Khảo sát sự tương quan giữa chỉ số gpri và apri với arfi trong đánh giá xơ hóa gan ở người nhiễm virus viêm gan b mạn

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-----------------

NGUYỄN ĐÌNH CHƯƠNG

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA CHỈ SỐ GPRI VÀ APRI VỚI
ARFI TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN Ở NGƯỜI NHIỄM
VIRUS VIÊM GAN B MẠN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

-----------------

NGUYỄN ĐÌNH CHƯƠNG

KHẢO SÁT SỰ TƯƠNG QUAN GIỮA CHỈ SỐ GPRI VÀ APRI VỚI
ARFI TRONG ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN Ở NGƯỜI NHIỄM
VIRUS VIÊM GAN B MẠN

Ngành: NỘI KHOA
Mã số: 8720107
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. BS. BÙI HỮU HOÀNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu và kết quả nêu lên trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai cơng bố trong bất kì nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Đình Chương

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.......................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 4
1. 1. NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B MẠN ............................................ 4
1. 1. 1. Định nghĩa .................................................................................. 4
1. 1. 2. Diễn tiến tự nhiên của người nhiễm vi rút viêm gan B mạn ...... 4
1. 1. 3. Hậu quả của nhiễm vi rút viêm gan B mạn ................................ 5
1. 1. 4. Chẩn đoán ................................................................................... 5
1. 2. XƠ HÓA GAN ................................................................................. 6
1. 2. 1. Cấu trúc gan bình thường ........................................................... 6
1. 2. 2. Cơ chế bệnh sinh ........................................................................ 8
1. 2. 3. Các giai đoạn và phân độ xơ hóa gan ...................................... 10
1. 2. 4. Vai trị của đánh giá xơ hóa gan ............................................... 11
1. 3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN .................... 13
1. 3. 1. Sinh thiết gan ............................................................................ 14
1. 3. 2. Các chỉ số sinh hóa ................................................................... 15
1. 3. 3. Chẩn đốn hình ảnh .................................................................. 17

1. 4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ XƠ HÓA GAN SỬ DỤNG
TRONG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 22

.


.

1. 4. 1. APRI ......................................................................................... 22
1. 4. 2. GPRI ......................................................................................... 23
1. 4. 3. Kĩ thuật ARFI ........................................................................... 24
1.5. CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI .......................... 28
1.5.1. Nước ngoài ................................................................................. 28
1.5.2. Trong nước ................................................................................. 29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 32
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ............................................................... 32
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU .................................. 32
2.3. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................... 32
2.3.1. Dân số mục tiêu .......................................................................... 32
2.3.2 . Dân số chọn mẫu ........................................................................ 32
2.3.3 . Tiêu chuẩn chọn mẫu ................................................................. 32
2.3.4. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................... 32
2.4. CỠ MẪU ........................................................................................... 33
2.5. PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU ........................................................ 34
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU ....................................................................... 36
2.6.1. Phương pháp thu thập số liệu...................................................... 36
2.6.2 . Phương tiện thu thập số liệu ....................................................... 38
2.6.3 . Các bước thu thập số liệu ........................................................... 39
2.6.4 . Kiểm sốt thơng tin sai lệch ....................................................... 39
2.7. ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ ......................................................... 40

2.8. CÁC TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ĐƯỢC SỬ DỤNG ................ 42
2.8.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm vi rút viêm gan B mạn ................. 42
2.8.2 . Cách tính chỉ số APRI ................................................................ 42
2.8.3 . Cách tính chỉ số GPRI ................................................................ 43
2.8.4 . Cách phân loại giai đoạn xơ hóa gan bằng kĩ thuật ARFI ......... 43

.


.

