưa có nhiều nghiên cứu theo dõi kết cục
của các bệnh nhân theo tình trạng MMR tại Việt Nam. Vì vậy, chúng tơi thực hiện
đề tài nghiên cứu: “Vai trị của tình trạng MMR trong tiên lượng ung thư đại
tràng giai đoạn II” nhằm trả lời câu hỏi: “Tình trạng MMR ảnh hưởng như thế
nào đến sống cịn của bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II được điều trị
tại Bệnh viện Ung bướu TP.HCM?”
Với câu hỏi nghiên cứu này, chúng tôi đề ra các mục tiêu sau:

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỷ lệ dMMR và pMMR ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II.
2. Khảo sát mối liên quan giữa tình trạng MMR với một số yếu tố dịch tễ và bệnh
học ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II.
3. Khảo sát sống cịn khơng bệnh 2 năm và sống cịn toàn bộ 2 năm ở bệnh nhân
ung thư đại tràng giai đoạn II theo tình trạng MMR.

.


.

4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương
1.1.1. Dịch tễ
Ung thư đại tràng thường gặp thứ tư trên thế giới, sau ung thư vú, phổi và tuyến
tiền liệt. Bệnh tập trung chủ yếu ở các nước châu Âu và Bắc Mỹ. Tại Việt Nam, đây
là loại ung thư đường tiêu hóa thường gặp thứ ba, sau dạ dày và trực tràng. Xuất độ
mắc bệnh gần gấp đôi xuất độ tử vong (xuất độ chuẩn tuổi lần lượt là 5,0 và 2,8 trên
100.000 dân / năm) [74].
Kinh tế – xã hội thấp làm tăng nguy cơ ung thư đại tràng. Các hành vi có thể thay
đổi được như: ít hoạt động thể lực, chế độ ăn không lành mạnh, hút thuốc lá và béo
phì chiếm tỷ lệ đáng kể (ước tính ⅓ – ½ ) trong sự chênh lệch kinh tế – xã hội dẫn
đến tăng khởi phát ung thư đại trực tràng [43].
1.1.2. Xếp giai đoạn trong ung thư đại tràng

Hiện nay, phân loại TNM lần thứ 8 của AJCC được sử dụng rộng rãi nhất khi xếp
giai đoạn ung thư đại tràng, dựa theo mức độ xâm lấn sâu của bướu nguyên phát
(T), di căn hạch vùng (N) và di căn xa (M) [78].
Bảng 1.1: Định nghĩa T, N, M (Nguồn: Jessup, 2018 [78])

TX

Bướu nguyên phát (T)
Bướu nguyên phát khơng thể đánh giá

T0

Khơng có bằng chứng của bướu ngun phát

Tis

Carcinôm tại chỗ, carcinôm trong lớp niêm mạc (đến màng đáy nhưng
không lan đến cơ niêm)
Bướu xâm lấn lớp dưới niêm (xuyên qua cơ niêm nhưng không đến lớp cơ)
Bướu xâm lấn lớp cơ
Bướu xâm lấn lớp dưới thanh mạc hoặc đến mô quanh đại tràng không
được phủ phúc mạc
Bướu xâm lấn phúc mạc tạng hay xâm lấn cơ quan, cấu trúc lân cận:

T1
T2
T3
T4

.

.

NX
N0
N1

N2

M0
M1

5

T4a: Bướu xâm lấn phúc mạc tạng hay đại thể có thủng xuyên qua bướu
T4b: Bướu xâm lấn trực tiếp cơ quan, cấu trúc lân cận
Hạch vùng (N)
Hạch vùng không thể đánh giá
Không di căn hạch vùng
Di căn 1 – 3 hạch vùng (bướu trong hạch ≥ 0,2mm), hay không di căn hạch
vùng nhưng có nốt bướu vệ tinh (tumor deposit):
N1a: Di căn 1 hạch vùng
N1b: Di căn 2 – 3 hạch vùng
N1c: Khơng di căn hạch vùng nhưng có nốt bướu vệ tinh ở: dưới thanh
mạc hay mạc treo hay mơ quanh đại tràng khơng có phúc mạc
Di căn ≥ 4 hạch vùng:
N2a: Di căn 4 – 6 hạch vùng
N2b: Di căn ≥ 7 hạch vùng
Di căn xa (M)

Không có di căn xa
Di căn một hay nhiều vị trí hay cơ quan xa hay di căn phúc mạc:
M1a: Di căn một vị trí hay cơ quan và khơng di căn phúc mạc
M1b: Di căn nhiều vị trí hay cơ quan và không di căn phúc mạc
M1c: Di căn bề mặt phúc mạc có / khơng di căn xa vị trí khác

Bảng 1.2: Giai đoạn theo TNM (Nguồn: Jessup, 2018 [78])
Giai đoạn
0
I
IIA
IIB
IIC
IIIA

T

N
Tis
T1 – T2
T3
T4a
T4b
T1 – T2
T1
T3 – T4a
T2 – T3
T1 – T2
T4a
T3 – T4a

T4b
T bất kỳ
T bất kỳ
T bất kỳ

IIIB

IIIC

IVA
IVB
IVC

.