2.9. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU.................. 43
2.10. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ................................................... 44
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 46
3. 1. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU.......................................... 46
3. 1. 1. Tuổi .......................................................................................... 46
3. 1. 2. Giới tính.................................................................................... 46
3. 1. 3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) ......................................................... 47
3. 1. 4. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 48
3. 2. KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM
SÀNG TIÊN ĐỐN XƠ HĨA GAN ...................................................... 52
3. 2. 1. Xác định các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tiên đốn xơ hóa
gan

.................................................................................................. 52

3. 2. 2. Khảo sát mối tương quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng với mức độ xơ hóa gan đo bằng kĩ thuật ARFI ............................ 53
3. 3. KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA APRI VỚI GIAI
ĐOẠN XƠ HÓA GAN ĐO BẰNG KĨ THUẬT ARFI ........................... 54

3. 3. 1. APRI ......................................................................................... 54
3. 3. 2. Mối tương quan giữa APRI và mức độ xơ hóa gan đo bằng kĩ
thuật ARFI ............................................................................................ 56
3. 4. KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA GPRI VỚI GIAI
ĐOẠN XƠ HÓA GAN ĐO BẰNG KĨ THUẬT ARFI ........................... 56
3. 4. 1. GPRI ......................................................................................... 56
3. 4. 2. Mối tương quan giữa GPRI và mức độ xơ hóa gan đo bằng kĩ
thuật ARFI ............................................................................................ 58
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 59
4. 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU ................................. 59
4. 1. 1. Tuổi .......................................................................................... 59

.


.

4. 1. 2. Giới tính.................................................................................... 60
4. 1. 3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) ......................................................... 60
4. 1. 4. Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................ 61
4. 2.

CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG TIÊN

ĐỐN XƠ HĨA GAN. ........................................................................... 71
4. 2. 1. Lâm sàng .................................................................................. 72
4. 2. 2. Cận lâm sàng ............................................................................ 72
4. 3.

MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA APRI VÀ MỨC ĐỘ XƠ HÓA

GAN ĐO BẰNG KĨ THUẬT ARFI ........................................................ 75
4. 3. 1. Độ chính xác............................................................................. 76
4. 3. 2. Độ nhạy và độ đặc hiệu ............................................................ 79
4. 3. 3. Mối tương quan giữa APRI và kĩ thuật ARFI.......................... 80
4. 4.

MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA GPRI VÀ MỨC ĐỘ XƠ HÓA

GAN ĐO BẰNG KĨ THUẬT ARFI ........................................................ 81
4. 4. 1. Độ chính xác............................................................................. 82
4. 4. 2. Độ nhạy và độ đặc hiệu ............................................................ 83
4. 4. 3. Mối tương quan giữa GPRI và kĩ thuật ARFI.......................... 85
KẾT LUẬN ................................................................................................. 86
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................ 87
KIẾN NGHỊ ................................................................................................ 88
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: Phiếu thu thập số liệu
PHỤ LỤC 2: Phiếu đồng thuận tham gia nghiên cứu
PHỤ LỤC 3: Danh sách bệnh nhân

.


.

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
ĐLC

:

Độ lệch chuẩn

KTC

:

Khoảng tin cậy

TB

:

Trung bình

SA

:

Siêu âm

XG

:

Xơ gan

XHG

:

Xơ hóa gan

VGVR B :

Viêm gan vi rút B

VRVG B :

Vi rút viêm gan B

VRVG C :

Vi rút viêm gan C

TIẾNG ANH
ALP

:

Alkaline phosphatase

ALT

:

Alanine aminotransferase

APRI

:

The Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index (Tỉ số

AST/ tiểu cầu)
ARFI

:

Acoustic Radiation Force Impulse Imaging ( Tạo hình xung

lực bức xạ âm)
AST

:

Aspartate aminotransferase

AUC

:

Areas Under ROC Curves (Diện tích dưới đường cong ROC)

BMI

:

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

CT Scan :

Computed Tomography Scan (Chụp cắt lớp điện toán )

FIB-4

:

Fibrosis index based on four factors (Chỉ số xơ hóa dựa trên 4

:

Gamma-glutamyl transferase

yếu tố)
GGT

.


.