N0
N0
N0
N0
N0
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1 – N2
N bất kỳ
N bất kỳ

N bất kỳ

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
M1c


.

6

1.1.2.1. Bướu nguyên phát (T)
Đại tràng được chia thành: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng
xuống và đại tràng xích-ma.
Manh tràng hình túi, ở đầu tận của hồi tràng. Đại tràng lên liên tục với manh
tràng, bao phủ bởi phúc mạc tạng (thanh mạc). Mặt sau của đại tràng lên (và xuống)

thiếu phúc mạc nên liên quan trực tiếp với mô sau phúc mạc. Ngược lại, mặt trước
và bên của đại tràng lên (và xuống) có thanh mạc và nằm trong phúc mạc. Đại tràng
ngang hoàn toàn trong phúc mạc được mạc treo đính vào tụy. Đại tràng xích-ma
hồn tồn trong phúc mạc cùng với mạc treo [78].
Niêm mạc đại tràng gồm một lớp các tế bào biểu mô sắp xếp thành các cấu trúc
dạng ống gọi là hốc Lieberkühn, cách nhau bởi lớp mô liên kết lỏng lẻo chen giữa
các hốc. Đáy của niêm mạc được phân tách với lớp dưới niêm bởi lớp cơ mỏng
nhưng giới hạn rõ là cơ niêm. Còn lớp cơ trơn dày, tách biệt và nằm sâu hơn được
gọi là lớp cơ. Giữa cơ niêm và lớp cơ là lớp dưới niêm. Nằm ngồi lớp cơ là mơ liên
kết quanh đại tràng, gọi là mô dưới thanh mạc nếu được phúc mạc bao phủ, hoặc là
vỏ ngồi ở những vị trí khơng có phúc mạc phủ. Giai đoạn bướu được xếp theo mức
độ bướu xâm lấn đến các lớp của thành đại tràng [78].
1.1.2.2. Hạch vùng (N)
Có bốn chặng hạch vùng trong ung thư đại tràng: thành đại tràng (nằm dưới
thanh mạc thành ruột), cạnh đại tràng (dọc động mạch bờ), trung gian (dọc các động
mạch lớn) và chủ (ở rễ của động mạch mạc treo tràng trên và dưới). Đa số dẫn lưu
bạch huyết theo thứ tự nhóm chặng nhưng có sự liên kết giữa các nhóm, đặc biệt là
nhóm cạnh đại tràng. Ngoài ra, một số chặng dẫn lưu kép đến cả hạch dọc mạc treo
tràng trên và dưới, như bướu ở một phần ba trái của đại tràng ngang và đại tràng
góc lách [78].

.


.

7

Bảng 1.3: Các nhóm hạch vùng của từng đoạn đại tràng (Nguồn: Jessup, 2018
[78])

Đoạn đại tràng
Manh tràng
Đại tràng lên
Đại tràng góc gan
Đại tràng ngang
Đại tràng góc lách
Đại tràng xuống
Đại tràng xích-ma

Hạch vùng
Thành đại tràng, hồi manh tràng, đại tràng phải
Thành đại tràng, hồi manh tràng, đại tràng phải, nhánh
phải của đại tràng giữa
Thành đại tràng, hồi manh tràng, đại tràng phải, đại
tràng giữa
Thành đại tràng, đại tràng giữa
Thành đại tràng, đại tràng giữa, đại tràng trái
Thành đại tràng, đại tràng trái, xích-ma, mạc treo
tràng dưới
Thành đại tràng, xích-ma, trực tràng trên, mạc treo
tràng dưới

1.1.2.3. Di căn xa (M)
Ung thư đại tràng có thể di căn gần như bất kỳ cơ quan nào nhưng gan và phổi là
vị trí bị ảnh hưởng nhiều nhất. Di căn hạch chậu, cạnh động mạch chủ bụng, trên
địn hay các nhóm hạch khơng phải hạch vùng đều là di căn xa. Gieo rắc đoạn đại
tràng khác, ruột non hay phúc mạc cũng có thể xảy ra [78].

1.2. Các yếu tố tiên lượng của ung thư đại tràng giai đoạn II
1.2.1. Các yếu tố lâm sàng

1.2.1.1. Tắc ruột và thủng ruột
Biến chứng tắc ruột và thủng ruột của ung thư đại tràng là yếu tố tiên lượng xấu.
Cả hai đều là yếu tố nguy cơ cao của giai đoạn II theo ASCO, ESMO, NCCN [12],
[37], [117].
Ảnh hưởng của tắc ruột rõ nhất khi tắc ở đại tràng phải. Bướu đủ lớn để gây tắc
hoàn toàn đại tràng lên cần nhiều thời gian hơn để phát triển và lan rộng so với
bướu đại tràng xuống [175]. Tỷ lệ sống cịn 5 năm ở nhóm có tắc ruột là 31%, nhóm
thủng ruột là 44%, trong khi nhóm chứng là 59% sau khi được phẫu thuật triệt để;
có thể do phẫu thuật trong hồn cảnh cấp cứu thường khơng đảm bảo độ rộng phẫu

.


.

8

thuật và không cung cấp đủ thông tin giải phẫu bệnh như phẫu thuật chương trình
[49], [173],
1.2.1.2. Số hạch nạo được
Cần khảo sát đủ số hạch trước khi kết luận là bệnh nhân không bị di căn hạch.
Không đủ số hạch có thể do nạo hạch khơng đầy đủ hay sót hạch trong lúc cắt lọc
bệnh phẩm hay kết hợp cả hai [135]. Bên cạnh đó, các yếu tố sinh học của bướu và
bệnh nhân cũng ảnh hưởng độc lập đến số lượng hạch. Có mối liên quan rõ rệt giữa
dMMR với tăng số hạch được nạo ở cả giai đoạn II và III, ảnh hưởng mạnh nhất ở
giai đoạn III. Điều này có thể do các tế bào lymphơ đáp ứng kháng lại tế bào bướu
rõ rệt dưới ảnh hưởng của ung thư dMMR [16].
Một nghiên cứu tiến cứu đánh giá kết cục theo số hạch nạo được, trung bình là 11
hạch, cho thấy OS và DFS giảm khi số hạch bị di căn tăng. Cả OS lẫn DFS tăng
theo tổng số hạch được nạo (kể cả hạch âm tính và dương tính). Thậm chí ở những

bệnh nhân khơng bị di căn hạch, OS tăng đáng kể khi nạo được nhiều hạch hơn
[113].
Khi phân tích hậu kiểm, các tác giả kết luận rằng cần đánh giá ít nhất 18 hạch để
xác định N0 thật sự ở bướu T1, T2; trong khi ở bướu T3, T4 là ít nhất 10 hạch [81].
Kết quả này cho thấy có số lượng đáng kể bệnh nhân bị đánh giá giai đoạn dưới
mức.
Đoàn Bác sĩ Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ (CAP) đồng thuận cần đánh giá tối thiểu 12
đến 15 hạch để chẩn đoán là khơng có di căn hạch [36]. Khảo sát ít hơn 12 hạch là
yếu tố nguy cơ cao, cần điều trị hỗ trợ [12], [117].
Đánh giá càng nhiều hạch càng tăng độ chính xác khi xếp giai đoạn. Tuy nhiên,
điều này khơng đủ giải thích cho tồn bộ mối liên quan chặt chẽ giữa số lượng hạch
và sống còn [127]. Hạch nhiều có thể phản ánh chất lượng phẫu thuật cắt tồn bộ
cuống mạc treo. Bên cạnh đó, có thể một số yếu tố bướu đã kích thích hệ miễn dịch
của cơ thể nhận diện và tiêu diệt tế bào bướu hiệu quả, thể hiện qua kích thước hạch

.


.

9

tăng, số hạch nạo được nhiều hơn, từ đó kết cục sống cịn tốt hơn. Phát hiện được
nhiều hạch khơng liên quan với tăng tỷ lệ di căn hạch [25].
1.2.2. Các yếu tố giải phẫu bệnh
1.2.2.1. Loại giải phẫu bệnh
Phần lớn bướu ở đại tràng là carcinôm. Các loại mô học khác (bướu thần kinh –
nội tiết, hamartôm, bướu trung mơ, lymphơm) tương đối ít gặp. Trong loại
carcinơm, hơn 90% là carcinơm tuyến. Một số loại mơ học khác có giá trị tiên
lượng độc lập đặc hiệu [67].