GPRI

:

The Gamma-glutamyl transpeptidase to Platelet Ratio Index (

Tỉ số GGT/ tiểu cầu)

Hb

:

Hemoglobin

MRE

:

Magnetic Resonance Elastography (Đo độ đàn hồi bằng cộng

hưởng từ)
MRI

:

NAFLD :

Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)
Non Alcohol Fatty Liver Disease (Bệnh gan nhiễm mỡ không

do rượu)
ROC

:

Receiver Operating Characteristic (Đường cong ROC)

ROI

:

Region Of Interest (Vùng khảo sát)

RTE

:

Real-Time Elastography (Đo độ đàn hồi thời gian thực)

SSI

:

Supersonic Shear wave Imaging (Ghi hình sóng biến dạng

:

Shear Wave Elastography (Đo độ đàn hồi bằng sóng biến

SWV

:

Shear Wave Velocity (Vận tốc sóng biến dạng)

TE

:

Transient Elastography (Đo độ đàn hồi thoáng qua)

WHO

:

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

siêu âm)
SWE
dạng)

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan ...................................... 14
Bảng 1.2. Các chỉ số sinh hóa gián tiếp đánh giá xơ hóa gan ..................... 16
Bảng 2.1. Biến số nghiên cứu ..................................................................... 40
Bảng 2.2. Phân loại BMI ............................................................................. 42
Bảng 2.3. Phân loại giai đoạn xơ hóa gan theo hệ thống Metavir dựa vào
vận tốc sóng biến dạng (SWV) ................................................................... 43
Bảng 3.2. Đặc điểm các xét nghiệm cơ bản ................................................ 48
Bảng 3.3. Đặc điểm các xét nghiệm sinh hóa gan ...................................... 49
Bảng 3.4. Đặc điểm của siêu âm gan .......................................................... 50
Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo độ xơ hóa gan đo bằng kĩ thuật ARFI . 50
Bảng 3.6. Vận tốc sóng biến dạng trung bình tương ứng với mỗi giai đoạn

xơ hóa gan ................................................................................................... 51
Bảng 3.7. Phân tích các yếu tố tiên đốn xơ hóa gan đáng kể trở lên ........ 52
Bảng 3.8. Phân tích hồi qui logistic đa biến các yếu tố liên quan đến xơ hóa
gan đáng kể trở lên ...................................................................................... 53
Bảng 3.9. Tương quan giữa các xét nghiệm cơ bản và giai đoạn xơ hóa gan
đo bằng kĩ thuật ARFI ................................................................................. 54
Bảng 3.10. Giá trị trung bình của APRI tương ứng với giai đoạn xơ hóa
gan đo bằng kĩ thuật ARFI .......................................................................... 55
Bảng 3.11. Kiểm định giả thiết hậu định sự khác nhau về giá trị trung bình
của APRI giữa các nhóm xơ hóa gan đo bằng kĩ thuật ARFI..................... 55
Bảng 3.12. Tương quan giữa APRI và giai đoạn xơ hóa gan ..................... 56

.


.

Bảng 3.13. Giá trị trung bình của GPRI tương ứng với giai đoạn xơ hóa
gan đo bằng kĩ thuật ARFI .......................................................................... 57
Bảng 3.14. Kiểm định giả thiết hậu định sự khác nhau về giá trị trung bình
của GPRI giữa các nhóm xơ hóa gan đo bằng kĩ thuật ARFI..................... 57
Bảng 3.15. Tương quan giữa GPRI và giai đoạn xơ hóa gan ..................... 58
Bảng 4.1. Tỉ lệ bệnh nhân nhiễm vi rút viêm gan B mạn phân theo các giai
đoạn xơ hóa gan .......................................................................................... 65
Bảng 4.2. Giá trị ngưỡng của vận tốc sóng biến dạng ................................ 69
Bảng 4.3. Giá trị của kĩ thuật ARFI trong chẩn đốn xơ hóa gan .............. 71
Bảng 4.4. Giá trị của APRI trong chẩn đoán xơ hóa gan và xơ gan ........... 77
Bảng 4.5. So sánh giá trị chẩn đốn xơ hóa gan và xơ gan giữa APRI và
FIB-4 ........................................................................................................... 78
Bảng 4.6. Độ nhạy, độ đặc hiệu và ngưỡng cắt của APRI.......................... 79

Bảng 4.7. Độ nhạy, độ đặc hiệu và ngưỡng cắt của GPRI trong chẩn đốn
xơ hóa gan và xơ gan .................................................................................. 83

.