a). Carcinôm tuyến tiết nhầy
Bướu sản xuất chất nhầy, có thể trong tế bào hay được tiết ra ngoài. Chất nhầy
ngoại bào khiến liên kết giữa các tế bào bướu lỏng lẻo, giúp bướu lan rộng tại chỗ
[56]. Nếu chất nhầy chiếm hơn 50% khối bướu sẽ phân loại là carcinôm nhầy, gặp
trong 11% trường hợp ung thư đại trực tràng, xu hướng tập trung ở đại tràng phải
[120]. Dù một số ghi nhận đây là nhóm tiên lượng khơng thuận lợi nhưng chưa có
sự thống nhất. Nhóm tác giả Hàn Quốc cho thấy chúng đáp ứng kém với hóa trị hỗ
trợ giai đoạn II – III [95]; kết quả này trái ngược khi so với một nghiên cứu khác
thực hiện ở nhóm giai đoạn III [72].
Vị trí bướu, tình trạng MMR cũng ảnh hưởng đến tiên lượng của loại giải phẫu
bệnh này. Trong một nghiên cứu gồm 394 bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai
đoạn III, sống còn ba năm tốt hơn đáng kể ở nhóm khơng phải dạng nhầy (79% so
với 57%). Tuy nhiên ở nhóm 26 bệnh nhân dMMR, khơng có khác biệt về kết cục
giữa carcinơm nhầy và không phải dạng nhầy. Tương tự ở 123 bệnh nhân bướu đại
tràng phải, mô học loại nhầy không liên quan với kết cục xấu hơn [88].
b). Carcinôm tế bào nhẫn
Carcinôm tế bào nhẫn đặc trưng bởi hơn 50% các tế bào có hình “chiếc nhẫn”, do
nội bào tích lũy chất nhầy, đẩy lệch nhân ra ngoại biên tế bào. Tuy chỉ chiếm 1%

.


.

10

đến 2% trong ung thư đại trực tràng nhưng tiên lượng xấu với khuynh hướng lan
rộng trong lớp cơ và di căn phúc mạc [132].
c). Carcinơm có biệt hóa thần kinh nội tiết
Khoảng 10% ung thư đại trực tràng, đặc biệt là loại biệt hóa kém, có ổ biệt hóa

thần kinh nội tiết. Tiên lượng của loại này chưa rõ ràng. Tuy nhiên, biệt hóa thần
kinh nội tiết lan tỏa thì tiên lượng xấu [40].
d). Carcinơm tuyến – gai
Một số ít bướu (0,05% đến 0,2%), đặc biệt là ở đoạn đại tràng xa, có chứa những
vùng biệt hóa gai, được gọi là carcinôm tuyến – gai. Tỷ lệ tử vong đặc hiệu do ung
thư cao hơn so với carcinôm tuyến đơn thuần [109].
e). Carcinôm dạng tủy
Carcinôm dạng tủy đặc trưng bởi khơng hình thành các tuyến và kiểu phát triển
khác biệt nên từng được xếp loại là khơng biệt hóa; nhưng lại thâm nhiễm nhiều tế
bào lymphô. Loại giải phẫu bệnh này liên quan chặt chẽ với dMMR nên tiên lượng
tốt hơn [79].
1.2.2.2. Grad mô học
Carcinôm tuyến không đặc hiệu (Not Otherwise Specified) có thể được phân
nhóm nhỏ hơn theo grad mơ học, dựa theo mức độ biệt hóa của ống tuyến. Grad mơ
học có vai trị tiên lượng độc lập với giai đoạn [118]. Dù vậy, đánh giá grad mơ học
cịn chủ quan đáng kể, chưa có tiêu chuẩn được chấp thuận toàn thế giới [35]. Diễn
giải kết quả có thể dựa trên tồn bộ bướu hay vị trí có sự biệt hóa kém nhất; chỉ
bằng số lượng tuyến hình thành hay kết hợp với các yếu tố về cấu trúc, tế bào. Phần
lớn hệ thống đánh giá chia thành grad 1 (biệt hóa tốt), grad 2 (biệt hóa trung bình),
grad 3 (biệt hóa kém), và grad 4 (khơng biệt hóa). Nhiều nghiên cứu cải biên thành
grad thấp (biệt hóa tốt và trung bình) và grad cao (biệt hóa kém và khơng biệt hóa).
Greene và cộng sự chứng minh phân chia hai nhóm có ý nghĩa tiên lượng quan
trọng [57]. Biệt hóa kém là một trong những yếu tố giải phẫu bệnh dùng để xếp loại

.