.

DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Cấu trúc xoang và vị trí tế bào sao bình thường ......................... 8
Hình 1.2. Thay đổi cấu trúc khi gan bị tổn thương ..................................... 9
Hình 1.3. Chẩn đốn giai đoạn xơ hóa trên mơ học .................................. 11
Hình 1.4. Nguyên tắc vật lý của kĩ thuật ARFI ......................................... 25
Hình 2.1. Máy siêu âm Siemens Acuson S2000 và đầu dị 4C1 có cài đặt
tính năng ARFI ............................................................................................ 37
Hình 2.2. Hình ảnh siêu âm đo vận tốc sóng biến dạng............................. 38

.


.

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Thành phần chất nền ngoại bào gan xơ và những thay đổi .. 10
Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ........................................ 46
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo giới tính ........................................... 47
Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo BMI ................................................. 47
Biểu đồ 3.6. Phân bố bệnh nhân theo HBeAg ............................................ 49
Biểu đồ 3.7. Phân bố bệnh nhân theo độ xơ hóa gan đo bằng kĩ thuật ARFI
..................................................................................................................... 51

Biểu đồ 3.8. Biểu đồ hộp biểu thị tương quan giữa APRI và giai đoạn xơ
hóa gan ........................................................................................................ 56
Biểu đồ 3.9. Biểu đồ hộp biểu thị tương quan giữa GPRI và giai đoạn xơ
hóa gan ........................................................................................................ 58

.


.

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ các bước thực hiện nghiên cứu ........................................ 35

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm vi rút viêm gan B (VRVG B) mạn là một vấn đề sức khỏe tồn
cầu. Ước tính có khoảng 248 triệu người mang VRVG B mạn tính và tỉ lệ
lưu hành bệnh trên thế giới là 3,6% [84], [100]. Từ khi có sự ra đời của
chương trình phòng ngừa VRVG B, tỉ lệ mới mắc của nhiễm VRVG B đã
giảm đáng kể. Tuy nhiên hằng năm vẫn có khoảng 600.000 người tử vong
do các bệnh lý liên quan đến nhiễm VRVG B [76], [84] . Việt Nam được
xếp vào vùng dịch tễ lưu hành cao của VRVG B. Theo một số nghiên cứu,
tỉ lệ nhiễm VRVG B mạn của người Việt Nam dao động từ 16-20% [3],
[7].Từ viêm gan mạn tính nếu khơng điều trị có thể tiến triển sang xơ hóa
gan (XHG), cuối cùng tiến triển sang xơ gan (XG) và ung thư gan.

XHG là hậu quả của tình trạng tổn thương mạn tính ở gan, đặc trưng
bởi sự tích tụ cơ chất gian bào do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất,
lắng đọng và phá hủy. Mức độ XHG là yếu tố dự đốn rất quan trọng và có
ý nghĩa về nguy cơ biến chứng, tử vong liên quan đến bệnh gan. Đánh giá
mức độ XHG rất cần thiết trong chỉ định điều trị, theo dõi và tiên lượng
viêm gan mạn, sẽ góp phần quan trọng nhằm giảm tỷ lệ tiến triển đến XG
và ung thư gan [110].
Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn vàng để đánh
giá XHG và phân loại XHG theo Metavir đang được sử dụng phổ biến
nhất. Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương pháp xâm nhập, có thể có biến
chứng và một số hạn chế. Do vậy hiện nay trên thế giới các phương pháp
đánh giá XHG không xâm nhập ngày càng phát triển, đã và đang được áp
dụng rộng rãi nhằm hạn chế yêu cầu phải sinh thiết gan. Các phương pháp
này bao gồm các chỉ dấu sinh học và các phương pháp chẩn đốn hình ảnh
mà chủ yếu là đo độ đàn hồi gan. Trong các phương pháp đo độ đàn hồi, đo
1
.


.

độ đàn hồi gan bằng xung lực bức xạ âm (Acoustic Radiation Force
Impulse: ARFI) là một kỹ thuật mới giúp đánh giá độ cứng gan một cách
nhanh chóng, khơng xâm nhập và có giá trị tương đương với kỹ thuật đo độ
đàn hồi thoáng qua ( Transient Elastography: TE) như Fibroscan [16].
Trong các chỉ dấu sinh hóa, chỉ số AST trên tiểu cầu (The Aspartate
aminotransferase to Platelet Ration Index: APRI) đã được Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO) khuyến cáo có thể sử dụng để chẩn đốn XHG ở các quốc
gia với nguồn lực hạn chế trong hướng dẫn điều trị viêm gan vi rút B năm
2015 [34]. Lemoine và cộng sự công bố nghiên cứu vào năm 2016 trên dân

số Gambia bị viêm gan vi rút B (VGVR B) mạn cho thấy chỉ số Gamma
Glutamyl Tranpeptidase trên tiểu cầu ( The Gamma Glutamyl
Transpeptidase to Platelet Ratio Index: GPRI) có giá trị chẩn đoán XHG tốt
hơn APRI [61]. Năm 2016, Wang và cộng sự cũng công bố kết quả tương
tự trên dân số Trung Quốc [116]. Như vậy, có lẽ chỉ số APRI, GPRI và đo
độ đàn hồi gan bằng ARFI là những phương pháp khơng xâm nhập, nhanh
chóng, đơn giản, giúp đánh giá XHG phù hợp với điều kiện chung ở nước
ta hiện nay.
Các nghiên cứu về APRI và ARFI trên thế giới có khá nhiều, cịn đối
với GPRI thì chỉ mới có một vài nghiên cứu. Ở Việt Nam, Trần Thị Khánh
Tường đã nghiên cứu so sánh giá trị chẩn đoán XHG bằng cách phối hợp kĩ
thuật ARFI và chỉ số APRI ở bệnh nhân viêm gan mạn vào năm 2015. Cho
đến nay, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào khảo sát mối tương quan giữa
chỉ số GPRI và ARFI trong việc chẩn đoán XHG ở người nhiễm VRVG B
mạn cũng như so sánh hai chỉ số GPRI và APRI. Vì vậy, chúng tơi nhận
thấy cần tiến hành một nghiên cứu so sánh giá trị của GPRI trong chẩn
đoán XHG trên bệnh nhân nhiễm VRVG B mạn với ARFI. Từ đó, chúng
tơi hy vọng có thể kiến nghị GPRI trong thực hành lâm sàng.

2
.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Khảo sát giá trị ban đầu của hai chỉ số GPRI, APRI trong đánh giá xơ
hóa gna ở người nhiễm vi rút viêm gan B mạn.
MỤC TIÊU CỤ THỂ

1. Khảo sát tỉ lệ xơ hóa gan đáng kể trở lên ở người nhiễm vi rút viêm
gan B mạn bằng phương pháp ARFI.
2. Khảo sát sự tương quan giữa GPRI, APRI và ARFI trong đánh giá
xơ hóa gan ở người nhiễm vi rút viêm gan B mạn.

3
.


.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. 1. NHIỄM VI RÚT VIÊM GAN B MẠN
1. 1. 1. Định nghĩa
Nhiễm VRVG B mạn là tình trạng nhiễm VRVG B kéo dài ít nhất 6
tháng [111].
1. 1. 2. Diễn tiến tự nhiên của người nhiễm vi rút viêm gan B mạn
Có 4 giai đoạn của nhiễm VRVG B mạn được ghi nhận: giai đoạn
dung nạp miễn dịch (immune tolerant phase), giai đoạn thải trừ miễn dịch
(immune clearance phase), giai đoạn mang vi rút bất hoạt (inactive carrier)
và giai đoạn tái hoạt (reactivation phase).
 Giai đoạn dung nạp miễn dịch
VRVG B nhân lên rất mạnh với HBeAg dương và nồng độ HBV DNA
trong huyết thanh rất cao nhưng khơng có bằng chứng viêm gan hoạt động,
khơng có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn thương mơ học
của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm. Rất hiếm có chuyển đảo
huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
 Giai đoạn thải trừ miễn dịch
Trong giai đoạn này VRVG B vẫn nhân lên nhưng có sự đáp ứng miễn

dịch của cơ thể đối với VRVG B. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện
được tế bào gan bị nhiễm vi rút và bắt đầu tấn cơng gây VGVR B mạn có
HBeAg dương, đặc trưng bằng sự giảm nồng độ HBV DNA so với giai
đoạn dung nạp miễn dịch và men gan tăng. Trong giai đoạn này có sự gia
tăng thải trừ HBeAg và chuyển đảo huyết thanh HBeAg vào khoảng 5070% trường hợp [92].
 Giai đoạn mang vi rút bất hoạt
4
.


.

Trong giai đoạn này HBeAg âm và anti HBe dương, nồng độ HBV
DNA thấp < 104copies/ml hoặc không phát hiện được. Bệnh gan thuyên
giảm biểu hiện bằng men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm
mức độ hoại tử. Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân
có sự biến mất HBsAg, chứng tỏ VGVR B mạn đã hồi phục. Khoảng 0,10,8 % người châu Á sẽ mất HBsAg mỗi năm. Một số bệnh nhân có thể qua
giai đoạn tái hoạt sau một thời gian [23].
 Giai đoạn tái hoạt
VRVG B bị đột biến tự nhiên như đột biến tiền lõi cho phép VRVG B
nhân lên trở lại, thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, là tình trạng
VGVR B mạn có HBeAg âm. Vì vậy trong giai đoạn này, HBV DNA tái
xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại nhưng HBeAg âm
và anti HBe dương.
1. 1. 3. Hậu quả của nhiễm vi rút viêm gan B mạn
Nhiễm VRVG B mạn có thể chỉ là người mang vi rút bất hoạt nhưng
cũng có thể diễn tiến đến những biến chứng như viêm gan mạn, XG, ung
thư gan và tử vong. Tỉ lệ diễn tiến trong 5 năm ước tính vào khoảng 1220% người bệnh nhiễm VRVG B mạn sẽ chuyển sang XG. 20-23% XG
còn bù sẽ diễn tiến đến mất bù và 6-15% từ XG còn bù sẽ tiến triển sang
ung thư gan [35]. Xét về tỉ lệ sống cộng gộp cho mỗi giai đoạn, với bệnh

nhân XG cịn bù thì 85% sẽ sống sau 5 năm, tuy nhiên khi bệnh diễn tiến
đến giai đoạn mất bù thì chỉ khoảng 50-70% sống sau 1 năm. Tiên lượng
xấu nhất khi bệnh biến chứng sang ung thư gan với tỉ lệ sống sau 5 năm
dao động từ 14-35% [36], [68], [93].
1. 1. 4. Chẩn đoán
 Lâm sàng

5
.


.

Nhiễm VRVG B mạn thường khơng có triệu chứng hoặc triệu chứng
mơ hồ không đặc hiệu như mệt mỏi, chán ăn… Do đó lâm sàng thường
khơng giúp ích để chẩn đốn [2], [55].
 Cận lâm sàng
- Sinh hóa
Aminotranferase thường tăng từ 1,5-5 lần giới hạn trên mức bình
thường, kéo dài từ 06 tháng trở lên. Gamma Glutamyl Transpeptidase
(GGT) tăng nhẹ, Billirubin, Albumin, INR (International Normalized
Ratio) thường bình thường trừ khi bệnh tiến triển [55].
- Hình ảnh học
Siêu âm (SA), chụp cắt lớp điện toán (Computed Tomography Scan:
CT Scan) hay chụp cộng hưởng từ (Magnetic resonance imaging: MRI) có
thể gợi ý tình trạng viêm gan mạn bằng các dấu hiệu thay đổi cấu trúc của
gan.
- Chỉ dấu miễn dịch
HBsAg và/hoặc HBV DNA dương tính kéo dài > 6 tháng hoặc
HBsAg dương và anti-HBc IgM âm. [1]

1. 2. XƠ HÓA GAN
Nhiễm VRVG B mạn có thể dẫn đến XHG và tiến triển đến XG. Xơ
hóa là hậu quả của q trình tổn thương gan mạn tính, biểu hiện bằng sự
tích tụ cơ chất gian bào, trong khi đó những tổn thương gan cấp tính có thể
tự giới hạn mà khơng gây XHG [14], [90].
1. 2. 1. Cấu trúc gan bình thường
Đơn vị chức năng của gan là tiểu thùy gan (hepatic lobule). Tổng
cộng có từ 50.000 đến 100.000 tiểu thùy.
Tiểu thùy gan có hình trụ, ở giữa là tĩnh mạch trung tâm (central
vein), đổ vào tĩnh mạch gan, rồi vào tĩnh mạch chủ. Chung quanh tĩnh

6
.


.

mạch trung tâm là các bè tế bào gan, xếp thành hình nan hoa. Mỗi bè tế bào
thường gồm hai lớp tế bào gan, và giữa các tế bào là các tiểu quản mật
(bile canaliculi). Các ống này đổ vào các ống mật tận cùng, nằm giữa các
tiểu thùy gan. Giữa các tiểu thùy gan cịn có các tiểu tĩnh mạch cửa (portal
vein), từ đó máu đổ vào các mao mạch kiểu xoang (sinusoid) nằm giữa các
bè tế bào gan, và cuối cùng chảy vào tĩnh mạch trung tâm. Như vậy các tế
bào gan tiếp xúc một mặt với các tiểu quản mật, một mặt tiếp xúc với máu
tĩnh mạch cửa. Giữa các tiểu thùy gan cũng có các tiểu động mạch gan,
cung cấp máu cho mô ở vách tiểu thùy và các mao mạch kiểu xoang. Ngồi
ra cịn có các mạch bạch huyết.
Các mao mạch kiểu xoang được lót bởi các tế bào nội mô và các tế
bào Kupffer. Tế bào Kupffer là một loại đại thực bào ở mơ, nằm trong lịng
xoang, sát thành lớp nội mơ. Lớp nội mơ có những cửa sổ lớn, nên các chất

từ huyết tương khuyết tán vào khoảng Disse giữa các tế bào nội mô và tế
bào gan. Tế bào sao nằm trong khoảng Disse, có chức năng dự trữ mỡ và
vitamin A. Loại tế bào này quan trọng trong việc hình thành XHG.

7
.


.

Hình 1.1. Cấu trúc xoang và vị trí tế bào sao bình thường [41]
1. 2. 2. Cơ chế bệnh sinh
XHG xảy ra do sự mất cân bằng giữa quá trình sản xuất và thối hóa
cơ chất gian bào. Cơ chất gian bào là một nhóm các đại phân tử được sản
xuất từ tế bào sao, có nhiệm vụ làm giá đỡ cho tế bào gan và một vài chức
năng khác như chất dẫn truyền tín hiệu ngoại bào xuyên màng [99]. Những
cơ chất gian bào bao gồm: collagen, non collagen glycoprotein,
glycosaminoglycans, proteolycan..
Khi sự xơ hóa diễn ra, có sự thay đổi đáng kể về chất và lượng của
cơ chất gian bào tương tự như quá trình lành vết thương ở các loại mơ
khác. Lượng collagen tồn bộ có thể tăng từ 3-10 lần, trong đó có collagen
tạo fibrin (type I, III và IV) [96]. Ngồi ra cịn có các phân tử khác như
glycoprotein (cellular fibronectin, laminin, tesnacin…), glycosaminoglycan
(perlecan, decorin, fibromodulin…) gia tăng. Chính sự thay đổi này khiến
cho cấu trúc gian bào biến đổi từ lớp màng mỏng trọng lượng phân tử thấp

8
.

.

sang cấu trúc mô kẽ trọng lượng phân tử cao [49]. Biến đổi cấu trúc gian
bào đến lượt nó làm rối loạn chức năng tế bào gan, tế bào sao và tế bào nội
mơ, góp phần giải thích những rối loạn về chuyển hóa cũng như tổng hợp
quan sát được khi gan xơ hóa [77]. Rối loạn chức năng tế bào sao để tăng
sản xuất chất gian bào và giảm thối giáng chúng đóng vai trị trung tâm
trong vịng xoắn bệnh lý của XHG. Q trình hoạt hóa tế bào sao gồm 2
giai đoạn [42]:

Hình 1.2. Thay đổi cấu trúc khi gan bị tổn thương [13]
- Giai đoạn khởi đầu: liên quan đến những thay đổi sớm trong biểu hiện
gen và kiểu hình giúp tế bào phản ứng với các cytokine và những kích
thích khác. Khởi đầu chủ yếu từ sự kích thích của paracrine, là những chất
được tiết ra từ các tế bào kế cận như tế bào nội mạc xoang gan, tế bào
Kupffer, tế bào gan và tiểu cầu.
- Giai đoạn duy trì: ảnh hưởng của những kích thích kéo dài nhằm duy trì
kiểu hình đã hoạt hóa. Hậu quả lâu dài này liên quan đến autocrine (chất

9
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

được tiết ra từ tế bào và tác động lên chính thụ thể của tế bào đó) cũng như
paracrine. Hoạt hóa tế bào sao kéo dài làm thay đổi các đặc tính riêng biệt
của chúng như tăng sinh, hóa ứng động, tạo xơ, co thắt, giảm thối hóa cơ
chất... Hậu quả của những thay đổi này là nhằm tăng sự tích tụ cơ chất gian
bào.

Biểu đồ 1.1. Thành phần chất nền ngoại bào gan xơ và những thay đổi [50]
1. 2. 3. Các giai đoạn và phân độ xơ hóa gan
Có nhiều thang điểm mơ bệnh học để phân độ giai đoạn XHG như
Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải
tiến), Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), Metavir...
Theo Metavir, có 5 giai đoạn XHG bao gồm F0: khơng xơ hóa, F1:
xơ hóa khoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối, F3: xơ hóa với
nhiều cầu nối hay xơ hóa bắc cầu, F4: xơ gan [91]. Ngồi ra, thang điểm
10
.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

Metavir cịn đánh giá độ hoạt động (grade of activity) bao gồm A0: khơng
hoạt tính viêm hoại tử, A: hoạt tính viêm nhẹ, A2: hoạt tính viêm trung
bình, A3: hoạt tính viêm nặng [91].
Thang điểm Metavir đơn giản và được sử dụng nhiều nhất. Các
phương pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân độ
giai đoạn XHG tương ứng theo phân loại của Metavir.
Dựa vào các giai đoạn, XHG được chia làm 3 mức độ là xơ hóa nhẹ
khi F0, F1; xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi ≥ F2; xơ hóa nặng
(advanced fibrosis) khi ≥ F3 và xơ gan (F4).

Hình 1.3. Chẩn đốn giai đoạn xơ hóa trên mơ học [48]
1. 2. 4. Vai trị của đánh giá xơ hóa gan
Đánh giá XHG có 3 vai trị chính sau đây:
- Xác định mức độ tổn thương gan để quyết định thời điểm bắt đầu điều trị,
tránh tiến triển đến XG, đặc biệt khi có xơ hóa đáng kể.

- Thiết lập chế độ theo dõi đặc biệt, xác định thời gian tối ưu để bắt đầu
tầm soát biến chứng (ung thư gan, dãn tĩnh mạch thực quản) đối với xơ hóa
nặng và XG.
- Tiên lượng, theo dõi và dự đoán đáp ứng điều trị.

11
.